Исследование ассоциаций полиморфизмов генов KCNN2 и NOS1AP с внезапной сердечной смертью

Цель. Изучение ассоциации однонуклеотидных полиморфизмов (ОНП) генов: KCNN2 (rs13184658, rs10076582, rs338625) и NOS1AP (rs12567209, rs348624, rs3751284, rs12143842) с внезапной сердечной смертью (ВСС) и определение их блоков сцепления.

Материал и методы. Дизайн исследования построен по типу случай-контроль. Группа мужчин умерших ВСС (n=278) сформирована с использованием критериев Европейского общества кардиологов. Контрольная группа (n=274), сопоставимая по возрасту и полу была подобрана из банка ДНК международных исследовательских проектов MONICA и HAPIEE. Генотипирование проводилось с использованием ПЦР в реальном времени. Для оценки неравновесия групп сцепления между парами ОНП использовался коэффициент D'. Сравнение групп по частотам генотипов и аллелей выполнялось с помощью таблиц сопряженности с использованием критерия хи-квадрат по Пирсону. Относительный риск ВСС вычисляли как отношение шансов с использованием двустороннего точного критерия Фишера и критерия хи-квадрат по Пирсону. Различия считались достоверными при уровне значимости p<0,05. Результаты. Для изучаемых ОНП гена NOS1AP получены следующие стати¬стически значимые различия по частотам генотипов: rs12567209 GG vs AA+AG ОШ =1,76 (ДИ 1,07-2,9) p=0,026, rs3751284 CC vs CC+TT ОШ =0,68 (ДИ 0,47-0,97) p=0,037, rs12143842 CC vs CT+TT ОШ =0,54 (ДИ 0,38-0,75) p=0,0004. При рас-смотрении аллелей ОНП гена NOS1AP получены следующие статистически значимые различия: rs 12567209 A vs G ОШ =0,58 (ДИ 0,36-0,93) p=0,025 и rs12143842 С vs T ОШ =0,6 (ДИ 0,46-0,79) p=0,0004. При дальнейшей обра¬ботке показано, что локусы rs12143842 и rs12567209 сцеплены между собой (D’ =1). При рассмотрении полученного блока сцепления между rs12143842 и rs12567209 получены следующие данные: TG vs CG+CA ОШ =1,64 (ДИ 1,25¬2,16) p=0,0004.

Заключение. ОНП (rs13184658, rs10076582, rs33862) гена KCNN2 и rs348624 гена NOS1AP, вероятно, не участвуют в формировании ВСС у лиц г. Новоси¬бирска. rs12143842, rs12567209 и rs3751284 NOS1AP ассоциированы с ВСС. Дальнейшие исследования целесообразны в отношении rs12143842 и rs3751284 гена NOS1AP, так как rs12567209 сцеплен с rs12143842.

1. Crotti L, Monti MC, Insolia R, et al. NOS1AP is a genetic modifier of the long-QT syndrome. Circulation. 2009;27; 120(17): 1657-63. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.879643.

2. Huang L, Yu Y, Chen Y, et al. Association of common variants in NOS1AP gene with sudden unexplained nocturnal death syndrome in the southern Chinese Han population. Int J Legal Med. 2014;128(6):933-8. doi:10.1007/s00414-014-0973-5.

3. Ko JS, Guo S, Hassel J, et al. Ondansetron Blocks Wildtype and p.F503L Variant Small Conductance Calcium Activated Potassium Channels. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2018. doi:10.1152/ajpheart.00479.2017.

4. Adelman JP, Maylie J, Sah P. Small-conductance Ca2+-activated K+ channels: form and function. Annu Rev Physiol. 2012; 74:245-69. doi:10.1146/annurev-physi-ol-020911-153336.

5. Yu CC, Corr C, Shen C, et al. Small conductance calcium-activated potassium current is important in transmural repolarization of failing human ventricles. Circ Arrhythm Electrophysiol. 2015; 8:667-76. doi:10.1161/CIRCEP.114.002296.

6. Yu CC, Chia-Ti T,Chen PL, et al. KCNN2 polymorphisms and cardiac tachyarrhythmias. Medicine. 2016;95:e4312. doi:10.1097/MD.0000000000004312.

7. Kim JJ, Park YM, Yoon D, et al Identification of KCNN2 as a susceptibility locus for coronary artery aneurysms in Kawasaki disease using genome-wide association analysis. J Hum Genet. 2013; 58:521-5. doi:10.1038/jhg.2013.43.

8. Huang Y, Lian J, Huang RS, et al. Positive association between rs10918859 of the NOS1AP gene and coronary heart disease in male Han Chinese. Genet. Test. Mol. Biomarkers. 2013;1(17):25-9. doi:10.1089/gtmb.2012.0254.

9. Kao W, Arking D, Post W, et al. Genetic variations in nitric oxide synthase 1 adaptor protein are associated with sudden cardiac death in US white community-based populations. Circulation. 2009;119(7):940-51. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.108.791723.

10. Li LL, Melero-Fernandez de Mera RM, Chen J, et al. Unexpected heterodivalent recruitment of NOS1AP to nNOS reveals multiple sites for pharmacological intervention in neuronal disease models. J. Neurosci. 2015;35;7349-64. doi:10.1523/JNEUROSCI.0037-15.2015.

11. Shah SA, Herrington DM, Howard TD, et al. Associations between NOS1AP single nucleotide polymorphisms (SNPs) and QT interval duration in four racial/ethnic groups in the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA). Ann Noninvasive Electrocardiol. 2013 Jan;18(1):29-40. doi:10.1111/anec.12028.

12. Zhang R, Chen F, Yu H, et al. The genetic variation rs12143842 in NOS1AP increases idiopathic ventricular tachycardia risk in Chinese Han populations. Sci Rep. 2017;21;7(1):8356. doi:10.1038/s41598-017-08548-z.

13. Huang J, Wang X, Hao B, et al. Genetic variants in KCNE1, KCNQ1, and NOS1AP in sudden unexplained death during daily activities in Chinese Han population. J Forensic Sci. 2015;60(2):351-6. doi:10.1111/1556-4029.12687.

14. Priori SG, Aliot E, Blomstrom-Lundqvist C, et al. The Task Force for the Management of Patients with Ventricular Arrhythmias and the Prevention of Sudden Cardiac Death of the European Society of Cardiology (ESC). Giornale Italiano di Cardiologia. 2016;17(2):108- 70. doi:10.1714/2174.23496.

15. Fang C, Tang W, Tang RQ, et al. Family-based association studies of CAPON and schizophrenia in the Chinese Han population. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2008;1,32(5):1210-3. doi:10.1016/j.pnpbp.2008.03.007.