Полиморфный локус RS11568818 гена MMР7 ассоциирован с развитием артериальной гипертонии у женщин

Цель. Изучить вовлеченность полиморфных локусов rs1799750 MMP1, rs3025058 MMP3, rs11568818 MMP7, rs1320632 MMP8 и rs11225395 MMP8 в развитие артериальной гипертонии (АГ) у женщин Центрально-Черноземного региона России.

Материал и методы. Обследованы 584 женщины: 375 пациенток с АГ и 209 — контрольной группы. Анализ полиморфных локусов металлопротеиназ осуществляли с помощью real-time ПЦР методом TagMan зондов. Статистическую обработку полученных результатов проводили в программе “STATISTICA for Windows 10.0”. Регуляторный потенциал полиморфных локусов анализировали с помощью программного обеспечения HaploReg (v4.1). Оценку воздействия однонуклеотидных полиморфизмов на генную экспрессию (cis-eQTL) проводили по данным проекта Genotype-Tissue Expression (GTEx).

Результаты. Установлено, что полиморфный аллель G (ОШ =1,49, 95% ДИ 1,16¬1,92, р=0,002) и генотип GG (ОШ =1,64, 95% ДИ 1,12-2,40, р=0,010) по локусу rs1 1568818 гена MMP7 ассоциированы с высоким риском развития АГ у женщин. Выявлено, что полиморфный маркер rs11568818 MMP7 имеет значимые эпигенетические эффекты: располагается в области гистонов, маркирующих промоторы и энхансеры, в регионе сайтов связывания с факторами транскрипции Foxa known1, PLZF, Pou5f1 known2 и GR known4, в области связывания регуляторных белков TBP, c-FOS, c-Jun. Найдено, что полиморфный вариант G rs1 1568818 MMP7 ассоциирован с пониженным уровнем экспрессии гена ММР7.

Заключение. Полиморфный локус rs11568818 гена MMP7 вовлечен в развитие АГ у женщин Центрально-Черноземного региона России.

1. Piepoli MF, Hoes AW, Agewall S, et al. 2016 European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: The Sixth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of 10 societies and by invited experts) Developed with the special contribution of the European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation (EACPR). European Heart Journal. 2016;37(29):2315-81. doi:101093/eurheartj/ehw106.

2. NCD Risk Factor Collaboration (NCD-RisC). Worldwide trends in blood pressure from 1975 to 2015: a pooled analysis of 1479 population-based measurement studies with 191 million participants. Lancet (London, England). 2017;389(10064):37-55. doi:10.1016/S0140-6736(16)31919-5.

3. Бритов А. Н., Поздняков Ю. М. Кардиоваскулярная профилактика. Национальные рекомендации. ВНОК. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2011;10(6):57

4. Intengan HD, Schiffrin EL. Vascular remodeling in hypertension: roles of apoptosis, inflammation, and fibrosis. Hypertension. 2001;38:581-7. doi:10.1161/hy09t1.096249.

5. Chen Q, Jin M, Yang F, et al. Matrix Metalloproteinases: Inflammatory Regulators of Cell Behaviors in Vascular Formation and Remodeling. Mediators of Inflammation. 2013;2013:928315. doi:10.1155/2013/928315.

6. Dhingra R, Pencina MJ, Schrader P, et al. Relations of Matrix Remodeling Biomarkers to Blood Pressure Progression and Incidence of Hypertension in the Community. Circulation. 2009;119(8):1101-7 doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.108.821769.

7. Москаленко М. И. Вовлеченность генов матриксных металлопротеиназ в формирование артериальной гипертензии и ее осложнений (обзор). Научный результат. Медицина и фармация. 2018 ;4( 1):53-69. doi:10.18413/2313-8955-2018-4-1-53-69.

8. Пономаренко И. В. Отбор полиморфных локусов для анализа ассоциаций при генетико-эпидемиологических исследованиях. Научный результат. Медицина и фармация. 2018;4(2):40-54. doi:10.18413/2313-8955-2018-4-2-0-5.

9. Liеvre A, Milet J, Carayol J. Genetic polymorphisms of MMP1, MMP3 and MMP7 gene promoter and risk of colorectal adenoma. BMC Cancer. 2006;6:270. doi:10.1186/1471-2407-6-270.

10. Pradhan-Palikhe P, Pussinen PJ, Vikatmaa P, et al. Single nucleotide polymorphism-799C/T in matrix metalloproteinase-8 promoter region in arterial disease. Innate Immun. 2012;18(3):511-7 doi:10.1177/1753425911423852.

11. Giannakos E, Vardali E, Bartekova M, et al. Changes in Activities of Circulating MMP-2 and MMP-9 in Patients Suffering From Heart Failure in Relation to Gender, Hypertension and Treatment: a Cross-Sectional Study. Physiol Res. 2016;19(65):149-52. ISSN 1802-9973.

12. Gammelmark A, Nielsen MS, Lundbye-Christensen S, et al. Common Polymorphisms in the 5-Lipoxygenase Pathway and Risk of Incident Myocardial Infarction: A Danish Case- Cohort Study. PLoS ONE. 2016;11(11):e0167217 doi:10.1371/journal.pone.0167217

13. Jormj S, Whatling C, Walter DH, et al. Allele-Specific Regulation of Matrix Metalloproteinase-7 Promoter Activity Is Associated With Coronary Artery Luminal Dimensions Among Hypercholesterolemic Patients. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 2001;21:1834-9. doi:10.1161/hq1101.098229.

14. Pеrez-Hernаndez N, Vargas-Alarcon G, Martinez-Rodriguez N, et al. The matrix metalloproteinase 2-1575 gene polymorphism is associated with the risk of developing myocardial infarction in Mexican patients. J Atheroscler Thromb. 2012;19(8):718-27. doi:10.5551/jat.11817.

15. Alp E, Yilmaz A, Tulmac M, et al. Analysis of MMP-7 and TIMP-2 gene polymorphisms in coronary artery disease and myocardial infarction: A Turkish case-control study. Kaohsiung J Med Sci. 2017;33(2):78-85. doi:10.1016/j.kjms.2016.12.002.