Цель. Проанализировать возможную ассоциацию риска развития неблагоприятных исходов заболевания у больных, перенесших эпизод острого коронарного синдрома (ОКС), с полиморфизмом гена TNF.

Материал и методы. В исследование включены пациенты, наблюдавшиеся в 2 регистровых исследованиях ОРАКУЛ I и II (Обострение ишемической болезни сердца: логико-вероятностные пути прогнозирования течения для оптимизации лечения). Всего обследовано 2012 больных с ОКС. Средний возраст больных составил 64,7±12,69. В исследовании было включено 1205 мужчин (59,8%) и 807 женщин (40,2%). 741 больной (36,8%) был включен в исследование в связи с ОКС с подъёмом ST, 1271 (63,2%) — с ОКС без подъёма ST. Наблюдение за больными осуществлялось с 10 дня от момента клинической стабилизации. Клинические исходы наблюдения фиксировались на основании телефонных контактов с больными или их родственниками, а также в ходе визитов амбулаторного наблюдения. Исследование полиморфизма гена TNF проводилось с помощью ПЦР.

Результаты. В обследованных группах была изучена частота аллелей и генотипов гена TNF: 18 больных были носителями генотипа АА (0,9%), 561 больных — генотипа AG (279%), 1433 больных — GG (71,2%). У пациентов, имеющих в генотипе аллель А гена TNF, достоверно чаще регистрировались сердечно-сосудистые смерти (9,8% по сравнению с 6,6% у носителей генотипа GG, р<0,001), количество смертей вне кардиальных причин достоверно не отличалось (3,5% и 3,1%, соответственно). Не было существенных различий в частоте фатальных и нефатальных инсультов, количестве осложненных случаев периферического атеросклероза. В группе пациентов, имеющих в генотипе аллель А, чаще фиксировались повторные эпизоды ОКС (21,4% по сравнению с 12,8% у носителей генотипа GG, р<0,001). Частота повторно выполненных после выписки из стационара вмешательств существенно не отличалась. Независимо влияющими на вероятность наступления любого неблагоприятного исхода (смерть, ОКС, инсульт, осложненный атеросклероз, повторные вмешательства на коронарных сосудах) факторами оказались: наличие инфаркта миокарда (OI1I 1,235 (1,041-1,464)) и недостаточности кровообращения в анамнезе (ОШ 1,22 (1,02-1,44)), снижение СКФ (ОШ 1,04 (0,87-1,43)) и носительство генотипов АА и AG гена TNF(ОШ 1,35 (1,14-1,60)).

Заключение. Носительство редкого аллеля A полиморфного маркера G(-308) A гена TNF ассоциировано с более частым развитием неблагоприятных исходов у больных, перенесших обострение ИБС.

Цель. Изучение ассоциаций аллельных вариантов гена CYP2C19 с атеросклеротическим поражением коронарных артерий у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) на Севере Сибири (г. Сургут) и в крупных городах Сибирского федерального округа России (СФО).

Материал и методы. Обследовано 296 последовательных пациентов с ОКС при поступлении в кардиологические стационары крупных городов Севера (г. Сургут, 114 пациентов) и СФО (гг. Иркутск и Кемерово, 182 пациента). Всем пациентам выполнена коронарография и генетическое исследование (определение аллелей CYP2C19*2, CYP2C19*3 и CYP2C19*17).

Результаты. У пациентов с ОКС, проживающих на Севере России, аллельный вариант CYP2C19*17 (*17/*17) положительно ассоциирован с тяжестью поражения ствола левой коронарной артерии (ЛКА) (χ²=9,81; p=0,002), а также с ее стенозом не менее 50%, поражением проксимального или среднего участка трех основных артерий более 70%, либо поражением ствола ЛКА более 50% (χ²=6,52; p=0,011), и ранее перенесенным инфарктом миокарда (χ²=8,15; p=0,004). Среди пациентов с ОКС, проживающих в городах СФО России, аллельный вариант CYP2C19*17 (*17/*17) прямо связан с сахарным диабетом (χ²=5,48; p=0,019) и фракцией выброса левого желудочка менее 45% (χ²=4,20; p=0,040). Регрессионный анализ продемонстрировал, что у пациентов с ОКС, проживающих в северном регионе России только аллельный вариант CYP2C19*17 (*17/*17) коррелировал со стенозом ствола ЛКА не менее 50% (Exp (B): 1 1,623, 95% CI: 1,893; 71,342; p=0,008), а с мужским полом, возрастом, курением и сахарным диабетом не коррелировал (p>0,05).

Заключение. Полученные данные свидетельствуют о наличии прямых ассоциаций аллелей CYP2C19*17 с прогностически неблагоприятным коронарным атеросклерозом у больных ОКС, проживающих на Севере Сибири.

Цель. Изучить частоту носительства неблагоприятных в отношении риска развития тромбофилии аллельных вариантов генов ферментов фолатного цикла и сывороточный уровень гомоцистеина, и оценить их влияние на развитие острого коронарного синдрома (ОКС) при необструктивном коронарном атеросклерозе (НОКА).

Материал и методы. Материалом для изучения послужили результаты нерандомизированного, открытого, контролируемого исследования, NCT02655718, выполненного в 2015-2016гг в отделении неотложной кардиологии (ОНК). В выборку включены пациенты старше 18 лет с ОКС при НОКА, подтвержденным инвазивной коронарной ангиографией (КАГ). Лица, которым ранее проводилась реваскуляризация коронарных артерий, были исключены из исследования. Для включенных пациентов был проведен анализ генотипов по четырём полиморфным вариантам генотипов генов ферментов фолатного цикла: метилентетрагидрофолатредуктазы MTHFR (677 C>T, 1298 А>С), метионинсинтетазы MTR (2756 A>G). метионинсинтетазы редуктазы MTRR (66 A>G). Определение генотипов проводили с использованием методов полимеразной цепной реакции и применением набора реагентов производства ООО “ДНК-Технология”. Уровень гомоцистеина определяли иммуноферментным методом с помощью диагностических наборов фирмы Axis (Великобритания) по стандартным методикам.

Результаты. В 2015-2016гг в ОНК с ОКС было госпитализировано 913 человек, из них 44 (4,8%) пациента с НОКА. В исследуемой выборке средний возраст больных составил 54±11 лет, доля мужчин 19 (68%). Среднее содержание гомоцистеина у обследованных пациентов — 12,2 (10,8;13,6) мкмоль/л, у мужчин — 12,4 (11,5;13,6), у женщин — 11,3 (9,5;13,2). Гипергомоцистеинемия (ГГЦ) зарегистрирована у 8 (18%) индивидов. У больных с ГГЦ медиана уровня гомоцистеина составила 22,8 (17,2;25). При ГГЦ статистически значимо чаще наблюдалось повышение высокочувствительного С-реактивного белка, а также статистически значимо чаще диагностировался острый инфаркт миокарда (ОИМ). В исследуемой выборке уровень гомоцистеина не различался у больных с разной степенью стеноза коронарных артерий и был ассоциирован с возрастом, наследственностью, курением и носительством неблагоприятного гомозиготного полиморфного варианта генотипа TT гена MTHFR (677 C>T). При ОИМ статистически значимо чаще выявлялось носительство неблагоприятного генотипа ТТ MTHFR (677 C>T). Обращает внимание, что в группе без ГГЦ также выявлялось носительство неблагоприятных гомо- и гетерозиготных генотипов гена MTHFR (677 C>T). Предковая аллель С гена rs 1801133 статистически значимо чаще встречалась при интактных коронарных артериях.

Заключение. В этом небольшом экспериментальном исследовании 96,6% пациентов с ОКС при НОКА были носителями неблагоприятных полиморфных вариантов генов метаболизма фолатов. При ОИМ статистически значимо чаще частота носительства неблагоприятной аллели T гена rs1801 133. Наличие этого генотипа ассоциировано с развитием ГГЦ, что соответствует данным литературы. Однако не всегда наличие аллельного варианта ТТ MTHFR (677 C>T) приводило к развитию ГГЦ. Увеличение уровня гомоцистеина плазмы прямо пропорционально связано с возрастом, наследственностью, курением и носительством генотипа TT rs1801133 и ассоциировано с увеличением риска развития ОИМ, что подтверждает ранее проведенные исследования.

Цель. Изучить взаимосвязь полиморфных вариантов rs1800470 гена трансформирующего ростового фактора β1 (TGF-β1) с тяжестью атеросклероза коронарных артерий (КА).

Материал и методы. В исследование включено 256 больных ИМ (216 мужчин и 40 женщин) европеоидной расы в возрасте <65 лет (52,1±8,4). Геномную ДНК выделяли из венозной крови фенол-хлороформным методом. Полиморфизм rs1800470 гена TGF-β1 тестировали с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) в режиме реального времени (зонды TaqMan, AB 7900HT). Оценка степени тяжести поражения коронарного русла производилась по протоколу стандартной полипроекционной коронароангиографии с расчетом индекса Gensini.

Результаты. Впервые в сибирской популяции у мужчин доказана взаимосвязь аллеля А rs1800470 гена TGF-β1с тяжестью коронарного атеросклероза. Носители аллеля А rs1800470 гена TGF-β1 имели отношение шансов (ОШ) многососудистого поражения КА (ОШ =2,84 (95% ДИ 1,37-5,87), p=0,004) и коронарного атеросклероза проксимального типа (ОШ =2,66 (95% ДИ 1,29¬5,47), p=0,007). В целом индекс Gensini был значительно выше у носителей рискового аллеля А rs1800470 гена TGF-β1: генотип АА — 5733±41,89; генотип AG — 52,86±40,74; генотип GG — 43±28,83 (р>0,05), однако статистически значимыми различия были в верхней квартили (р=0,028). Риск тяжелого поражения КА (индекс Gensini >80 баллов) у носителей аллеля А rs1800470 гена TGF-β1 составило ОШ =3,64 (95% ДИ 1,06-12,49). У женщин статистически значимой взаимосвязи генотипа rs1800470 гена TGF-β1 с тяжестью поражения КА выявлено не было.

Заключение. Аллель А rs 1800470 гена TGF-β1 ассоциирован с тяжестью коронарного атеросклероза у мужчин.

Генетически детерминированная предрасположенность к артериальной гипертензии (АГ) и регуляции артериального давления (АД) интенсивно изучается в полногеномных ассоциативных исследованиях (GWAS). Результаты GWAS требуют репликации на независимых выборках.

Цель. Изучение в российской популяционной выборке ассоциаций АД и АГ с полиморфизмом генетических маркеров, идентифицированных в GWAS.

Материал и методы. В дизайне “случай-контроль” мы рекрутировали лиц с АГ, установленной до 50 лет по критериям АД >140/90 мм рт.ст. и/или принимающих гипотензивную терапию, и лиц с “нормальным” АД по данным двух обследований из популяционной выборки, Новосибирск. Всего включено 514 мужчин/женщин, 45-69 лет. По материалам GWAS были отобраны 24 маркера гипертензии, настоящий анализ выполнен по 8 маркерам (rs13082711, rs1173771, rs13107325, rs3918226, rs1799945, rs805303, rs1458038, rs932764). Использовали стандартизованные эпидемиологические методы исследования (измерение АД, антропометрия, медицинская история АГ и лечения, факторы риска АГ, социально-демографические параметры). Однонуклеотидные полиморфизмы (ОНП) тестировали с помощью ПЦР в реальном времени.

Результаты. В исследованной выборке реплицирована ассоциация полиморфизма rs3918226 промотора гена эндотелиальной NO-синтазы (eNOS) с уровнем систолического АД (мужчины, носители Т-аллеля, имели систолическое АД на 9 мм рт.ст. выше против генотипа CC, p=0,049 независимо от возраста). Выявлена новая ассоциация полиморфизма rs932764 гена фосфолипазы С-эпсилон изоформы (PLCE1) с АГ (протективный характер генотипа AG у мужчин, p=0,017 независимо от возраста и массы тела). Подтверждена ассоциация полиморфизма rs 13107325 гена расторимого носителя семейства 39/ транпортера Zn/член 8 (SLC39A8) с систолическим АД (у мужчин, носителей С-аллеля, показатели систолического АД были выше против генотипа TT, p=0,044 в мультивариантном анализе).

Заключение. В анализе связи фенотипов АД и АГ с 8 генетическими маркерами в российской популяционной выборке реплицированы две известные ассоциации, выявлена новая ассоциация и получены данные по модулирующему эффекту пола и массы тела. Эти связи в сибирской популяции, отличной от ранее исследованных популяций по профилю факторов риска, климато-географическим и другим параметрам, предполагают вовлеченность идентифицированных или близких локусов в механизмы предрасположенности к АГ.

Цель. Изучить вовлеченность полиморфных локусов rs1799750 MMP1, rs3025058 MMP3, rs11568818 MMP7, rs1320632 MMP8 и rs11225395 MMP8 в развитие артериальной гипертонии (АГ) у женщин Центрально-Черноземного региона России.

Материал и методы. Обследованы 584 женщины: 375 пациенток с АГ и 209 — контрольной группы. Анализ полиморфных локусов металлопротеиназ осуществляли с помощью real-time ПЦР методом TagMan зондов. Статистическую обработку полученных результатов проводили в программе “STATISTICA for Windows 10.0”. Регуляторный потенциал полиморфных локусов анализировали с помощью программного обеспечения HaploReg (v4.1). Оценку воздействия однонуклеотидных полиморфизмов на генную экспрессию (cis-eQTL) проводили по данным проекта Genotype-Tissue Expression (GTEx).

Результаты. Установлено, что полиморфный аллель G (ОШ =1,49, 95% ДИ 1,16¬1,92, р=0,002) и генотип GG (ОШ =1,64, 95% ДИ 1,12-2,40, р=0,010) по локусу rs1 1568818 гена MMP7 ассоциированы с высоким риском развития АГ у женщин. Выявлено, что полиморфный маркер rs11568818 MMP7 имеет значимые эпигенетические эффекты: располагается в области гистонов, маркирующих промоторы и энхансеры, в регионе сайтов связывания с факторами транскрипции Foxa known1, PLZF, Pou5f1 known2 и GR known4, в области связывания регуляторных белков TBP, c-FOS, c-Jun. Найдено, что полиморфный вариант G rs1 1568818 MMP7 ассоциирован с пониженным уровнем экспрессии гена ММР7.

Заключение. Полиморфный локус rs11568818 гена MMP7 вовлечен в развитие АГ у женщин Центрально-Черноземного региона России.

Цель. Выявить факторы отдаленного неблагоприятного прогноза больных, перенесших острый коронарный синдром (ОКС), в результате пятилетнего наблюдения.

Материал и методы. В исследование были включено 280 пациентов с ОКС, госпитализированных в 1 кардиологическое отделение ГБУЗ ГКБ № 1 города Новосибирска в 2010-2011гг. Состав исследуемой когорты больных: 145 пациентов с острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST (ОКСпST) (107 мужчин и 38 женщин), 135 пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (ОКСбпST) (93 мужчины и 43 женщины). Средний возраст мужчин составил 56,3±5,2, женщин 52,1±5,3 лет. Для постановки диагноза ОКС использовались критерии Европейского общества кардиологов (2015г, 2017г). В течение пяти лет со всеми пациентами, включенными в исследование, поддерживался контакт с помощью средств связи и ежегодных медицинских осмотров, на которые пациенты были приглашены в клинику. Осмотры включали в себя следующие клинико-инструментальные методы: клинический осмотр, электрокардиография, холтеровское мониторирование электрокардиограммы, эхокардиография, исследование липидного профиля, воспалительных цитокинов и молекулярно-генетических показателей. В ходе исследования составлена математическая модель прогнозирования пятилетних исходов ОКСпST и ОКСбпST.

Результаты. Пятилетнее наблюдение позволило с помощью построенной математической модели определить не только место каждого фактора в сер-дечно-сосудистом прогнозе, но и оценить, как меняется роль данных прогностических маркеров со временем.

Заключение. Использование математической модели прогнозирования отдаленных неблагоприятных исходов ОКС позволяет оценить значение конкретных факторов риска и предикторов, вносит весомый вклад в оптимизацию вторичной профилактики и персонифицированного подхода к лечению. Вместе с тем, влияние выявленных предикторов ослабевает пропорционально увеличению количества лет от сосудистой катастрофы. Таким образом, выявленные факторы риска оказывают максимальное влияние в первый год после ОКС, в последующие годы роль данных факторов уменьшается, что, вероятно, связано не сколько с важностью самих факторов, сколько с присоединением других факторов риска в общую картину заболевания пациентов. Тем не менее, использование данной модели необходимо для решения проблемы снижения сердечно-сосудистого риска.

Цель. Оценить ассоциацию между генетическими полиморфизмами матриксной металлопротеиназы-9 (ММП-9), тканевого ингибитора матриксной металлопротеиназы-1 (ТИМП-1) и послеоперационной фибрилляции предсердий (ПОФП) у пациентов пожилого возраста с ишемической болезнью сердца, подвергающихся коронарному шунтированию.

Материал и методы. В исследование включено 80 пациентов, которые подвергались коронарному шунтированию в 2015-2016 годы. У всех пациентов проводились рутинные лабораторные и инструментальные исследования. У пациентов также изучались генетические полиморфизмы ММП-9 А8202G и ТИМП-1 C536T с помощью ПЦР-диагностики. В зависимости от возникновения ПОФП все пациенты были разделены на две группы: в 1 группу включено 56 пациентов без ПОФП (81,8% мужчин, средний возраст 65,9±4,0 лет), во 2 группу — 24 пациента с впервые выявленной фибрилляцией предсердий после операции коронарного шунтирования (87,5% мужчин, средний возраст 67,7±5,4).

Результаты. По данным многофакторного регрессионного анализа отношение шансов развития ПОФП у пациентов со стабильной стенокардией напряжения III функционального класса (ФК) было 1,8 (95% ДИ 0,5-75, p=0,4), с хронической сердечной недостаточностью III ФК по NYHA — 0,85 (95% ДИ 0,2-3,5, p=0,55), длительностью ИБС более 20 месяцев — 1,8 (95% ДИ 1,2-8,1, p=0,03), диаметром ЛП менее 39 мм — 4,2 (95% ДИ 1,6-9,5, p<0,0001), аллелем G ММП-9 A8202G — 2,6 (95% ДИ 1,2-75, p=0,03).

Заключение. У пожилых пациентов, подвергающихся коронарному шунтированию, диаметр левого предсердия более 39 мм, длительность ишемической болезни сердца более 20 месяцев и наличие G аллеля ММП-9 A820G достоверно ассоциируются с развитием послеоперационной фибрилляции предсердий.

Цель. Изучить возможности использования генотипов гена TBX5 в качестве независимых переменных для прогнозирования развития идиопатических нарушений атриовентрикулярной и внутрижелудочковой проводимости у лиц восточно-сибирской популяции.

Материал и методы. В исследовании принимали участие 260 пациентов с идиопатическими нарушениями атриовентрикулярной и внутрижелудочковой проводимости и 263 человека контрольной группы. Среди пациентов с идиопатическими нарушениями сердечной проводимости (НСП) 71 пациент имел атриовентрикулярную блокаду (АВБ), 84 пациента — блокаду правой ножки пучка Гиса (БПНПГ) и 105 пациентов имели блокаду левой ножки пучка Гиса (БЛНПГ). Среди пациентов с идиопатическими НСП лиц мужского пола — 136, женского пола — 124. Средний возраст лиц с НСП составил 40,72±18,35 лет. В группе контроля 135 мужчин и 128 женщин. Средний возраст лиц контрольной группы 41,34±1726 лет. Пациентам проведено клинико-инструментальное обследование (электрокардиография (ЭКГ), эхокардиоскопия, велоэргометрия, холтеровское мониторирование ЭКГ, коронароангиография, маг¬нитно-резонансная томография сердца, сцинтиграфия миокарда) и молекулярно-генетическое исследование генотипов гена TBX5. Статистиче¬ская обработка материала проводилась с использованием пакета прикладных программ “Excel 2010”, “Statistica for Windows 70” и “SPSS 20”. В качестве методов математического анализа данных использовались “деревья решений” и множественная логистическая регрессия.

Результаты. Генотип АА гена TBX5 снижает риск развития АВБ в группе женщин. Наличие генотипов AA и AG является протективным фактором развития БЛНПГ. Доля вероятности возникновения БЛНПГ, полученная методом логистической регрессии — 34,3%. Полученная модель с вероятностью 973% предсказывает отсутствие БЛНПГ. Развитие БЛНПГ было правильно предсказано в 9,3% наблюдений.

Заключение. Генотипы гена TBX5 могут использоваться в качестве независимой переменной для прогнозирования нарушений атриовентрикулярной и внутрижелудочковой проводимости.

Цель. Изучение ассоциации однонуклеотидных полиморфизмов (ОНП) генов: KCNN2 (rs13184658, rs10076582, rs338625) и NOS1AP (rs12567209, rs348624, rs3751284, rs12143842) с внезапной сердечной смертью (ВСС) и определение их блоков сцепления.

Материал и методы. Дизайн исследования построен по типу случай-контроль. Группа мужчин умерших ВСС (n=278) сформирована с использованием критериев Европейского общества кардиологов. Контрольная группа (n=274), сопоставимая по возрасту и полу была подобрана из банка ДНК международных исследовательских проектов MONICA и HAPIEE. Генотипирование проводилось с использованием ПЦР в реальном времени. Для оценки неравновесия групп сцепления между парами ОНП использовался коэффициент D'. Сравнение групп по частотам генотипов и аллелей выполнялось с помощью таблиц сопряженности с использованием критерия хи-квадрат по Пирсону. Относительный риск ВСС вычисляли как отношение шансов с использованием двустороннего точного критерия Фишера и критерия хи-квадрат по Пирсону. Различия считались достоверными при уровне значимости p<0,05. Результаты. Для изучаемых ОНП гена NOS1AP получены следующие стати¬стически значимые различия по частотам генотипов: rs12567209 GG vs AA+AG ОШ =1,76 (ДИ 1,07-2,9) p=0,026, rs3751284 CC vs CC+TT ОШ =0,68 (ДИ 0,47-0,97) p=0,037, rs12143842 CC vs CT+TT ОШ =0,54 (ДИ 0,38-0,75) p=0,0004. При рас-смотрении аллелей ОНП гена NOS1AP получены следующие статистически значимые различия: rs 12567209 A vs G ОШ =0,58 (ДИ 0,36-0,93) p=0,025 и rs12143842 С vs T ОШ =0,6 (ДИ 0,46-0,79) p=0,0004. При дальнейшей обра¬ботке показано, что локусы rs12143842 и rs12567209 сцеплены между собой (D’ =1). При рассмотрении полученного блока сцепления между rs12143842 и rs12567209 получены следующие данные: TG vs CG+CA ОШ =1,64 (ДИ 1,25¬2,16) p=0,0004.

Заключение. ОНП (rs13184658, rs10076582, rs33862) гена KCNN2 и rs348624 гена NOS1AP, вероятно, не участвуют в формировании ВСС у лиц г. Новоси¬бирска. rs12143842, rs12567209 и rs3751284 NOS1AP ассоциированы с ВСС. Дальнейшие исследования целесообразны в отношении rs12143842 и rs3751284 гена NOS1AP, так как rs12567209 сцеплен с rs12143842.

Цель. Подтверждение ассоциации с внезапной сердечной смертью (ВСС) однонуклеотидных полиморфизмов rs6582147, rs 10010305, rs2136810, rs17797829, выявленных как наиболее вероятные кандидатные маркеры в собственном полногеномном ассоциативном исследовании.

Материал и методы. Группа ВСС (n=360, средний возраст 53,0±9,2 лет, мужчины — 76,9%, женщины — 23,1%) сформирована с использованием критериев ВСС Европейского общества кардиологов. Контрольная группа (n=402, средний возраст 52,9±9,1 лет, мужчины — 69,7%, женщины — 30,3%) подобрана по полу и возрасту из банка ДНК международных иссле­дований MONICA, HAPIEE. ДНК выделена методом фенол-хлороформной экстракции. Генотипирование выполнено методом полимеразной цепной реакции с последующим анализом полиморфизма длин рестрикционных фрагментов.

Результаты. Генотип GT rs6582147 ассоциирован с протективным эффектом в отношении ВСС (ОШ =0,671, 95% ДИ 0,496-0,909, р=0,011), а генотип GG — с повышенным риском ВСС (ОШ =1,598, 95% ДИ 1,195-2,135, р=0,002), с наи­большим развитием эффекта в группе мужчин старше 50 лет (р<0,05). Генотип СТ полиморфизма rs10010305 ассоциирован с ВСС в группе мужчин (ОШ =1,773, 95% ДИ 1,085-2,897, р=0,027), в группе мужчин старше 50 лет (р<0,05) и в группе лиц старше 50 лет без разделения по полу (ОШ =1,719, 95% ДИ 1,038-2,847 р=0,041). Генотип GG rs2136810 ассоциирован с повышенным риском ВСС (ОШ =1,372, 95% ДИ 1,005-1,871, р=0,049), в группе лиц старше 50 лет генотип GA rs2136810 ассоциирован с протективным эффектом в отноше­нии ВСС (ОШ =0,642, 95% ДИ 0,422-0,976, р=0,045). В группе женщин генотип GG rs17797829 является протективным в отношении ВСС (ОШ =0,392, 95% ДИ 0,203-0,760, р=0,007), в группе женщин старше 50 лет кроме генотипа GG с ВСС ассоциирован генотип АА этого же полиморфизма (ОШ =2,739, 95% ДИ 2,176-3,448, р=0,020).

Заключение. Однонуклеотидные полиморфизмы rs6582147 rs10010305, rs2136810, rs17797829, выявленные в собственном полногеномном ассоциа­тивном исследовании, подтвердили ассоциацию с ВСС по результатам реплицирующего исследования.

Цель. Проверить ассоциацию новых полиморфизмов с внезапной сердечной смертью (ВСС) у мужчин.

Материал и методы. Группа ВСС (278 образцов) была сформирована c использованием критериев внезапной сердечной смерти Всемирной организации здравоохранения и Европейского общества кардиологов. Аутопсийный материал был набран у внезапно умерших вне лечебно-про­филактических учреждений мужчин, подвергшихся судебно-медицинскому исследованию по стандартному протоколу. Средний возраст в группе ВСС 53,2±8,7 года. Группа контроля (n=274) была подобрана по полу и возрасту из банка ДНК, сформированного во время проведения международных исследований MONICA и HAPIEE. Средний возраст мужчин в группе конт­роля 53,1±8,3 года. Геномную ДНК выделяли из ткани миокарда и венозной крови методом фенол-хлороформной экстракции. Полиморфизмы rs10503929, rs7121, rs6730157, rs11720524, rs7737692, rs7521023 тестировали с помощью ПЦР в реальном времени. Инсерционно-делеционные полиморфизмы rs.0692285 и rs39.7 генотипировали с помощью ПЦР с фланкирующими праймерами с последующим электрофорезом в полиа­криламидном геле. Статистический анализ проводился с использованием пакета программ SPSS 13.0.

Результаты. При сравнении частот генотипов rs7121 в исследуемых группах г. Новосибирска обнаружено увеличение доли носителей генотипа СС в группе с ВСС, ОШ =.6 (95% ДИ 1,1-2,2; р=0,025). Носительство генотипа ID rs.0692285 снижает вероятность развития ВСС, ОШ =0,6 (95% ДИ 0,4-0,9; р=0,0М). А носительство генотипа ID rs39.7 повышает вероятность развития ВСС, ОШ =.5 (95% ДИ 1,1-2,2; р=0,020).

Заключение. С ВСС ассоциированы rs7121гена GNAS, rs.0692285 гена RYR2 и rs39.7 гена COL1A2.Полиморфизмы: rs.0503929, rs6730.57 rs. .720524, rs7737692, rs752.023 не вносят существенного вклада в развитие ВСС у муж­чин г. Новосибирска.

Цель. Оценить клинические, биохимические и генетические факторы риска развития синдрома цитолиза гепатоцитов у пациентов с сочетанием стеатогепатоза и обострением хронической сердечно-сосудистой патологии.

Материал и методы. В исследование включены 74 пациента с хроническим сердечно-сосудистым заболеванием (ишемическая болезнь сердца, хроническая сердечная недостаточность, гипертоническая болезнь) проходившие лечение в отделении кардиологического стационара ЦКБ СО РАН с нормальным исходным уровнем трансаминаз (АСТ и АЛТ), из них у 12 человек на 10-12 день лечения отмечено повышение трансаминаз более чем в 3 раза. Всем пациентам проводились лечебные и диагностические мероприятия в соответствии с медицинскими стан­дартами, действующими на территории РФ. Сверх стандартов было проведено генотипирование полиморфных локусов генов семейства цитохрома Р450 в лабо­ратории фармакогеномики ИХБФМ СО РАН методом ПЦР в реальном времени. Все участники исследования дали письменное информированное согласие.

Результаты. Не выявлено достоверной корреляции между синдромом цитолиза и фенотипическими параметрами: пол, возраст, индекс массы тела. Подтверждена положительная корреляция стеатогепатоза с абдоминальным ожирением и индексом массы тела. Не выявлено достоверной корреляции между синдромом цитолиза и клиническими и биохимическими факторами риска: коморбидность и показатели липидного профиля. Присутствие минорных аллелей генов системы цитохрома Р-450 — CYP2C9, CYP2D6, CYP2C19у пациента с стеатогепатозом повышает риск синдрома цитолиза на фоне проводимой терапии ССЗ.

Заключение. Фармакогенетическое тестирование полиморфных вариантов генов цитохрома Р-450 — CYP2C9, CYP2D6, CYP2C19целесообразным реко­мендовать пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями из группы высокого риска лекарственного поражения печени для персонифицирован­ного подхода к терапии.

Цель. Выявление возможных ассоциативных связей между полиморфизмами генов-кандидатов и развитием эндокардитов инфекционного (ИЭ) и неинфекционного генеза.

Материал и методы. Было обследовано 175 пациентов, которые были разделены на две группы: первая — 81 пациент с неинфекционным эндокардитом и вторая — 94 пациента с ИЭ. Мы приводим сравнительный анализ частот генотипов полиморфизмов пяти генов: rs1 1697325 (-8202 A/G) гена MMP9, 4e/4b гена NOS3, rs4340 гена ACE, rs2476601 (01858T) гена PTPN22, rs231775 (49 A/G) гена CTLA4 в группах с эндокардитами и здоровых индивидуумов.

Результаты. Обнаружена ассоциация с эндокардитами rs1 1697325 (-8202 A/G) гена MMP-9 и 4а/4Ь гена NOS3, а также rs2476601 (С1858Т) гена PTPN22 с ИЭ.

Заключение. Таким образом, для трех из пяти изученных нами полиморфизмов выявлена ассоциация с синдромом вегетаций на клапанном аппарате сердца.

Цель. Провести ассоциативное исследование зависимости между полиморфизмом пяти сайтов генов EDN1, SELE, SELP, SELPLG с рисками развития инфекционного эндокардита (ИЭ) и связью генотипов исследуемых сайтов с концентрацией соответствующих белков в крови.

Материал и методы. В исследование включено 208 пациентов с ИЭ и 300 условно здоровых доноров. Генотипирование проводили по 6 полиморфным сайтам 4 генов методом ПЦР с учетом результатов в режиме реального времени. Уровни эндотелина-1, sE-селектина, sP-селектина определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа.

Результаты. Определено, что рисковым эффектом в отношении ИЭ обладает аллель Т (генотип G/T) полиморфного сайта rs5370 гена EDN1 по сверхдоминантному типу наследования (ОШ =1,58 (95% ДИ 1,05-2,35), р=0,027). В то же время, зависимость количественного содержания эндотелина-1, sE- и sP- селектинов от носительства вариабельных генотипов соответствующих генов не найдена. Однако отмечено, что у пациентов с ИЭ сывороточные концентрации биологически активных белков эндотелия отличаются от таковых у здоровых лиц.

Заключение. Проведенное исследование подтверждает присутствие маркеров эндотелиальной дисфункции в крови пациентов с ИЭ. Показано наличие ассоциации сайта rs5370 EDN1 с увеличением риска развития ИЭ у гетерозиготных носителей минорного аллеля Т. Однако необходимо проведение дополнительных исследований для подтверждения этих наблюдений и подробного описания механизма того, как вариабельность генов определяет предрасположенность к развитию ИЭ.

Цель. Установить ассоциации полиморфизмов генов-кандидатов, кодирующих компоненты эндотелиальной (NOS3, MTHFR) и симпатоадреналовой систем (ADRB1, ADRA2B) с ишемической болезнью сердца (ИБС) в когорте малочисленной популяции Горной Шории.

Материал и методы. Проведено клинико-эпидемиологическое исследование в районах Горной Шории (п. Ортон, п. Усть-Кабырза, п. Шерегеш, г. Таштагол). Анализ факторов риска включал: учет возраста, пола, показателя индекса массы тела, окружности талии, наличие/отсутствие артериальной гипертензии (АГ), курения, наличия нарушений липидного и углеводного обменов. Диагноз ИБС выставлялся на основании трех эпидемиологических критериев: кодирования электрокардиограммы по Миннесотскому коду, опросника Rose и инфаркта миокарда в анамнезе. Обследуемым проведено молекулярно-генетическое тестирование. Выделение ДНК из крови проводилась методом фенол-хлороформной экстракции. Статистическая обработка проводилась с помощью программ “STATISTICA 6.1” (StatSoft Inc., США) и SNPStats.

Результаты. Распространенность ИБС в когорте шорцев составила 9,7%. Результаты нашего исследования установили взаимосвязь генетических маркеров симпатоадреналовой и эндотелиальной систем с коронарным атеросклерозом в коренной малочисленной популяции шорцев. С высоким риском развития атеросклеротической болезни сердца ассоциировался генотип 4b/4a гена NOS3 (ОШ 2,57; 95% ДИ (1,12-5,86), р=0,026) по доминантному типу наследования. Установлена взаимосвязь генотипа Т/Т гена MTHFR c ИБС по рецессивному типу наследования (ОШ 13,28; 95% ДИ (1,79-98,40), р=0,024).

Заключение. Благодаря генетическим исследованиям, появляется реальная возможность не только проводить точную молекулярную диагностику, но и определять предрасположенность человека к тому или иному заболеванию. Выявление генетической предрасположенности к ИБС, может быть проведено задолго до появления клинических симптомов, что позволяет эффективно предупреждать её развитие или отодвигать сроки манифестации.

Цель. Оценка полиморфизмов генов системы гемостаза у пациентов с хронической тромбоэмболической легочной гипертензией (ХТЛГ) и их влияния на результаты тромбэндартерэктомии из ветвей легочной артерии.

Материал и методы. В исследование включены 70 человек с верифицированным диагнозом ХТЛГ, перенесшие тромбэндартерэктомию из ветвей легочной артерии. Исследовали частоту встречаемости полиморфизмов генов системы гемостаза (F2: 20210 G>A; F5: 1691 G>A (Arg506Gln); F7: 10976 G>A (Arg353Gln); F13: G>T (Val34Leu); FGB: 455 G>A; ITGA2: 807 C>T (Phe224Phe); ITGB3: 1565 T>C (Leu33Pro); SERPINE1 (PAI-1): 675 5G>4G) и их взаимосвязь с непосредственными и отдаленными результатами хирургического лечения.

Результаты. В 98% случаев в группе с ХТЛГ зарегистрировано носительство одного или нескольких полиморфизмов генов системы гемостаза. Наиболее часто встречался полиморфизм гена SERPINE1 (PAI-1): 675 5G>4G) (в 80% случаев). Мутация гена F2: 20210 G>A зарегистрирована у 14% пациентов, F5: 1691 G>A(Arg506Gln) - 13%, F7: 10976 G>A(Arg353Gln) - 11%, F13: G>T(Val34Leu) - 34%, FGB: 455 G>A - 35%, ITGA2: 807 C>T (Phe224Phe) - 48%, ITGB3: 1565 T>C (Leu33Pro) - 24%. Единственным фактором, влияющим на результаты хирургического лечения, было наличие полиморфизма гена протромбина (20210 G>A), который показал высокую предикторную ценность в оценке риска развития дыхательной недостаточности в раннем послеоперационном периоде тромбэндартерэктомии из ветвей легочной артерии (отношение шансов 3,5 (1,7-18,8) p=0,041). Другие генетические нарушения системы гемостаза не показали значимой взаимосвязи с исходом хирургического лечения.

Заключение. В изучаемой группе пациентов с ХТЛГ показана взаимосвязь наличия полиморфизма гена протромбина (20210 G>A) с повышением риска развития дыхательной недостаточности в раннем послеоперационном периоде тромбэндартерэктомии из ветвей легочной артерии. Другие генетические нарушения системы гемостаза и их суммарное носительство не показали значимой взаимосвязи с исходом хирургического лечения.

Цель. Определить частоту выявления маркеров хронической болезни почек (ХБП) у пациентов с артериальной гипертонией (АГ) высокого сердечно-сосудистого риска, получающих стандартную антигипертензивную терапию; оценить взаимосвязь маркеров ХБП с состоянием показателей ренальной гемодинамики.

Материал и методы. Материалом исследования явились данные 70 пациентов с АГ (63,2±8,3 лет, 48,6% мужчин, 38% с сахарным диабетом 2 типа (СД2)), из них 40 пациентов обследованы в рамках Российской многоцентровой программы ХРОНОГРАФ. Проводились суточное мониторирование артериального давления (АД), ультразвуковое допплеровское исследование ренального кровотока с расчетом резистивного индекса (РИ), определение содержания креатинина в сыворотке крови и расчет скорости клубочковой фильтрации (СКФ). У участников программы ХРОНОГРАФ оценивалось отношение альбумин/креатинин в утренней порции мочи, у остальных пациентов — скорость суточной экскреции альбумина.

Результаты. Скорость клубочковой фильтрации и альбуминурия соответствовали норме у 48 (68,6%) из 70 пациентов с АГ, получающих антигипертензивную терапию с достижением целевых уровней офисного, среднедневного и средненочного АД. Маркеры ХБП были выявлены у 31,4% пациентов: в 271% случаев определялось снижение СКФ <60 мл/мин/1,73 м2 и патологический уровень альбуминурии — в 12,9%. Между РИ на уровне сегментарных ВПА и СКФ имела место обратная корреляционная взаимосвязь (Rs=-0,4232, р=0,0005). Наличие маркеров ХБП было ассоциировано со значимо более высокими значениями РИ на всех уровнях почечного кровотока, максимальные величины внутрипочечного сосудистого сопротивления (ВПСС) определялись у пациентов, страдающих СД2. В ходе ROC-анализа установлено пороговое значение ВПСС, соответствующее выявлению маркеров ХБП.

Заключение. У пациентов с хорошо контролируемой медикаментозно АГ частота выявления маркеров ХБП является высокой — 31,4%, чаще встречается снижение СКФ в сравнении с патологическим ростом альбуминурии. Доказана ассоциация СКФ с РИ. В случае выявления маркеров ХБП наблюдается выра¬женный рост ВПСС, особенно у пациентов с СД2. Величина РИ 0,725 на уровне сегментарных ВПА является пороговой для выявления маркеров ХБП.

За последнее десятилетие были получены убедительные доказательства того, что вариации числа копий ДНК (Copy number variation, CNV) связаны с возникновением врожденных пороки сердца (ВПС). В настоящем обзоре рассматривается вклад CNV в развитие ВПС, уделяется внимание как широкоизвестным вариациям, таким как микроделеции хромосомного региона 22q 11, так и новым редким уникальным вариациям, которые обнаружены в последние годы. Мы полагаем, что общий взгляд на подходы к пониманию каузативности CNV включает в себя описание доли и характера вызываемой ими патологии. Отдельное место отведено анализу роли генов кандидатов в этиологии ВПС и механизмам их патологического влияния в условиях изменения доз генов. Обсуждается, какие генетические характеристики CNV наиболее информативны при оценке возможной патогенности микроструктурной перестройки хромосом.

В обзорной статье представлено современное состояние вопроса использования двойной антитромбоцитарной терапии (ДАТТ) у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) на основании современных клинических рекомендаций и в реальной клинической практике. Обсуждаются основные отличия в частоте использования и длительности ДАТТ в различных странах; приводится анализ характеристик пациентов, включенных в рандомизированные клинические исследования и популяции пациентов реальной клинической практики, принимающих ДАТТ после перенесенного ОКС. Использованы литературные источники из открытых баз данных PubMed, MEDLINE, eLibrary.

Обзорная статья посвящена безопасности и эффективности применения прямых оральных антикоагулянтов: ингибитора тромбина дабигатрана этексилата и ингибиторов Ха фактора свертывания крови апиксабана, ривароксабана и эдоксабана в сравнении с антагонистом витамина К варфарином у больных с неклапанной фибрилляцией предсердий. Подчеркивается преимущество прямых оральных антикоагулянтов: при сопоставимой или большей эффективности, большая безопасность. Особое внимание в статье уделено дабигатрана этексилату, который продемонстрировал высокую эффективность и безопасность в рандомизированных клинических исследованиях и в реальной клинической практике у больных с неклапанной фибрилляцией предсердий. Кроме того, дабигатрана этексилат в составе двойной антитромбоцитарной терапии у больных ишемической болезнью сердца после стентирования коронарных артерий продемонстрировал безопасность — меньшую частоту кровотечений, чем тройная антитромботическая терапия, в состав которой входил варфарин. Новый этап безопасности при лечении дабигатраном открывает регистрация в России антагониста действия этого препарата — идаруцизумаба, который быстро и эффективно блокирует действие дабигатрана при необходимости экстренных хирургических вмешательств или процедур, при травмах и больших кровотечениях. В статье изложены показания для применения идаруцизумаба и методика его введения.

Инфекционный эндокардит (ИЭ) — заболевание, как правило, бактериального генеза, смертность от которого находится на четвертом месте среди других летальных инфекционных заболеваний, уступая сепсису, пневмонии и внутрибрюшному абсцессу. В последние годы наблюдается тенденция к увеличению случаев протезного ИЭ. Для ИЭ актуальна проблема антибиотикорезистентности, приводящей к снижению эффективности его терапии. Вопрос разработки новых эффективных методов профилактики данного заболевания, а также оценка тяжести его последствий представляется чрезвычайно актуальным, особенно в контексте развития персонифицированной медицины. Известно, что иммунный ответ играет важную роль в патогенезе ИЭ, при этом большое значение в развитии и течении данного заболевания имеют рецепторы врожденного иммунного ответа. Полиморфизм генов, кодирующих данные рецепторы, приводит к изменению их функциональной активности, что обуславливает эффективность реакции организма на инфекцию. В данном обзоре проанализировано влияние полиморфизма ряда ключевых генов рецепторов врожденного иммунного ответа, а также изменение их экспрессии у пациентов с ИЭ, и показана их значимость в формировании индивидуальной чувствительности пациентов к развитию данной патологии.

Мутации в генах, кодирующих десмосомальные белки, являются причиной широкого спектра заболеваний с аномалиями кожи, волос и сердца; в 45-50% случаев эти мутации детерминируют развитие аритмогенной правожелудочковой кардиомиопатии. Сегодня известно более 120 аутосомно-доминантных и аутосомно-рецессивных мутаций гена десмоплакина (DSP), вызывающих кожно-кардиальную патологию. В статье представлен впервые выявленный в Восточной Европе (Беларусь) редкий клинический случай синдрома Карвахаль (OMIM 605676), ассоциированного с компаунд гетерозиготными мутациями, с классической триадой признаков (фенотип дилатационной кардиомиопатии, кератодермия и шерстисто-курчавые волосы). Краткий литературный обзор проблемы и вопросы дифференциальной диагностики представлены в статье в виде сравнительного анализа синдрома Карвахаль с фенотипически сходной патологией — синдромом Наксос, обусловленным мутациями в гене, кодирующем другой десмосомальный белок — плакоглобин (синдром Наксос, OMIM 601214), и приводящими к развитию аритмогенной правожелудочковой кардиомиопатии.