Неблагоприятные варианты генов метаболизма фолатов у пациентов с острым коронарным синдромом при необструктивном коронарном атеросклерозе

Цель. Изучить частоту носительства неблагоприятных в отношении риска развития тромбофилии аллельных вариантов генов ферментов фолатного цикла и сывороточный уровень гомоцистеина, и оценить их влияние на развитие острого коронарного синдрома (ОКС) при необструктивном коронарном атеросклерозе (НОКА).

Материал и методы. Материалом для изучения послужили результаты нерандомизированного, открытого, контролируемого исследования, NCT02655718, выполненного в 2015-2016гг в отделении неотложной кардиологии (ОНК). В выборку включены пациенты старше 18 лет с ОКС при НОКА, подтвержденным инвазивной коронарной ангиографией (КАГ). Лица, которым ранее проводилась реваскуляризация коронарных артерий, были исключены из исследования. Для включенных пациентов был проведен анализ генотипов по четырём полиморфным вариантам генотипов генов ферментов фолатного цикла: метилентетрагидрофолатредуктазы MTHFR (677 C>T, 1298 А>С), метионинсинтетазы MTR (2756 A>G). метионинсинтетазы редуктазы MTRR (66 A>G). Определение генотипов проводили с использованием методов полимеразной цепной реакции и применением набора реагентов производства ООО “ДНК-Технология”. Уровень гомоцистеина определяли иммуноферментным методом с помощью диагностических наборов фирмы Axis (Великобритания) по стандартным методикам.

Результаты. В 2015-2016гг в ОНК с ОКС было госпитализировано 913 человек, из них 44 (4,8%) пациента с НОКА. В исследуемой выборке средний возраст больных составил 54±11 лет, доля мужчин 19 (68%). Среднее содержание гомоцистеина у обследованных пациентов — 12,2 (10,8;13,6) мкмоль/л, у мужчин — 12,4 (11,5;13,6), у женщин — 11,3 (9,5;13,2). Гипергомоцистеинемия (ГГЦ) зарегистрирована у 8 (18%) индивидов. У больных с ГГЦ медиана уровня гомоцистеина составила 22,8 (17,2;25). При ГГЦ статистически значимо чаще наблюдалось повышение высокочувствительного С-реактивного белка, а также статистически значимо чаще диагностировался острый инфаркт миокарда (ОИМ). В исследуемой выборке уровень гомоцистеина не различался у больных с разной степенью стеноза коронарных артерий и был ассоциирован с возрастом, наследственностью, курением и носительством неблагоприятного гомозиготного полиморфного варианта генотипа TT гена MTHFR (677 C>T). При ОИМ статистически значимо чаще выявлялось носительство неблагоприятного генотипа ТТ MTHFR (677 C>T). Обращает внимание, что в группе без ГГЦ также выявлялось носительство неблагоприятных гомо- и гетерозиготных генотипов гена MTHFR (677 C>T). Предковая аллель С гена rs 1801133 статистически значимо чаще встречалась при интактных коронарных артериях.

Заключение. В этом небольшом экспериментальном исследовании 96,6% пациентов с ОКС при НОКА были носителями неблагоприятных полиморфных вариантов генов метаболизма фолатов. При ОИМ статистически значимо чаще частота носительства неблагоприятной аллели T гена rs1801 133. Наличие этого генотипа ассоциировано с развитием ГГЦ, что соответствует данным литературы. Однако не всегда наличие аллельного варианта ТТ MTHFR (677 C>T) приводило к развитию ГГЦ. Увеличение уровня гомоцистеина плазмы прямо пропорционально связано с возрастом, наследственностью, курением и носительством генотипа TT rs1801133 и ассоциировано с увеличением риска развития ОИМ, что подтверждает ранее проведенные исследования.

1. Ibanez B, James S, Agewall S, et al. 2017 ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation: The Task Force for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC). European Heart Journal. 2017;00:1-66. doi:10.1093/eurheartj/ehx393.

2. Рябов В. В., Гомбоева С. Б., Шелковникова Т. А. и др. Магнитно-резонансная томография сердца в дифференциальной диагностике острого коронарного синдрома у больных необструктивным коронарным атеросклерозом. Российский кардиологический журнал. 2017;22(12):47-54. doi:1015829/1560-4071-2017-12-47-54.

3. Agewall S, Beltrame JF, Reynolds HR, et al. ESC working group position paper on myocardial infarction with non-obstructive coronary arteries. European Heart Journal. 2017;38:143-53. doi:10.1093/eurheartj/ehw149.

4. Chrysant SG, Chrysant GS. The current status of homocysteine as a risk factor for cardiovascular disease: a mini review. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2018;16(8):559-65. doi:10.1080/14779072.2018.1497974.

5. Martl-Carvajal AJ, Sola I, Lathyris D, et al. Homocysteine-lowering interventions for preventing cardiovascular events. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2017;8:126. doi:10.1002/14651858.CD006612.pub5.

6. Мухина П. Н., Воробьева Н. А., Белякова И. В. Генетические полиморфизмы метилентетрагидрофолатредуктазы и их влияние на уровень гомоцистеина плазмы крови и на отдаленные результаты течения острого инфаркта миокарда. Экология человека. 2012;10:54-60.

7. Chen L, Liu L, Hong K, et al. Three Genetic Polymorphisms of Homocysteine-Metabolizing Enzymes and Risk of Coronary Heart Disease: A Meta-Analysis Based on 23 Case-Control Studies. DNA AND CELL BIOLOGY. 2012;31(2):238-49. doi:10.1089/dna.2011.1281.

8. Li X, Weng L, Han B, et al. Association of folate metabolism gene polimorphisms and haplotype combination with pulmonary embolism risk in Chinese Han population. Mamm Genome. 2017;28(5-6):220-26. doi:10.1007/s00335-017-9692-9.

9. Lu Q, Dai D, Zhao W, et al. Association between polymorphism of MTHFR c.677C>T and risk of cardiovascular disease in Turkish population: a meta-analysis for 2.780 cases and 3.022 controls. Tumor Biology. 2013;34(5):2801-17 doi:10.1007/s11033-013-2873-z.

10. Lewis SJ, Ebrahim S, Smith GD. Meta-analysis of MTHFR 677C->T polymorphism and coronary heart disease: does totality of evidence support causal role for homocysteine and preventive potential of folate? Biomedical Journal. 2005;331:1053. doi: 10.1136/bmj.38611.658947.55.

11. Yang B, Fan S, Zhi X, et al. Prevalence of Hyperhomocysteinemia in China: A Systematic Review and Meta-Analysis. Nutrients. 2015;7:74-90. doi:10.3390/nu7010074.

12. Debreceni B, Debreceni L. The Role of Homocysteine-Lowering B-Vitamins in the Primary Prevention of Cardiovascular Disease. Cardiovascular Therapeutics. 2014;32:130-8. doi: 10.1111/1755-5922.12064.

13. Debreceni B, Debreceni L. Why do homocysteine-lowering B vitamin and antioxidant E vitamin supplementations appear to be ineffective in the prevention of cardiovascular diseases? Cardiovascular therapy. 2012;30:227-33. doi:10.1111/j.1755-5922.2011.00266.x.

14. Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, et al. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). European Heart Journal. 2013:31(7):1281-357. doi:10.1093/euroheartj/eht151.

15. Sharif-Yakan A, Divchev D, Trautwein U, et al. The coronary slow flow phenomena or “cardiac syndrome Y”: A review. Reviews in Vascular Medicine. 2014;2(4): 118-22. doi:10.1016/j.rvm.2014.07.001.

16. Момот А. П. Современные методы распознавания состояния тромботической готовности. Издательство Алтайского государственного университета. 2011. c.137.

17. Hmimech W, Idrissi HH, Diakite B, et al. Association of C677T, MTHFR and G20210A Fll prothrombin polymorphisms with susceptibility to myocardial infarction. Biomedical Reports. 2016;5(3):361-6. doi:10.3892/br.2016.717.

18. Ocura T, Miyoshi K, Irita J, et al. Hyperhomocysteinemia is one of the risk factors associated with cerebrovascular stiffness in hypertensive patients, especially elderly males. Scientific Reports. 2014;4:5663. doi:10.1038/srep05663.

19. Dinavahi R, Falkner B. Relationship of homocysteine with cardiovascular disease and blood pressure. The Journal of Clinical Hypertension. 2004;6(9):494-8. doi:10.1111/j.1524-6175.2004.03643.x.

20. Pasupathy S, Rodgers S, Tavella R, et al. Risk of Thrombosis in Myocardial Infarction with Non Obstructive Coronary Arteries (MINOCA). Heart, Lung and Circulation. 2016;25:S64. doi:10.1016/j.hlc.2016.06.144.

21. Abdel-Salam M, Ibrahim S, Pessar SA, et al. The relationship between serum homocysteine and highly sensitive C-reactive protein levels in children on regular hemodialysis. Saudi Journal of Kidney Diseases and Transplantation. 2017;28(3):483-90. doi:10.4103/1319-2442.206442.

22. Vinukonda G, Mohammad NS, Jain JN. Genetic and environmental influences on total plasma homocysteine and coronary artery disease (CAD) risk among South Indians. Clinica Chimica Acta. 2009;405(1-2):127-31. doi:10.1016/j.cca.2009.04.015.