Ассоциации артериального давления и артериальной гипертензии с генетическими маркерами, отобранными по данным полногеномных исследований

Генетически детерминированная предрасположенность к артериальной гипертензии (АГ) и регуляции артериального давления (АД) интенсивно изучается в полногеномных ассоциативных исследованиях (GWAS). Результаты GWAS требуют репликации на независимых выборках.

Цель. Изучение в российской популяционной выборке ассоциаций АД и АГ с полиморфизмом генетических маркеров, идентифицированных в GWAS.

Материал и методы. В дизайне “случай-контроль” мы рекрутировали лиц с АГ, установленной до 50 лет по критериям АД >140/90 мм рт.ст. и/или принимающих гипотензивную терапию, и лиц с “нормальным” АД по данным двух обследований из популяционной выборки, Новосибирск. Всего включено 514 мужчин/женщин, 45-69 лет. По материалам GWAS были отобраны 24 маркера гипертензии, настоящий анализ выполнен по 8 маркерам (rs13082711, rs1173771, rs13107325, rs3918226, rs1799945, rs805303, rs1458038, rs932764). Использовали стандартизованные эпидемиологические методы исследования (измерение АД, антропометрия, медицинская история АГ и лечения, факторы риска АГ, социально-демографические параметры). Однонуклеотидные полиморфизмы (ОНП) тестировали с помощью ПЦР в реальном времени.

Результаты. В исследованной выборке реплицирована ассоциация полиморфизма rs3918226 промотора гена эндотелиальной NO-синтазы (eNOS) с уровнем систолического АД (мужчины, носители Т-аллеля, имели систолическое АД на 9 мм рт.ст. выше против генотипа CC, p=0,049 независимо от возраста). Выявлена новая ассоциация полиморфизма rs932764 гена фосфолипазы С-эпсилон изоформы (PLCE1) с АГ (протективный характер генотипа AG у мужчин, p=0,017 независимо от возраста и массы тела). Подтверждена ассоциация полиморфизма rs 13107325 гена расторимого носителя семейства 39/ транпортера Zn/член 8 (SLC39A8) с систолическим АД (у мужчин, носителей С-аллеля, показатели систолического АД были выше против генотипа TT, p=0,044 в мультивариантном анализе).

Заключение. В анализе связи фенотипов АД и АГ с 8 генетическими маркерами в российской популяционной выборке реплицированы две известные ассоциации, выявлена новая ассоциация и получены данные по модулирующему эффекту пола и массы тела. Эти связи в сибирской популяции, отличной от ранее исследованных популяций по профилю факторов риска, климато-географическим и другим параметрам, предполагают вовлеченность идентифицированных или близких локусов в механизмы предрасположенности к АГ.

1. A global brief on hypertension. Silent killer, global public health crisis WHO/DCO/ WHD/2013.2. http://www.who.int/cardiovascular_diseases/publications/global_brief_hypertension/en/ (Feb 2013).

2. Adeyemo A, Gerry N, Chen G, et al. A Genome-Wide Association Study of Hypertension and Blood Pressure in African Americans. PLoS Genet. 2009;5(7): 1 -11. e1000564. doi:10.1371/journal.pgen.1000564.

3. Levy D, Ehret G, Rice K, et al. Genome-wide association study of blood pressure and hypertension. Nature Genetics. 2009;41:677-87. doi:10.1038/ng.384.

4. Org E, Eyheramendy S, Juhanson P, et al. Genome-wide scan identifies CDH13 as a novel susceptibility locus contributing to blood pressure determination in two European populations. Hum Mol Genet. 2009;18(12):2288-96. doi:10.1093/hmg/ddp135.

5. Newton-Cheh C, Johnson T, Gateva V, et al. Genome-wide association study identifies eight loci associated with blood pressure. Nat Genet. 2009;41(6):666-76. doi:10.1038/ng.361.

6. The Wellcome Trust Case Control Consortium. Genome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls. Nature. 2007;447(7145): 661-78.

7. Ehret GB, Morrison AC, O'Connor AA, et al. Replication of the Wellcome Trust genome-wide association study of essential hypertension: The Family Blood Pressure program. Eur J Hum Genet. 2008;16(12):1507-11. doi:10.1038/ejhg.2008.102.

8. Ehret GB, Munroe PB, Rice KM, et al. The International Consortium for Blood Pressure Genome-Wide Association Studies. Genetic variants in novel pathways influence blood pressure and cardiovascular disease risk. Nature. 2011;478:103-9. doi:10.1038/nature10405.

9. Wain LV, Verwoert GC, O'Reilly PF, et al. Genome-wide association study identifies six new loci influencing pulse pressure and mean arterial pressure. Nature Genetics. 2011;43:1005-11. doi:10.1038/ng.922.

10. Maximov VN, Orlov PC, Malyutina SK, et al. Association of genetic markers in hypertensive disease in Siberian population. Russ J Cardiol. 2014;19(10):73-6. (In Russ.) Максимов В. Н., Орлов П. С., Малютина С. К., и др. Ассоциация генетических маркеров с артериальной гипертензией в сибирской популяции. Российский кардиологический журнал. 2014;19(10):73-6.

11. Salvi E, Kutalik Z, Glorioso N, et al. Genome-wide association study using a high-density SNP-array and case-control design identifies a novel essential hypertension susceptibility locus in the promoter region of eNOS. Hypertension. 2012.59(2):248-55. doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA.111.181990.

12. Salvi E, Kuznetsova T, Thijs L, et al. Target sequencing, cell experiments, and a population study establish endothelial nitric oxide synthase (eNOS) gene as hypertension susceptibility gene. Hypertension. 2013;62(5):844-52. doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA.113.01428.

13. Speliotes EK, Willer CJ, Berndt SI, et al. Association analyses of 249,796 individuals reveal 18 new loci associated with body mass index. Nat Genet. 2010;42(11 ):937-48. doi:10.1038/ng.686.

14. Waterworth DM, Ricketts SL, Song K, et al. Genetic variants influencing circulating lipid levels and risk of coronary artery disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2010;30(11):2264-76. doi:10.1161/ATVBAHA.109.201020.

15. van Vliet-Ostaptchouk JV, den Hoed M, Luan J, Zhao JH. Pleiotropic effects of obesity-susceptibility loci on metabolic traits: a meta-analysis of up to 37,874 individuals. Diabetologia. 2013;56(10):2134-46. doi: 10.1007/s00125-013-2985-y.