Персональный алгоритм прогнозирования гемодинамически значимых стенозов коронарных артерий у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца в постковидном периоде

По данным Всемирной организации здравоохранения, сердечно-сосудистые заболевания ежегодно уносят >17 млн жизней, значительная часть которых обусловлена хроническими формами ишемической болезни сердца (ИБС) [1]. Согласно прогнозам, к 2050г число смертей, обусловленных ИБС, может достигнуть 20 млн [2]. Пандемия новой коронавирусной инфекции (COVID-19) вызвала существенные изменения в структуре сердечно-сосудистой заболеваемости. Инфекция SARS-CoV-2 оказывает многогранное воздействие на сердечно-сосудистую систему, проявляясь как в остром периоде, так и в фазе восстановления. В острой фазе системное воспаление и эндотелиальная дисфункция способствуют тромбогенезу, повышая риск сосудистых катастроф у пациентов с ИБС [3][4]. В постковидном периоде, продолжающемся >12 нед., сохраняются признаки хронического воспаления, нейрогуморального дисбаланса, нарушений липидного и углеводного обмена, что ускоряет прогрессирование атеросклероза и способствует декомпенсации ИБС [5-7]. Даже лёгкие и бессимптомные формы COVID-19 ассоциируются с повышенным риском сердечно-сосудистых событий, включая манифестацию ИБС [8][9].

Ключевым звеном патогенеза ИБС в постковидном периоде является эндотелиальная дисфункция, сопровождающаяся персистирующим воспалением, гиперпродукцией цитокинов и активацией иммунных клеток [10, 11]. Нарушение баланса ренин-ангиотензин-альдостероновой системы при COVID-19 реализуется через взаимодействие вируса с рецептором ангиотензинпревращающего фермента-2. Связывание SARS-CoV-2 с этим рецептором приводит к его функциональной блокаде и снижению активности противорегуляторного звена ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, что сопровождается относительным избытком ангиотензина II и дефицитом ангиотензина. Указанные сдвиги инициируют каскад прооксидантных, провоспалительных и протромботических процессов, усиливающих повреждение сосудистой стенки и эндотелиальную дисфункцию [12].

Несмотря на существенный прогресс в понимании патогенеза и терапии ИБС, на сегодняшний день отсутствует единая система персонализированной оценки риска у пациентов со стабильной ИБС в постковидном периоде. Неопределённость в отношении вклада воспалительных, эндотелиальных и метаболических факторов в формирование резидуального сердечно-сосудистого риска и наличие гемодинамически значимых стенозов коронарных артерий (КА) (ГЗСКА) подчёркивает необходимость проведения комплексных исследований. Поиск и верификация предикторов ГЗСКА позволяют обосновать разработку алгоритмов персонализированного прогнозирования, что имеет принципиальное значение для оптимизации диагностики, профилактики и тактики ведения данной категории пациентов.

Цель исследования — оптимизация прогностической оценки риска ГЗСКА у пациентов со стабильной ИБС в постковидном периоде на основе комплексного анализа клинико-анамнестических, лабораторных и инструментальных показателей.

Материал и методы

Дизайн исследования представлял собой проспективное одноцентровое наблюдение. В исследование включён 431 пациент в возрасте 40-70 лет со стабильной ИБС, перенесший серологически подтверждённую SARS-CoV-2-инфекцию в анамнезе давностью >12 нед. Было подписано добровольное информированное согласие. Набор пациентов осуществлялся в период с февраля 2022г по февраль 2025г. В указанный временной интервал в Новосибирской области наблюдалась смена циркулирующих вариантов SARS-CoV-2: до конца 2021г преобладал вариант Delta (B.1.617.2), с начала 2022г — Omicron (B.1.1.529) и его субварианты (BA.2, BA.5 и др.), сохранявшие доминирование вплоть до завершения исследования. Давность перенесённой инфекции на момент обследования составляла от 3 до 16 мес., что соответствовало фазе стойкой реконвалесценции после перенесенной инфекции. Стратификация проводилась по тяжести перенесённой COVID-19 в соответствии с критериями "Временных методических рекомендаций по профилактике, диагностике и лечению новой коронавирусной инфекции" (версия 16 от 18.08.2022). В результате пациенты были распределены на 2 группы: с лёгким течением инфекции (n=203) и со среднетяжёлым течением инфекции (n=228). Все участники подписали добровольное информированное согласие на участие в исследовании. Протокол исследования был одобрен этическим комитетом ФГБОУ ВО "Новосибирский государственный медицинский университет" Минздрава России (протокол № 149 от 20.12.2022). Критериями невключения были: отсутствие информированного согласия; острый период SARS-CoV-2-инфекции; критическая форма COVID-19 в анамнезе; хроническая сердечная недостаточность (ХСН) IV функционального класса (ФК) NYHA, ХСН со сниженной фракцией выброса (ФВ), постоянная форма фибрилляции предсердий, пороки сердца с гемодинамическими нарушениями, тяжёлая лёгочная гипертензия, нестабильная стенокардия/острый коронарный синдром/коронарная реваскуляризация <3 мес.; злокачественные новообразования в активной стадии; системные аутоиммунные заболевания; декомпенсация соматических заболеваний; выраженная анемия (гемоглобин <90 г/л); сахарный диабет (СД) 1 типа; терминальная хроническая болезнь почек или заместительная терапия; морбидное ожирение, тяжёлые психические расстройства, имплантированный электрокардиостимулятор, беременность и лактация. Лабораторное обследование включало общеклинический анализ крови, определение липидного профиля: общий холестерин (ХС), ХС липопротеинов низкой плотности (ЛНП), ХС липопротеинов высокой плотности (ЛВП), не-ЛВП, триглицериды (ТГ), а также определение концентраций аполипопротеинов A1 (ApoA1) и B (ApoB) с расчётом их соотношения (ApoB/ApoA1) иммунотурбидиметрическим методом (АО "Вектор-Бэст", Россия). Уровень липопротеина(а) определяли методом сэндвич-ELISA (AssayMax Human Lp(a) ELISA, США) на базе лаборатории АО "Вектор-Бэст" (Новосибирск). Триглицерид-глюкозный индекс рассчитывался по формуле: ТГ натощак (мг/дл) × глюкоза натощак (мг/дл)/2. Определение N-концевого промозгового натрийуретического пептида, растворимого рецептора ST2, высокочувствительного С-реактивного белка, D-димера, цистатина С, цитокинов (интерлейкина (ИЛ)-1Β, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ИЛ-18, фактора некроза опухоли-α (ФНО-α)), моноцитарного хемоаттрактантного протеина-1 (МСР-1) и сосудистого эндотелиального фактора роста проводилось методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием коммерческих тест-систем производства АО "Вектор-Бэст" (Россия). Инструментальное обследование включало трансторакальную эхокардиографию на аппарате (Acuson Aspen, Siemens, США) с оценкой структурно-функциональных параметров миокарда, ФВ левого желудочка (ЛЖ) по методу Симпсона, индекса массы миокарда и показателей диастолической функции. Коронароангиография проводилась по методике Judkins (ангиографическая установка PHILIPS Integris BH 3000, Нидерланды) с определением характера поражения коронарного русла и выделением гемодинамически значимых стенозов (≥70%). Высокий резидуальный риск (РР), связанный с дислипидемией, определялся при недостижении целевых значений липидных показателей (ХС-ЛНП <1,4 ммоль/л, ТГ <1,7 ммоль/л, ХС не-ЛВП <2,2 ммоль/л) у пациентов очень высокого сердечно-сосудистого риска, несмотря на проводимую терапию статинами [4]. Высокий РР, связанный с артериальной гипертензией (АГ), определялся при наличии систолического артериального давления (АД) ≥140 мм рт.ст. на фоне многокомпонентной антигипертензивной терапии.

Статистический анализ. На этапе предварительной обработки данных проводилась проверка на полноту и наличие выбросов (правило Хэмпела, тест Граббса, критерий χ²). Нормальность распределений непрерывных (интервальных) переменных оценивалась критерием Шапиро-Уилка и графическими методами; однородность отклонений (гомоскедастичность) проверялась F-критерием Фишера. Поскольку большинство непрерывных показателей не соответствовали условиям нормальности и гомоскедастичности, для сравнительного анализа использовались непараметрические методы. Непрерывные данные представлены в виде медианы и квартилей [Me (Q1; Q3)], категориальные и бинарные — в виде количества и частот (%) с расчётом 95% доверительных интервалов частот по методу Вильсона у бинарных данных. Для межгрупповых сравнений применялся U-критерий Манна-Уитни для непрерывных данных и точный тест Фишера для категориальных и бинарных данных. Для выявления факторов, ассоциированных с ГЗСКА, выполнялась однофакторная и многофакторная логистическая регрессия с пошаговым включением/исключением ковариат. Пороговые значения у непрерывных ковариат вычислялись ROC-анализом в однофакторных моделях максимизацией индекса Юдена. В многофакторной модели соответствие предсказанных частот реальным частотам ГЗСКА проверялось тестом Хосмера-Лемешова. Прогностическая ценность многофакторной модели оценивалась расчётом чувствительности, специфичности, предсказательных значений и отношений правдоподобия. Все статистические расчёты проводились в IDE RStudio (версия 2025.05.0, язык R 4.4.2) с использованием пакетов dplyr, binom и ggplot2. Различия и предикторы считались статистически значимыми при p<0,05.

Результаты

В группе со среднетяжёлым течением COVID-19 пациенты были старше (p=0,026), чаще страдали ожирением II степени (p=0,004), таблица 1. Для них характерна значимо большая длительность АГ (p=0,009) и стенокардии напряжения (p=0,036), реже достигались целевые уровни АД (p<0,001). Также чаще выявлялись стенокардия III ФК (p<0,001), ХСН с умеренным сниженной ФВ (p=0,003), ХСН стадии 1 (p=0,007) и ФК III по NYHA (p<0,001). В группе лёгкого течения преобладала сохранённая ФВ (p=0,003) и чаще регистрировалась предстадия сердечной недостаточности (p=0,002). Пациенты со среднетяжёлым течением COVID-19 в остром периоде инфекции чаще госпитализировались (p<0,001), тогда как при лёгком течении подавляющее большинство получали амбулаторную терапию (p<0,001). У пациентов со среднетяжёлым течением COVID-19 чаще выявлялись СД 2 типа (p=0,007), и более высокие стадии хронической болезни почек: стадия С3-С4 36,4% vs 20,7% (p=0,001)

Сравнительная характеристика липидного профиля продемонстрировала, что у пациентов со среднетяжёлым течением COVID-19 отмечались более высокие значения ТГ (p=0,005), ApoB (p<0,001), ApoB/ApoA1 (p<0,001) и липопротеина(a) (p<0,001) по сравнению с лицами, перенёсшими лёгкую форму заболевания. Анализ ТГ-глюкозного индекса показал его более высокие значения у пациентов со среднетяжёлым течением COVID-19 (9,17 [ 8,75; 9,66] vs 8,88 [ 8,52; 9,25]; p<0,001). Кроме того, у пациентов этой группы выявлены более высокие уровни гликированного гемоглобина при СД 2 типа (p=0,005), мочевой кислоты (p<0,001), N-концевого промозгового натрийуретического пептида (p<0,001), высокочувствительного С-реактивного белка (p<0,001), D-димера (p<0,001), фибриногена (p<0,001) и более низкие значения скорости клубочковой фильтрации (p<0,001), таблица 2. Из маркеров системного воспаления у пациентов со среднетяжёлым течением COVID-19 выявлены статистически значимо более высокие уровни МСР-1, ФНО-α и ИЛ-1β (p<0,001), тогда как по другим цитокинам и сосудистому эндотелиальному фактору роста значимых различий не установлено (табл. 3).

Оценка степени РР проведена у 351 пациента (160 с лёгким и 191 со среднетяжёлым течением COVID-19). Высокий РР по ЛНП сохранялся в обеих подгруппах (95,6% и 97,4%), р=0,242. Частота высокого РР по ТГ (55,0% vs 42,5%; p=0,014) и не-ЛВП (85,8% vs 77,5%, p=0,025) была значимо выше при среднетяжёлом течении инфекции. Высокий РР по систолическому АД также чаще регистрировался в группе больных среднетяжелого течения (68,2% vs 53,2%; p<0,001).

По данным эхокардиографии показатели размеров и объёмов камер сердца, а также индекс массы миокарда ЛЖ значимо не различались между группами. Однако у больных со среднетяжёлым течением COVID-19 регистрировались более низкие значения ФВ ЛЖ (59,5% vs 63,0%; p<0,001) и чаще встречалась диастолическая дисфункция (94,7% vs 88,2%; p=0,015), таблица 4.

При среднетяжёлом течении COVID-19 значимо чаще выявлялись ГЗСКА (≥70%) (p<0,001) и многососудистое поражение (≥3 КА) (p=0,046), таблица 5. Чаще поражались ствол левой КА (14,9% vs 8,4%, р=0,038) и передняя нисходящая артерия (57,9% vs 41,9%, р<0,001), тогда как другие локализации и тип кровотока статистически не различались. Кроме того, у больных, перенесших COVID-19 со среднетяжёлом течением, чаще регистрировались рестенозы КА после ранее выполненных реваскуляризационных вмешательств (20,6% vs 14,3%, p=0,042).

С целью разработки персонифицированных алгоритмов прогнозирования ГЗСКА у пациентов со стабильной ИБС в постковидном периоде была построена многофакторная модель логистической регрессии (тест Хосмера-Лемешова, p=0,180). Независимые предикторы риска и характеристики многофакторной модели представлены в таблицах 6 и 7, соответственно.

На основе многофакторной логистической модели создан программный продукт — калькулятор для ЭВМ, позволяющий осуществлять индивидуализированное прогнозирование риска наличия ГЗСКА у пациентов со стабильной ИБС в постковидном периоде, ссылка для скачивания https://sibguti.shinyapps.io/risk_hscad_calc_1_0_0/. Для удобства практического применения представлен QR-код (рис. 1), обеспечивающий прямой доступ к электронному калькулятору.

Обсуждение

Наши данные демонстрируют, что у пациентов со стабильной ИБС после перенесённой COVID-19 среднетяжёлой степени статистически значимо чаще фиксировались гемодинамически значимые стенозы, многососудистое поражение коронарного русла и рестенозы по сравнению с больными после лёгкого течения инфекции. Эти данные перекликаются с результатами исследований, указывающих на ведущую роль воспалительных и пролиферативных процессов, индуцированных SARS-CoV-2, в прогрессировании атеросклероза и ремоделировании сосудистой стенки [13][14]. При этом выраженность неблагоприятных изменений возрастает пропорционально тяжести перенесённого острого эпизода.

У пациентов со среднетяжёлым течением инфекции нами зафиксировано повышение уровней МСР-1, ФНО-α и ИЛ-1β (p<0,001), что отражает персистирующую цитокиновую активацию в постковидном периоде. При этом по другим воспалительным медиаторам различий не выявлено, что свидетельствует о преимущественном вовлечении отдельных провоспалительных каскадов. Полученные данные соотносятся с результатами ранее опубликованных исследований, подтверждающих роль эндотелиальной дисфункции, хронического воспаления и нарушений микро-/макротромбообразования как ключевых механизмов прогрессирования атеросклеротического процесса и дестабилизации бляшек [15].

Кроме того, у пациентов после среднетяжёлой COVID-19 выявлены неблагоприятные изменения липидного спектра (повышение ТГ, ApoB, Лп(a), соотношения ApoB/ApoA1, снижение ЛВП), что ассоциировано с усилением атерогенной нагрузки и высоким РР [16]. На патогенетическом уровне показано, что SARS-CoV-2 индуцирует провоспалительный ответ в сосудистой стенке и атеросклеротической бляшке, ускоряя прогрессирование атеросклероза и повышая склонность к тромбозу и разрыву бляшки в коронарных сосудах, что убедительно продемонстрировано в работе Eberhardt N, et al. (2023) [17].

Ограничения исследования. Исследование имело одноцентровой одномоментный наблюдательный дизайн, что ограничивает возможность прямой экстраполяции результатов на более широкую популяцию. Группы различались по ряду клинико-метаболических характеристик, что отражает реальную структуру обследованных пациентов. Для минимизации влияния потенциальных смешивающих факторов применялся многофакторный статистический анализ; использование методов сопоставления по вероятности (PSM, IPTW) планируется на последующих этапах исследования.

Заключение

Полученные данные отражают влияние постковидных патофизиологических изменений на течение стабильной ИБС. Цель исследования заключалась не в установлении прямой причинной связи между перенесённой SARS-CoV-2-инфекцией и формированием стенозов, а в оценке клинико-ангиографических особенностей заболевания в фазе реконвалесценции. Период >12 нед. после COVID-19 соответствует стадии, когда острое воспаление завершено, но сохраняются признаки эндотелиальной дисфункции и метаболической дестабилизации, способные ускорять прогрессирование атеросклеротического процесса. Выявленные различия следует рассматривать не как формирование новых стенозов вследствие COVID-19, а как проявление неблагоприятного влияния постинфекционного состояния на хроническое течение ИБС, что подчёркивает необходимость персонализированной стратификации риска и индивидуализированного подхода к диагностике и ведению пациентов в постковидном периоде.

Многофакторный анализ позволил определить ряд независимых клинико-демографических, лабораторных и инструментальных показателей, ассоциированных с наличием ГЗСКА. Данные предикторы легли в основу разработки электронной модели прогнозирования риска. Такой подход позволяет осуществлять более точную стратификацию риска и может способствовать обоснованному выбору тактики дообследования и оптимизации терапии у данной категории пациентов. Разработанный алгоритм обеспечивает индивидуализированную оценку риска, что повышает обоснованность клинических решений в отношении дообследования и оптимизации терапии.