russjcardiolРоссийский кардиологический журналRussian Journal of Cardiology1560-40712618-7620«SILICEA-POLIGRAF» LLC10.15829/1560-4071-2025-6550BZNCAPrussjcardiol-6550Research ArticleГЕНЕТИКА В КАРДИОЛОГИИ. ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИGENETICS IN CARDIOLOGY. ORIGINAL ARTICLESПоиск новых генетических маркеров у пациентов с острым коронарным синдромом в зависимости от тяжести перенесённой новой коронавирусной инфекцииSearch for novel genetic markers in patients with acute coronary syndrome depending on the severity of prior coronavirus infection 2019https://orcid.org/0000-0001-7128-7887КозикВ. А.KozikV. A.

Козик Валентина Александровна — к.м.н., ассистент кафедры госпитальной терапии и медицинской реабилитации

Красный проспект, д.52, Новосибирск, Новосибирская область, 630091

Krasny Prospekt, 52, Novosibirsk, Novosibirsk region, 630091

valiyta90@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3446-8018ШпагинаЛ. А.ShpaginaL. A.

Шпагина Любовь Анатольевна — д.м.н., профессор, зав. кафедрой госпитальной терапии и медицинской реабилитации

Красный проспект, д.52, Новосибирск, Новосибирская область, 630091

Krasny Prospekt, 52, Novosibirsk, Novosibirsk region, 630091

mkb-2@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-3109-9811ШпагинИ. С.ShpaginI. S.

Шпагин Илья Семенович — д.м.н., профессор кафедры госпитальной терапии и медицинской реабилитации

Красный проспект, д.52, Новосибирск, Новосибирская область, 630091

Krasny Prospekt, 52, Novosibirsk, Novosibirsk region, 630091

dr.ilya.shpagin@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-2472-181XМиннихС. В.MinnikhS. V.

Минних Софья Владимировна — ординатор кафедры медицинской генетики и биологии, м.н.с.

Красный проспект, д.52, Новосибирск, Новосибирская область, 630091,

ул. Б. Богаткова, д.175/1, Новосибирск, Новосибирская область, 630089

Krasny Prospekt, 52, Novosibirsk, Novosibirsk region, 630091,

Bogatkova St., 175/1 B, Novosibirsk, Novosibirsk Region, 630089

maxisofiav@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-0855-6308ЛоктинаК. Е.LoktinaK. E.

Локтина Кристина Евгеньевна — студентка лечебного факультета

Красный проспект, д.52, Новосибирск, Новосибирская область, 630091

Krasny Prospekt, 52, Novosibirsk, Novosibirsk region, 630091

emloktin@gbuzgkb2.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7165-4496МаксимовВ. Н.MaksimovV. N.

Максимов Владимир Николаевич — д.м.н., профессор кафедры медицинской генетики и биологии; профессор, зав. лабораторией молекулярно-генетических исследований терапевтических заболеваний

Красный проспект, д.52, Новосибирск, Новосибирская область, 630091,

ул. Б. Богаткова, д.175/1, Новосибирск, Новосибирская область, 630089

Krasny Prospekt, 52, Novosibirsk, Novosibirsk region, 630091,

Bogatkova St., 175/1 B, Novosibirsk, Novosibirsk Region, 630089

medik11@mail.ruФГБОУ ВО Новосибирский государственный медицинский университет Минздрава РоссииРоссияNovosibirsk State Medical UniversityRussian FederationФГБОУ ВО Новосибирский государственный медицинский университет Минздрава России; Научно-исследовательский институт терапии и профилактической медицины — филиал ФГБНУ Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наукРоссияNovosibirsk State Medical University; Research Institute for Internal and Preventive Medicine — Branch of the Federal Research Center Institute of Cytology and GeneticsRussian Federation202521112025301065506550Copyright © Козик В.А., Шпагина Л.А., Шпагин И.С., Минних С.В., Локтина К.Е., Максимов В.Н., 20252025Козик В.А., Шпагина Л.А., Шпагин И.С., Минних С.В., Локтина К.Е., Максимов В.Н.Kozik V.A., Shpagina L.A., Shpagin I.S., Minnikh S.V., Loktina K.E., Maksimov V.N.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://russjcardiol.elpub.ru/jour/article/view/6550Цель

Цель. Оценить частоту обнаружения генотипов вариантов нуклеотидной последовательности rs1799752 гена ACE у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) в зависимости от степени тяжести новой коронавирусной инфекции (COVID-19).

Материал и методы

Материал и методы. Всего в исследование было включено 100 пациентов, из них 50 мужчин и 50 женщин, госпитализированных с диагнозом ОКС и указанием на перенесенную COVID-19 в анамнезе. Для всех пациентов проводились оценка степени тяжести перенесённой COVID-19 и вида штамма (Альфа, Дельта, Омикрон). При поступлении всем пациентам проводилась диагностика согласно протоколу обследования больных с ОКС, операция чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики со стентированием, генетическое исследование rs1799752 гена ACE методом полимеразной цепной реакции.

Результаты

Результаты. В нашем исследовании чаще встречались пациенты, переболевшие штаммом Омикрон (87 пациентов, 73,7%). Тяжёлая степень тяжести перенесенной COVID-19 чаще регистрировалась при штамме Дельта — 7 человек (5,93%). При сравнении частот носительства генотипов rs1799752 гена АСЕ у больных с ОКС в зависимости от степени тяжести перенесённой COVID-19, получены статистически значимые различия (р=0,043). Носительство гетерозиготного генотипа ID регистрировалось чаще всего как среди амбулаторно лечившихся, так и среди госпитализированных пациентов. При разделении по полу, среди амбулаторно лечившихся мужчин и женщин, гетерозиготный вариант ID снова встречался чаще, так же как и среди женщин, госпитализированных с COVID-19.

Заключение

Заключение. Вариант нуклеотидной последовательности rs1799752 (I/D) гена ACE ассоциирован с ОКС у пациентов в зависимости от степени тяжести перенесённой COVID-19.

Aim

Aim. To assess the detection rate of genotypes of ACE rs1799752 nucleotide sequence variants in patients with acute coronary syndrome (ACS) depending on the severity of coronavirus disease 2019 (COVID-19).

Material and methods

Material and methods. A total of 100 patients (50 men and 50 women) hospitalized with a diagnosis of ACS and prior COVID-19 were included in the study. COVID-19 severity and variant (Alpha, Delta, or Omicron) were assessed for all patients. Upon admission, all patients underwent diagnostic testing according to the ACS examination protocol, percutaneous transluminal coronary angioplasty with stenting, and genetic testing of the ACE rs1799752 using polymerase chain reaction.

Results

Results. In our study, patients with the Omicron variant were more frequently encountered (n=87, 73,7%). Severe COVID-19 was more often recorded with the Delta variant — 7 patients (5,93%). When comparing the carrier frequencies of the ACE rs1799752 genotype in patients with ACS depending on COVID-19 severity, significant differences were found (p=0,043). Carriage of the heterozygous ID genotype was recorded most frequently among both outand inpatients. When separated by sex, the heterozygous ID variant was again more common among outpatients, both men and women, as well as among women hospitalized with COVID-19.

Conclusion

Conclusion. The ACE rs1799752 (I/D) nucleotide sequence variant is associated with ACS in patients depending on COVID-19 severity.

острый коронарный синдромновая коронавирусная инфекцияCOVID-19вариант нуклеотидной последовательностиген ACEгенетические маркерыrs1799752acute coronary syndromecoronavirus disease 2019COVID-19nucleotide sequence variantACE genegenetic markersrs1799752

Новая коронавирусная инфекция (COVID-19), вызываемая РНК-вирусом SARS-CoV-2, клинически может проявляться целым спектром симптомов — от высокой температуры тела и слабости до тяжелых респираторных и сердечно-сосудистых осложнений, а также полиорганной недостаточности, приводящих к летальному исходу [1]. Несмотря на то, что для превалирующего числа больных COVID-19 проходит без видимых последствий, у ряда пациентов после перенесенной COVID-19 регистрируют появление различных симптомов (нарастание одышки, астенический синдром (слабость), бессонница, учащенное сердцебиение и повышение артериального давления), сохраняющихся на протяжении длительного периода времени [2]. По данным Всемирной организации здравоохранения после острой фазы COVID-19 у 10-20% пациентов развивается постковидный синдром — сохраняющиеся или впервые выявленные симптомы, наблюдаемые в течение нескольких месяцев и более [2][3]. Следует отметить, что высокий риск госпитализации и летального исхода у лиц, перенесших COVID-19, связан с наличием артериальной гипертензии или других сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [1][4][5]. Более того, в скором времени ожидается рост числа впервые выявленных ССЗ у таких больных, что окажет негативное влияние не только на уровень заболеваемости и распространенности болезней системы кровообращения, но и на экономические прогнозы [1].

Острый коронарный синдром (ОКС) является одним из самых грозных сердечно-сосудистых событий, приводящих к летальному исходу [6]. Недостаточная изученность особенностей клинического течения ОКС у больных, перенесших COVID-19, диктует необходимость поиска возможных предикторов тяжелого течения и неблагоприятного прогноза у таких пациентов. На наш взгляд, одними из самых перспективных маркеров (предикторов) являются генетические. Ряд из них мы описали в наших предыдущих работах [7-9].

Поскольку одну из ключевых ролей в патогенезе COVID-19 играет ренин-ангиотензин-альдостероновая система, где ангиотензинпревращающий фермент катализирует синтез ангиотензина II из ангиотензина I, который, в свою очередь, связываясь с рецептором AT1, вызывает вазоконстрикцию, фиброз, воспаление и тромбоз, факторы, влияющие на экспрессию и функции компонентов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, могут помочь спрогнозировать риск развития неблагоприятных событий у пациентов, перенесших COVID-19 [10].

В литературе описаны полиморфизмы гена ангиотензинпревращающего фермента (ACE), связанные с высоким риском развития артериальной гипертензии, ССЗ, почечной недостаточности и заболеваний лёгких [11]. Так, у лиц с генотипом D/D наблюдались самые высокие уровни ACE в крови. Такая повышенная экспрессия может объяснить более высокий риск ССЗ и респираторных заболеваний у лиц, гомозиготных по делеции (D) [11].

В одной из своих предыдущих работ мы выявили взаимосвязь между наличием варианта нуклеотидной последовательности (ВНП) rs1799752 (I/D) гена ACE и развитием ОКС у пациентов, перенёсших COVID-19 [7].

Целью нашего нового исследования стало оценить частоту обнаружения генотипов ВНП rs1799752 гена ACE у пациентов с ОКС в зависимости от степени тяжести перенесённой COVID-19.

Материал и методыКлинико-анамнестические характеристики

Дизайн исследования был разработан на основе дизайна, представленного в нашей ранее опубликованной работе [7], и адаптирован для текущей цели.

Исследуемая выборка включает 100 пациентов, из них 50 мужчин и 50 женщин. Средний возраст мужчин составил 54,1±8,2 лет, женщин — 58,7±5,2 лет.

Всем пациентам проводилась чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика со стентированием. Вмешательство выполнялось на ангиографической установке "CAS-10" (General Electric optima igs 330, США) с фиксацией изображения на компьютере [7].

Наличие перенесенной COVID-19 подтверждали повышенным уровнем IgG в крови и указанием в карте пациента информации о подтверждении диагноза ранее перенесенной COVID-19 с помощью результата теста полимеразной цепной реакции (ПЦР).

Критерии исключения из исследования [7]: терминальные стадии печеночной и почечной недостаточности, психические расстройства, алкогольный делирий, наркомания, онкопатология III-IV стадий, наличие вируса иммунодефицита человека.

Методика генотипирования инсерционного полиморфизма также подробно представлена в нашей предыдущей работе [7]: через синтез соответствующего фрагмента ДНК гена АСЕ методом ПЦР и анализ длины продуктов. Продукт ПЦР в виде фрагментов амплифицированной ДНК: 597 пар нуклеотидов (I аллель) и 319 пар нуклеотидов (D аллель) был визуализирован методом гель-электрофореза.

Статистический анализ проводился с помощью пакета программ SPSS 17.0.5. Сравнение по качественным параметрам проводили с использованием критерия χ². Оценивали отношение шансов с 95% доверительным интервалом для каждой переменной.

Исследование одобрено локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО НГМУ Минздрава России (протокол № 152 от 25.05.2023, г. Новосибирск). От каждого пациента получено информированное согласие на участие в исследовании в соответствии с этическими требованиями Всемирной организации здравоохранения. Все диагнозы устанавливались в соответствии с критериями, представленными в действующих клинических рекомендациях.

Результаты

Первым этапом при тщательном сборе анамнеза были выявлены варианты штаммов COVID-19 у пациентов с ОКС: вариант Альфа (апрель-декабрь 2020г) — 8 пациентов (6,8%), вариант Дельта (2021г) — 23 пациента (19,5%), Омикрон (январь-апрель 2022г) — 87 пациентов (73,7%). Данные представлены в таблице 1. Таким образом, в нашем исследовании чаще встречались пациенты, переболевшие штаммом Омикрон.

Таблица 1

Варианты штаммов перенесённой COVID-19 у пациентов с ОКС

Вариант штаммаn%р
Альфа86,80,0001
Дельта2319,50,0009
Омикрон8773,70,0002

Вторым этапом определялась степень тяжести перенесённой COVID-19 у пациентов с ОКС. Тяжёлая степень регистрировалась у штамма Дельта — 7 человек (5,93%); средняя степень тяжести регистрировалась у штамма Омикрон — 1 человек (0,85%), штамма Дельта 16 человек (13,6%), штамма Альфа — 4 человека (3,4%). Результаты показаны в таблице 2.

Таблица 2

Тяжесть течения COVID-19 в анамнезе у пациентов с ОКС

Вариант штаммаЛегкая степень тяжести%Средняя степень тяжести%Тяжелая степень тяжести%
Альфа43,443,4––
Дельта––1613,675,9
Омикрон8672,910,85––

Третьим этапом всем пациентам определяли ВНП rs1799752 гена ACE с помощью ПЦР. Известно, что амбулаторно легкую и среднюю степень тяжести COVID-19 лечили 83 пациента, госпитализированы с тяжёлой и средней степенью тяжести были 17 пациентов с COVID-19. Данные представлены в таблице 3. По результатам генетического исследования, у пациентов с перенесённой COVID-19, кто лечились амбулаторно, генотип ID выявлен у 37 человек (44,6%), генотип II выявлен у 24 пациентов (28,9%), генотип DD выявлен у 22 пациентов (26,5%). Среди пациентов, кто был госпитализирован с COVID-19, генотип II выявлен у 6 пациентов (35,3%), генотип ID выявлен у 7 пациентов (41,2%), генотип DD выявлен у 4 пациентов (23,5%), соответственно. Таким образом, носительство гетерозиготного генотипа ID в общей группе среди амбулаторно лечившихся и госпитализированных пациентов было выше частот носительства гомозиготных генотипов II и DD.

Таблица 3

Частоты генотипов ВНП rs1799752 гена ACE у пациентов с ОКС в зависимости от тяжести перенесённой COVID-19

Сокращения: ОКС — острый коронарный синдром, ACE — ген ангиотензинпревращающего фермента, COVID-19 — новая коронавирусная инфекция.

АСЕ, rs1799752Частота ОКС и COVID-19, лечился амбулаторноПроцент (%)Частота ОКС и COVID-19, госпитализированПроцент (%)ВсегоПроцент (%)
Генотип II2428,9635,33030,0
Генотип ID3744,6741,24444,0
Генотип DD2226,5423,52626,0
Всего83100,017100,0100100

При разделении по полу, среди мужчин, лечившихся амбулаторно, генотип II встречался у 12 пациентов (27,9%), генотип ID у 22 пациентов (52,2%), генотип DD у 9 пациентов (20,9%). Среди госпитализированных мужчин с COVID-19, генотип II встретился у 1 пациента (14,3%), генотип ID был обнаружен у 2 пациентов (28,6%), генотип DD встретился у 4 пациентов (57,1%). Среди женщин, лечившихся амбулаторно с генотипом II было выявлено 12 пациенток (30,0%), с генотипом ID — 15 пациенток (37,5%), с генотипом DD — 13 пациенток (32,5%). В отношении женщин, госпитализированных в стационар с COVID-19, генотип II был выявлен у 5 (50,0%), генотип ID был выявлен у 5 (50,0%), генотипа DD выявлено не было. По гендерному признаку, среди амбулаторно лечившихся мужчин и женщин, гетерозиготный вариант также встречался чаще, так же как и среди женщин, госпитализированных с COVID-19.

Распределение частот генотипов соответствовало равновесию Харди-Вайнберга (Chi²=0,043).

Обсуждение

В нашем исследовании чаще всего наблюдалось носительство генотипа ID rs1799752 гена АСЕ среди пациентов с ОКС в зависимости от степени тяжести перенесённой COVID-19. В российских исследованиях встречаются и другие ВНП среди пациентов с ОКС, ассоциируемые с перенесенной COVID-19 [8][9].

Ученые других стран также исследовали ассоциацию ВНП с ССЗ. Так, мексиканскими исследователями в течение 2 лет проводилось многоцентровое перекрёстное исследование, целью которого было выявление взаимосвязи между степенью тяжести COVID-19 и ССЗ [12]. У всех пациентов, включенных в исследование, была подтверждена перенесенная COVID-19 в анамнезе, а в числе сопутствующих заболеваний регистрировались артериальная гипертензия и сахарный диабет 2 типа. Среди мужчин данной когорты пациентов была установлена связь между аллелем Т rs2285666 гена ACE2 и тяжестью развития COVID-19, а именно тяжелой степенью и критически тяжёлой степенью [12].

Немецкими учеными изучались ассоциации ВНП гена ACE2 с тяжестью COVID-19 [13]. Выявлено, что носители аллеля G rs2285666 гена ACE2 чаще имели либо летальный исход, либо тяжёлую степень течения COVID-19.

В других зарубежных исследованиях ВНП гена ACE показан ряд ассоциаций с различными гетерозиготами и гомозиготами в зависимости от тяжести течения COVID-19 [14].

С другой стороны, в исследовании PROGRESS ученые не увидели связи с развитием сердечно-сосудистой или цереброваскулярной патологии в зависимости от носительства различных генотипов гена ACE [15].

Как видно из обсуждения, результаты генетических исследований весьма неоднозначны и могут говорить о том, что в зависимости от численности исследуемых групп, расы, климатических условий, особенностей рабочей деятельности, результаты могут отличаться. Также стоит отметить важность изучения не только одного полиморфизма, но и генетической группы в целом. Возможно, именно тогда будут получены ответы на ключевые вопросы в диагностике и лечении пациентов с ОКС, перенесших COVID-19 различной степени тяжести.

Заключение

Описана взаимосвязь носительства ВНП rs1799752 (I/D) гена ACE с развитием ОКС и степенью тяжести перенесённой COVID-19, в т.ч. с учетом штаммов COVID-19. Поиск генетических маркеров, способных спрогнозировать тяжесть течения и исходы ОКС у пациентов, перенесших COVID-19, в долгосрочной перспективе поможет выявить группы риска, разработать персонализированные подходы к профилактике, лечению и реабилитации, а также улучшить прогнозирование исходов у таких пациентов.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.

ReferencesShi S, Qin Mu, Shen Bo, et al. Association of Cardiac Injury with Mortality in Hospitalized Patients With COVID 19 in Wuhan China. JAMA Cardiology. 2020;5(7):802. doi:10.1001/jamacardio.2020.0950.Shi S, Qin Mu, Shen Bo, et al. Association of Cardiac Injury with Mortality in Hospitalized Patients With COVID 19 in Wuhan China. JAMA Cardiology. 2020;5(7):802. doi:10.1001/jamacardio.2020.0950.Nalbandian A, Sehgal K, Gupta A, et al. Post-acute COVID 19 syndrome. Nature Medicine. 2021;27:601-15. doi:10.1038/s41591-021-01283-z.Nalbandian A, Sehgal K, Gupta A, et al. Post-acute COVID 19 syndrome. Nature Medicine. 2021;27:601-15. doi:10.1038/s41591-021-01283-z.Huang L, Yao Q, Gu X, et al. 1 year outcomes in hospital survivors with COVID 19: a longitudinal cohort study. Lancet. 2021;398(10302):747-58. doi:10.1016/S0140-6736(21)01755-4.Huang L, Yao Q, Gu X, et al. 1 year outcomes in hospital survivors with COVID 19: a longitudinal cohort study. Lancet. 2021;398(10302):747-58. doi:10.1016/S0140-6736(21)01755-4.Guo T, Fan Y, Chen M, et al. Cardiovascular implications of fatal outcomes of patients with coronavirus disease 2019 (COVID 19). JAMA Cardiology. 2020;5(7):811-8. doi:10.1001/jamacardio.2020.1017.Guo T, Fan Y, Chen M, et al. Cardiovascular implications of fatal outcomes of patients with coronavirus disease 2019 (COVID 19). JAMA Cardiology. 2020;5(7):811-8. doi:10.1001/jamacardio.2020.1017.Fei Zhou, Ting Yu, Ronghui Du, et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID 19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet. 2020;395:1054-62. doi:10.1016/S0140-6736(20)30566-3.Fei Zhou, Ting Yu, Ronghui Du, et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID 19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet. 2020;395:1054-62. doi:10.1016/S0140-6736(20)30566-3.Schiavone M, Gobbi C, Biondi-Zoccai G, et al. Acute coronary syndromes and Covid 19: exploring the uncertainties. Journal of Clinical Medicine. 2020;9(6):1683. doi:10.3390/jcm9061683.Schiavone M, Gobbi C, Biondi-Zoccai G, et al. Acute coronary syndromes and Covid 19: exploring the uncertainties. Journal of Clinical Medicine. 2020;9(6):1683. doi:10.3390/jcm9061683.Шпагина Л.А., Козик В.А., Максимов В.Н. и др. Оценка ассоциации полиморфизма гена АСЕ с острым коронарным синдромом у пациентов, перенесших новую коронавирусную инфекцию. Российский кардиологический журнал. 2023;28(10):5503. doi:10.15829/1560-4071-2023-5503. EDN: TQNBDP.Shpagina LA, Kozik VA, Maksimov VN, et al. Assessment of the association of ACE gene polymorphism with acute coronary syndrome in patients after a coronavirus disease 2019. Russian Journal of Cardiology. 2023;28(10):5503. (In Russ.) doi:10.15829/1560-4071-2023-5503. EDN: TQNBDP.Козик В.А., Шпагина Л.А., Шпагин И.С. и др. Поиск генетических предикторов развития острого коронарного синдрома у пациентов, перенесших новую коронавирусную инфекцию. Российский кардиологический журнал. 2024;29(10):5953. doi:10.15829/1560-4071-2024-5953. EDN: JUNTUA.Kozik VA, Shpagina LA, Shpagin IS, et al. Search for genetic predictors of acute coronary syndrome development in patients who have had a new coronavirus infection. Russian Journal of Cardiology. 2024;29(10):5953. (In Russ.) doi:10.15829/1560-4071-2024-5953. EDN: JUNTUA.Козик В.А., Шпагина Л.А., Шпагин И.С. и др. Оценка ассоциации полиморфизма rs12329760 гена TMPRSS2 с острым коронарным синдромом у пациентов, перенесших новую коронавирусную инфекцию. Атеросклероз. 2024;20(1):35-41. doi:10.52727/2078-256X-2024-20-1-35-41.Kozik VA, Shpagina LA, Shpagin IS, et al. Assessment of the association of the rs12329760 polymorphism of the TMPRSS2 gene with acute coronary syndrome in patients who have suffered a new coronavirus infection. Atherosclerosis. 2024;20(1):35-41. (In Russ.) doi:10.52727/2078-256X-2024-20-1-35-41.Ingraham NE, Barakat AG, Reilkoff R, et al. Understanding the renin–angiotensin– aldosterone–SARS-CoV axis: a comprehensive review. European Respiratory Journal. 2020;56(1):2000912. doi:10.1183/13993003.00912-2020.Ingraham NE, Barakat AG, Reilkoff R, et al. Understanding the renin–angiotensin– aldosterone–SARS-CoV axis: a comprehensive review. European Respiratory Journal. 2020;56(1):2000912. doi:10.1183/13993003.00912-2020.Gómez J, Albaiceta GM, García-Clemente M, et al. Angiotensin-converting enzymes (ACE, ACE2) gene variants and COVID 19 outcome. Gene. 2020;762:145102. doi:10.1016/j.gene.2020.145102.Gómez J, Albaiceta GM, García-Clemente M, et al. Angiotensin-converting enzymes (ACE, ACE2) gene variants and COVID 19 outcome. Gene. 2020;762:145102. doi:10.1016/j.gene.2020.145102.Martínez-Gómez LE, Herrera-López B, Martinez-Armenta C, et al. ACE and ACE2 Gene Variants Are Associated With Severe Outcomes of COVID 19 in Men. Frontiers in Immunology. 2022;13:812940. doi:10.3389/fimmu.2022.812940.Martínez-Gómez LE, Herrera-López B, Martinez-Armenta C, et al. ACE and ACE2 Gene Variants Are Associated With Severe Outcomes of COVID 19 in Men. Frontiers in Immunology. 2022;13:812940. doi:10.3389/fimmu.2022.812940.Möhlendick B, Schönfelder K, Breuckmann K, et al. ACE2 polymorphism and susceptibility for SARS-CoV 2 infection and severity of COVID 19. Pharmacogenetics and Genomics. 2021;31(8):165-71. doi:10.1097/FPC.0000000000000436.Möhlendick B, Schönfelder K, Breuckmann K, et al. ACE2 polymorphism and susceptibility for SARS-CoV 2 infection and severity of COVID 19. Pharmacogenetics and Genomics. 2021;31(8):165-71. doi:10.1097/FPC.0000000000000436.Molina M, Rocamora E, Bendicho A, et al. Polymorphisms in ACE, ACE2, AGTR1 genes and severity of COVID 19 disease. PloS one. 2022;17(2). doi:10.1371/journal.pone.0263140.Molina M, Rocamora E, Bendicho A, et al. Polymorphisms in ACE, ACE2, AGTR1 genes and severity of COVID 19 disease. PloS one. 2022;17(2). doi:10.1371/journal.pone.0263140.Harrap SB, Tzourio С, Cambien F, et al. for the PROGRESS Collaborative Group. The ACE Gene I/D Polymorphism Is Not Associated With the Blood Pressure and Cardiovascular Benefits of ACE Inhibition. Hypertension. 2003;42:297-303. doi:10.1161/01.HYP.0000088322.85804.96.Harrap SB, Tzourio С, Cambien F, et al. for the PROGRESS Collaborative Group. The ACE Gene I/D Polymorphism Is Not Associated With the Blood Pressure and Cardiovascular Benefits of ACE Inhibition. Hypertension. 2003;42:297-303. doi:10.1161/01.HYP.0000088322.85804.96.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.