Полиморфизм гена TNF у больных с острым коронарным синдромом: данные регистров ОРАКУЛ I и ОРАКУЛ II

Цель. Проанализировать возможную ассоциацию риска развития неблагоприятных исходов заболевания у больных, перенесших эпизод острого коронарного синдрома (ОКС), с полиморфизмом гена TNF.

Материал и методы. В исследование включены пациенты, наблюдавшиеся в 2 регистровых исследованиях ОРАКУЛ I и II (Обострение ишемической болезни сердца: логико-вероятностные пути прогнозирования течения для оптимизации лечения). Всего обследовано 2012 больных с ОКС. Средний возраст больных составил 64,7±12,69. В исследовании было включено 1205 мужчин (59,8%) и 807 женщин (40,2%). 741 больной (36,8%) был включен в исследование в связи с ОКС с подъёмом ST, 1271 (63,2%) — с ОКС без подъёма ST. Наблюдение за больными осуществлялось с 10 дня от момента клинической стабилизации. Клинические исходы наблюдения фиксировались на основании телефонных контактов с больными или их родственниками, а также в ходе визитов амбулаторного наблюдения. Исследование полиморфизма гена TNF проводилось с помощью ПЦР.

Результаты. В обследованных группах была изучена частота аллелей и генотипов гена TNF: 18 больных были носителями генотипа АА (0,9%), 561 больных — генотипа AG (279%), 1433 больных — GG (71,2%). У пациентов, имеющих в генотипе аллель А гена TNF, достоверно чаще регистрировались сердечно-сосудистые смерти (9,8% по сравнению с 6,6% у носителей генотипа GG, р<0,001), количество смертей вне кардиальных причин достоверно не отличалось (3,5% и 3,1%, соответственно). Не было существенных различий в частоте фатальных и нефатальных инсультов, количестве осложненных случаев периферического атеросклероза. В группе пациентов, имеющих в генотипе аллель А, чаще фиксировались повторные эпизоды ОКС (21,4% по сравнению с 12,8% у носителей генотипа GG, р<0,001). Частота повторно выполненных после выписки из стационара вмешательств существенно не отличалась. Независимо влияющими на вероятность наступления любого неблагоприятного исхода (смерть, ОКС, инсульт, осложненный атеросклероз, повторные вмешательства на коронарных сосудах) факторами оказались: наличие инфаркта миокарда (OI1I 1,235 (1,041-1,464)) и недостаточности кровообращения в анамнезе (ОШ 1,22 (1,02-1,44)), снижение СКФ (ОШ 1,04 (0,87-1,43)) и носительство генотипов АА и AG гена TNF(ОШ 1,35 (1,14-1,60)).

Заключение. Носительство редкого аллеля A полиморфного маркера G(-308) A гена TNF ассоциировано с более частым развитием неблагоприятных исходов у больных, перенесших обострение ИБС.

1. Сидоренко Б. А., Дорофеева Е. В., Докина Е. Д., и др. Профилактика сердечно-сосудистых осложнений и заболеваемость инфарктом миокарда и инсультом пациентов поликлиники при многолетнем наблюдении. Кремлевская медицина Клинический вестник. 2017(1):55-60.

2. Zhang P, Wu X, Li G, et al. Tumor necrosis factor-alpha gene polymorphisms and susceptibility to ischemic heart disease: A systematic review and meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2017 Apr;96(14):e6569. doi:10.1097/MD.0000000000006569.

3. Kalliolias GD, Ivashkiv LB. TNF biology, pathogenic mechanisms and emerging therapeutic strategies. Nat Rev Rheumatol. 2016 Jan;12(1):49-62. doi:10.1038/nrrheum.2015.169.

4. Затейщиков Д. А., Гузь И. О., Евдокимова М. А., и др. Лечение больных, перенесших острый коронарный синдром, по данным российского проспективного многоцентрового наблюдательного исследования. Фарматека. 2009;12:109-13.

5. Аверкова А. О., Королева О. С., Зубова Е. А., и др. Особенности течения острого коронарного синдрома у молодых больных с гиперлипидемией По данным наблюдательного проекта ОРАКУЛ II. Медицинский вестник Северного Кавказа. 2017;12(1):5-8.

6. Luna GI, da Silva IC, Sanchez MN. Association between -308G/A TNFA Polymorphism and Susceptibility to Type 2 Diabetes Mellitus: A Systematic Review. J Diabetes Res. 2016;2016:6309484.

7. Dabek J, Swiderski R, Glogowska-Ligus J, et al. Transcriptional activity of tumour necrosis factor alpha (TNF-alpha) in patients with subclinical coronary atherosclerosis — preliminary results. Folia Biol (Praha). 2012;58(5):209-14.

8. Sandoval-Pinto E, Padilla-Gutierrez JR, Valdes-Alvarado E, et al. Association of the 1031T>C polymorphism and soluble TNF-alpha levels with Acute Coronary Syndrome. Cytokine. 2016;78:37-43.

9. Sobti RC, Kler R, Sharma YP, Talwar KK, Singh N. Risk of obesity and type 2 diabetes with tumor necrosis factor-а 308G/A gene polymorphism in metabolic syndrome and coronary artery disease subjects. Mol Cell Biochem. 2012 Jan;360(1-2):1-7. doi:10.1007/s11010-011-0917-z.

10. Babu BM, Reddy BP, Priya VH, et al. Cytokine gene polymorphisms in the susceptibility to acute coronary syndrome. Genet Test Mol Biomarkers. 2012;16(5):359-65.

11. Dedoussis GV, Panagiotakos DB, Vidra NV, et al. Association between TNF-alpha -308G>A polymorphism and the development of acute coronary syndromes in Greek subjects: the CARDIO2000-GENE Study. Genet Med. 2005;7(6):411-6.

12. Huangfu F, Zhao X, Wang X, et al. There is no association between TNF-alpha gene polymorphisms and the risk of coronary artery heart disease: a meta-analysis. J Cardiovasc Surg (Torino). 2017;58(5):770-8.

13. del Fresno C, Soler-Rangel L, Soares-Schanoski A, et al. Inflammatory responses associated with acute coronary syndrome up-regulate IRAK-M and induce endotoxin tolerance in circulating monocytes. J Endotoxin Res. 2007;13(1):39-52.

14. Ruan ZB, Fu XL, Li W, et al. Effect of notch1,2,3 genes silicing on NF-kappaB signaling pathway of macrophages in patients with atherosclerosis. Biomed Pharmacother. 2016;84:666-73.

15. Jamil K, Jayaraman A, Ahmad J, et al. TNF-alpha -308G/A and -238G/A polymorphisms and its protein network associated with type 2 diabetes mellitus. Saudi J Biol Sci. 2017;24(6):1195-203.

16. Saxena M, Srivastava N, Banerjee M. Association of IL-6, TNF-alpha and IL-10 gene polymorphisms with type 2 diabetes mellitus. Mol Biol Rep. 2013;40(11):6271-9.

17. Пушков А. А., Благодатских К.А., Никитин А. Г., и др. Полиморфные маркеры ALA455VAL гена THBD и ARG353GLN гена F7 и осложнения атеросклероза у больных, перенесших обострение ишемической болезни сердца. Генетика. 2011;47(10):1386-92.