Влияние генетических особенностей пациентов на восстановление сократительной способности миокарда во время амбулаторно-поликлинического этапа реабилитации после острого инфаркта миокарда

Важнейшей задачей при лечении острого инфаркта миокарда (ОИМ) является сохранение сократительной способности сердца. Во многом на достижение этой цели направлены основные положения современных документов, регламентирующих лечение, реабилитацию и вторичную профилактику этой тяжелой патологии [1-4]. Сочетание строгого соответствия основным положениям клинических рекомендаций и учет индивидуальных особенностей каждого больного могло бы существенно улучшить результаты лечения пациентов как в острую фазу заболевания, так и в период реабилитации. Именно поэтому, в последние годы ведется поиск индивидуализации лечебной тактики в зависимости от персональных особенностей пациента, в т.ч. с учетом информации о генетических особенностях пациента [5-7]. Реабилитация пациентов, перенесших ОИМ — важнейшая составляющая комплексной программы лечения этой категории больных. В настоящее время достаточно детально разработана трехэтапная система реабилитации этих пациентов. В то же время, несмотря на грамотную кардиореабилитацию, далеко не у всех больных удается избежать осложнений острой коронарной патологии, в т.ч. снижения сократительной способности сердца с развитием в дальнейшем хронической сердечной недостаточности (ХСН). Это дает основание для поиска индивидуальных, в т.ч. и генетических, особенностей пациента, оказывающих влияние на результаты курса реабилитации у этой категории больных. Наличие генетической информации может частично изменить подходы к профилактике, лечению и реабилитации кардиологических больных [5].

В зарубежной литературе публикаций, посвященных изучению влияния генетических особенностей пациентов на возникновение сократительной функции миокарда при различной кардиологической патологии, достаточно много [8-10]. На наш взгляд, заслуживают внимания работы, посвященные гену SCN5A. SCN5A кодирует потенциал-зависимый натриевый канал Na_V1.5, который отвечает за деполяризацию сердечного потенциала действия и межклеточную проводимость. Выявлено, что минорный аллель rs1805126 ассоциирован со сниженной экспрессией сердечного SCN5A, а у субъектов с сердечной недостаточностью (СН), гомозиготных по минорному аллелю, снижена фракция выброса (ФВ) и повышена смертность, хотя не повышена частота встречаемости желудочковых тахиаритмий [10].

Ряд работ посвящен влиянию гена LRRC31 и ADRB2 на сократительную способность миокарда. Так, в работах Huber M, et al. [11] показано, что пациенты с ОИМ с однонуклеотидным полиморфизмом rs16847897 носители аллеля G имели большую ФВ в сравнении с не носителями в постинфарктном периоде. В метаанализах [12] выявлено значимое влияние полиморфизма rs1042714 гена ADRB2. Доказано, что гомозигота GG способствует прогрессированию ишемической болезни сердца (ИБС) и ХСН.

В литературе полиморфизм rs5186(A1166C) гена AGTR1 изучен достаточно хорошо, ранее выяснена ассоциация генотипов этого полиморфизма с дислипидемией, прогрессированием атеросклероза, метаболическим синдромом, возникновением и прогрессированием артериальной гипертонии, ИБС [13-15]. Кроме того, есть данные об ассоциации генотипов полиморфизма rs5186(A1166C) с возникновением или прогрессированием ХСН [16-19].

В последние годы в литературе [20] вместо термина полиморфизм или однонуклеотидный полиморфизм рекомендуется использовать термин — вариант нуклеотидной последовательности (ВНП), поэтому в дальнейшем при описании собственных исследований мы будем использовать термин ВНП.

При изучении влияния генетических особенностей обычно используют информацию о большом количестве пациентов, учитывают большое количество данных о каждом из них. В подобной ситуации при обработке данных кроме классической статистической обработки информации может быть полезен метод главных компонент, который наглядно позволяет увидеть различия между отдельными группами, выявить имеющиеся закономерности, наметить пути дальнейших научных исследований. Один из вариантов метода — метод построения эластичных карт, все чаще используется в медицине, биологии, экономике и ряде других областей [21-25]. Созданная компьютерная программа "ViDa Expert" и ее более новая версия "ElMap" в последние годы активно используются как российскими [26], так и зарубежными исследователями [27, 28].

Таким образом, сохранение сократительной способности миокарда после перенесенного ОИМ является важнейшей задачей во время лечения пациентов с этой тяжелой патологией. Результаты проанализированных нами исследований позволяют сделать вывод, что генетические особенности пациентов оказывают влияние на сократительную способность сердца больных, перенесших ОИМ. Применение генетических методов при обследовании пациентов и дальнейший учет индивидуальных особенностей при назначении терапии позволит реализовать персонализированный подход к каждому больному, что позволит повысить эффективность проводимых терапевтических мероприятий и скажется позитивно на прогнозе заболевания. Учитывая эту информацию, для оценки влияния генетических особенностей пациента на восстановление сократительной способности миокарда при проведении реабилитационных мероприятий у больных, перенесших ОИМ, нами отобраны четыре ВНП: rs1805126 гена SCN5A, rs16847897 гена LRRC31, rs5186 гена AGTR1, rs1042714 гена ADRB2.

Цель исследования: изучить влияние генетических особенностей пациентов на восстановление сократительной способности миокарда после перенесенного ОИМ в период амбулаторно-поликлинического периода реабилитации с использованием метода эластичных карт (обобщение метода главных компонент).

Материал и методы

В исследование включено 127 пациентов (98 мужчин и 29 женщин), в возрасте от 36 до 65 лет, средний возраст 59,0±8,7 года, в т.ч. средний возраст мужчин 58,6±8,6, средний возраст женщин 60,4±8,7, различия среднего возраста мужчин и женщин статистически не значимы (p=0,39). Все пациенты за 3-8 нед. до поступления в центр реабилитации перенесли ОИМ. У 67 (52,8%) пациентов был диагностирован ОИМ с подъемом сегмента ST, у 60 (47,2%) — ОИМ без подъема сегмента ST. Всем пациентам в остром периоде инфаркта миокарда (ИМ) выполнены первичные чрескожные коронарные вмешательства (ЧКВ) со стентированием (установлено от 1 до 3 стентов). Всем пациентам в один или два этапа была проведена полная реваскуляризация миокарда. В анамнезе у 67 (52,8%) больных была артериальная гипертония, у 27 (21,3%) — стабильная стенокардия II-III функционального класса, у 10 (7,9%) — сахарный диабет 2 типа. У 12 (9,4%) пациентов данный ИМ был уже повторным. Все пациенты прошли второй (поздний стационарный) этап в отделениях реабилитации региональных сосудистых центров (РСЦ) г. Красноярска. Амбулаторно-поликлинический этап реабилитации все больные проходили в дневном стационаре отделения кардиореабилитации ООО "Центр Современной Кардиологии".

На амбулаторно-поликлинический этап реабилитации пациенты поступали через 3-6 нед. после перенесенного ОИМ. Критерии включения в исследование: 1) Перенесенный ОИМ за 3-8 нед. до поступления; 2) Проведение первичного ЧКВ в остром периоде ОИМ; 3) Полная реваскуляризация при проведении ЧКВ; 4) Возраст 18-65 лет; 5) Подписанное информированное согласие. Критерии исключения: 1) Невозможность выполнить велоэргометрию; 2) Постоянная форма фибрилляции предсердий и другие серьезные нарушения ритма сердца; 3) Нарушения атриовентрикулярной проводимости сердца (высоких степеней), проводимости по ножкам пучка Гиса (полная блокада), синдром слабости синусового узла (синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта, синдром ранней реполяризации желудочков с наличием элевации сегмента ST >3 мм); 4) Тяжелая онкологическая патология; 5) СН IV функционального класса по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца (NYHA), ФВ по данным эхокардиографии <40%; 6) Аневризма аорты; 7) Стенокардия IV функционального класса по Канадской классификации, нестабильная стенокардия (до 1 нед.), ранняя постинфарктная или послеоперационная стенокардия; 8) Аневризма левого желудочка, подтвержденная инструментальными методами исследования (эхокардиография/электрокардиография/вентрикулография).

Амбулаторно-поликлинический этап реабилитации по продолжительности составлял 14 дней и согласно клиническим рекомендациям [4] включал в себя: 1) ежедневные осмотры врача, 2) консультацию психолога (не менее 2 раз), 3) проведение инструментальных и лабораторных исследований (электрокардиография, велоэргометрия в первый и последний день лечения, тест с шестиминутной ходьбой (ТШХ) в первый и последний день лечения, общий и биохимический анализы крови, при необходимости эхокардиография и холтеровское мониторирование), 4) проведение занятий "школы пациента, перенесшего ОИМ" (4 занятия), 5) заполнение опросников (HADS, шкала Борга) в первый и последний день лечения, 6) выполнение комплексов лечебной физкультуре в группе, 7) курс велотренировок/тренировок на тредмиле (10-12 шт.), 8) медикаментозную терапию. Всем пациентам, включенным в исследование, был произведен забор крови на молекулярно-генетическое исследование. Выделение геномной ДНК из периферической крови проводили методом фенол-хлороформной экстракции [29] с модификациями.

Визуализация данных проводилась с использованием метода эластичных карт (обобщение метода главных компонент). Построение эластичных карт проводилось в использованием компьютерной программы "ElMap" (https://github.com/Mirkes/ElMap). Для построения карт использовалась информация о ВНП пациента: rs1805126 гена SCN5A, rs16847897 гена LRRC31, rs5186 гена AGTR1, rs1042714 гена ADRB2, пол пациента (мужчина или женщина), динамика показателей ТШХ, динамика толерантности к физической нагрузке (ТФН), снижение баллов по шкале Борга после курса велотренировок.

Соблюдение этических принципов. Исследование выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинкской декларации. Проведение и дизайн исследования одобрены локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО "Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В. Ф. Войно-Ясенецкого" Министерства здравоохранения Российской Федерации. Все участники исследования дали письменное информированное согласие на участие в исследовании.

Статистический анализ. Для проведения статистического анализа применялось компьютерное программное обеспечение STATISTICA 12.0. Описательная статистика результатов исследования представлена для качественных признаков в виде числа пациентов, процентной доли и стандартной ошибки доли. При сравнении качественных переменных независимых выборок применялся анализ таблиц сопряжённости (критерий χ²). Количественные признаки в таблицах представлены в виде среднего значения (M) и стандартного отклонения (SD), нормальность распределения была проверена с использованием теста Колмогорова-Смирнова. Статистически значимым считали двустороннее значение p<0,05.

Результаты

Повышение ТФН — важнейшая задача всех, в т.ч. третьего (амбулаторно-поликлинического) этапа реабилитации пациентов с ОИМ [4][30]. Повышение ТФН отражает восстановление сократительной способности миокарда в процессе комплекса реабилитационных мероприятий у этой категории больных. Восстановление сократительной способности сердца мы оценивали по приросту ТФН по данным велоэргометрии, которая проводилась до и после курса велотренировок; приросту пройденной дистанции по результатам парного ТШХ; снижению баллов по шкале Борга (шкала оценивает уровень одышки пациента при физической нагрузке), которая заполнялась до начала и после окончания третьего (амбулаторно-поликлинического) этапа реабилитации больных [30]. Третий этап проводится амбулаторно в режиме дневного стационара, начинался через 3-6 нед. после перенесенного ОИМ и продолжался в течение 14-16 дней. В данной работе мы изучали ассоциацию некоторых ВНП генов пациентов с восстановлением сократительной способности сердца после проведения комплекса мероприятий третьего этапа реабилитации пациентов с ОИМ. Нами анализировались следующие ВНП: rs1805126 гена SCN5A, rs16847897 гена LRRC31, rs5186 гена AGTR1, rs1042714 гена ADRB2.

Методика эластичных упругих карт позволяет визуализировать результаты, полученные в результате клинических исследований. Данную методику мы применили, чтобы визуализировать влияние некоторых полиморфизмов генов пациентов с ИМ на восстановление сократительной способности сердца после курса реабилитации. Нами оценивалось влияние следующих ВНП: rs1805126 гена SCN5A, rs16847897 гена LRRC31, rs5186 гена AGTR1, rs1042714 гена ADRB2. Восстановление сократительной способности миокарда оценивалось по изменениям следующих показателей: прирост ТФН, прирост показателей ТШХ, снижение баллов по шкале Борга. Для построения эластичных карт использовались эти показатели в совокупности с гендерной принадлежностью пациента (учитывался мужской или женский пол). Плотность распределения точек на карте представлена на рисунке 1.

Как видно из данного рисунка пациентов женского пола значительно меньше, поэтому и количество точек (они на рисунке сконцентрировались в виде конуса) слева значительно меньше. Меньше как сама фигура (конус), так и сиреневый цвет менее насыщенный, отображающий количество точек на единицу площади. Фигура в виде конуса справа отображает пациентов мужского пола.

Восстановление сократительной способности миокарда после проведения амбулаторно-поликлинического этапа реабилитации оценивалось по изменениям следующих показателей: приросту показателей ТШХ, приросту ТФН по данным велоэргометрии, снижению баллов по шкале Борга. Данные показатели оценивались у каждого пациента до и после курса реабилитации.

На рисунке 2 представлена построенная эластичная карта, отображающая прирост показателей ТШХ. Она представляет собой проекцию рисунка 1 на плоскость с учетом этого показателя и пола пациента. Показатели женщин обозначены на рисунке синими треугольниками, они на рисунке расположены в верхней части рисунка. Мужчины обозначены зелеными квадратами и расположены в нижней части рисунка. Цвет фона отображает величину улучшения показателя прирост показателей ТШХ от темно-синего (минимальное) до желтого (максимальное). Чем правее расположена на рисунке точка, отображающая показатели пациента, тем больше наблюдаемый прирост показателей ТШХ. Как видно из данных рисунка, точки, отображающие женщин, и мужчин, равномерно распределены слева направо по рисунку. То есть прирост ТШХ не зависит от пола пациента.

На рисунке 3 представлены две построенные эластичные карты, отображающие прирост ТФН (слева) и снижение одышки по шкале Борга (справа). Как видно из данных рисунка, точки, отображающие и женщин, и мужчин, равномерно распределены слева направо по рисунку. То есть прирост ТФН и величина снижения одышки по шкале Борга не зависят от пола пациента.

Таким образом, благодаря визуализации, выяснено, что точки, отображающие все три показателя (прирост показателей ТШХ, прирост ТФН и снижение одышки по шкале Борга) распределены по построенным эластичным картам равномерно и не зависят от пола пациента. Кроме того, все показатели меняются слева (минимальное) направо (максимальное) сопоставимо равномерно. Это можно интерпретировать как высокую степень согласованности этих показателей. Для проверки этой гипотезы мы сформировали матрицу коэффициентов корреляции Пирсона, приведенную в таблице 1. Коэффициенты корреляции очень высокие от 0,7516 до 0,9397, что говорит о сильной зависимости всех трех показателей между собой.

Ассоциация ВНП rs1805126 гена SCN5A и восстановление сократительной способности миокарда во время реабилитации пациентов после ОИМ

Для выявления влияния выбранных нами ВНП на восстановление сократительной способности миокарда с использованием программы "ElMap" нами были построены несколько эластичных карт.

Карта, отражающая влияние генотипов rs1805126 гена SCN5A на восстановление сократительной способности миокарда после курса реабилитации в двухмерной проекции представлена на рисунке 4.

Как видно из рисунка пациенты с генотипом GG (показатели отражены красными точками на рисунке) расположены в левой части рисунка, т.е. они имеют невысокие показатели улучшения сократительной способности миокарда. Пациенты с генотипом AG (показатели отражены зелеными точками на рисунке) расположены в средней части рисунка, т.е. они имеют средние показатели этого параметра. Пациенты с генотипом AА (показатели отражены синими точками на рисунке) расположены в правой части рисунка, т.е. они имеют высокие показатели восстановления сократительной способности. Как видно на рисунке, область, где сосредоточены точки красного цвета (пациенты с генотипом GG), практически не пересекается с областями зеленых точек (пациенты с генотипом AG) и совсем не пересекаются с областью, где сосредоточены синие точки (пациенты с генотипом АА). Пересечение областей с синими и зелеными точками имеет место, но оно не существенно.

Мы провели статистическую обработку информации о пациентах разных генотипов ВНП rs1805126 гена SCN5A по всем трем показателям, отражающим восстановление сократительной способности миокарда после курса реабилитации. По приросту показателей ТШХ пациенты с генотипом АА (56,31±9,70) статистически значимо отличаются от пациентов с генотипом AG (46,73±7,51), p_1-2<0,05, и от пациентов с генотипом GG (24,22±4,17), p_1-3<0,05. Пациенты с генотипом AG имеют статистически значимо более лучшие параметры этого показателя, в сравнении с генотипом GG, p_2-3<0,05. По приросту ТФН пациенты с генотипом АА (7,23±3,65) статистически значимо отличаются от пациентов с генотипом AG (4,64±2,72), p_1-2<0,05, и от пациентов с генотипом GG (0,22±0,65), p_1-3<0,05. Пациенты с генотипом AG имеют статистически значимо более лучшие параметры этого показателя, в сравнении с генотипом GG, p_2-3<0,05. По снижению количества баллов по шкале Борга, отражающих снижение одышки, выявлены достоверные различия между генотипом АА (0,92±0,29) и генотипом GG (0,16±0,07), p_1-3<0,05, между генотипом AG (0,80±0,47) и GG (0,16±0,07), p_2-3<0,05, значимых отличий между генотипом АА (0,92±0,29) и генотипом AG (0,80±0,47) не выявлено, p_1-2>0,05.

Таким образом, нами выявлена ассоциация генотипа GG ВНП rs1805126 гена SCN5A с ухудшением восстановления сократительной способности сердца у больных после амбулатороно-поликлинического этапа кардиореабилитации.

Ассоциация ВНП rs16847897 гена LRRC31 с восстановлением сократительной способности миокарда во время реабилитации пациентов после ОИМ

Эластичная карта, отображающая влияние генотипов rs16847897 гена LRRC31 на восстановление сократительной способности миокарда после курса реабилитации в двухмерной проекции представлена на рисунке 5.

Как видно из рисунка 5, точки, отображающие данные пациентов с генотипами GG, CG, CC, находятся и в левой и средней и правой части рисунка. Все три области нахождения точек пациентов с генотипами GG, CG, CC значимо пересекаются. Что свидетельствует об отсутствии влияния ВНП rs16847897 гена LRRC31 на восстановление сократительной способности миокарда во время реабилитации пациентов после ОИМ.

Мы провели статистическую обработку информации о пациентах разных генотипов ВНП rs16847897 гена LRRC31 по всем трем показателям, отражающим восстановление сократительной способности миокарда после курса реабилитации.

По приросту показателей ТШХ пациенты с генотипом СС (45,83±11,65) статистически значимо не отличаются от пациентов с генотипом СG (46,75±10,87), p_1-2>0,05, и от пациентов с генотипом GG (50,17±16,59), p_1-3>0,05. Пациенты с генотипом СG также не имеют статистически значимых отличий, в сравнении с генотипом GG, p_2-3>0,05.

По приросту ТФН пациенты с генотипом СС (4,67±3,23) статистически значимо не отличаются от пациентов с генотипом СG (4,65±2,64), p_1-2>0,05, и от пациентов с генотипом GG (4,81±5,15), p_1-3>0,05. Пациенты с генотипом AG не имеют статистически значимых отличий этого показателя, в сравнении с генотипом GG, p_2-3>0,05.

По снижению количества баллов по шкале Борга, отображающих снижение одышки, не выявлены достоверные различия между генотипом СС (0,72±0,52) и генотипами СG (0,75±0,44), p_1-2>0,05, и GG (0,79±0,41), p_1-3>0,05. Значимых отличий не выявлено также между генотипом CG (0,75±0,44) и генотипом GG (0,79±0,41), p_2-3>0,05.

Данная информация свидетельствует о том, что по всем показателям, характеризующим восстановление сократительной способности миокарда, пациенты носители генотипов СС, СG и GG не имеют статистически значимых различий. Следовательно, не выявлено ассоциации ВНП rs16847897 гена LRRC31 с восстановлением сократительной способности миокарда у пациентов после курса реабилитационных мероприятий.

Ассоциация ВНП rs5186(A1166C) гена AGTR1 с восстановлением сократительной способности миокарда во время реабилитации пациентов после ОИМ

Эластичная карта, отображающая влияние генотипов rs5186(A1166C) гена AGTR1 на восстановление сократительной способности миокарда после курса реабилитации в двухмерной проекции представлена на рисунке 6.

На данном рисунке синие точки, отображающие генотип АА, распределены по всему рисунку равномерно, примерно одинаковое количество точек в левой, средней и правой части рисунка, т.е. не выявлено влияния данного генотипа на восстановление сократимости миокарда. Точки красного цвета (генотип СС) расположены преимущественно в левой и средней части рисунка, точки зеленого цвета (генотип АС) — преимущественно в средней и правой части рисунка. Пересечение значимо, но при увеличении количества пациентов данных генотипов оно может существенно уменьшиться. То есть для окончательного ответа на вопрос, влияют ли генотипы СС и АС rs5186(A1166C) гена AGTR1 на восстановление сократимости, необходимо увеличение выборки пациентов, особенно, с данными генотипами.

Мы провели статистическую обработку информации о пациентах разных генотипов ВНП rs5186(A1166C) гена AGTR1 по показателям, отражающим восстановление сократительной способности миокарда после курса реабилитации. По приросту ТФН пациенты с генотипом АА (5,88±3,90) статистически значимо отличались от пациентов с генотипом СС (3,38±3,78), p<0,05. Также наблюдались статистически значимые отличия по показателям прироста ТШХ у пациентов с генотипом АА (49,86±14,04), в сравнении с пациентами с генотипом СС (41,46±10,42), p<0,05. В то же время по снижению баллов по шкале Борга статистически значимых различий между пациентами с разными ВНП rs5186(A1166C) гена AGTR1 получено не было. Этот показатель был наибольшим у пациентов с генотипом АА (0,78±0,41), наименьшим у пациентов с генотипом СС (0,72±0,49), но различия не были статистически значимыми (p>0,05).

По результатам статистической обработки по двум из трех показателей восстановления сократительной способности сердца выявлена ассоциация генотипа СС ВНП rs5186(A1166C) гена AGTR1 с ухудшением восстановления. На построенной эластичной карте (рис. 6) пересечение областей точек, отражающих показатели восстановления сократимости у пациентов с генотипами АС и СС, невелико. Таким образом, для окончательного решения вопроса об ассоциации гентипа СС ВНП rs5186(A1166C) гена AGTR1 с ухудшением восстановления сократительной способности сердца необходимо увеличение выборки пациентов.

Ассоциация ВНП rs1042714 гена ADRB2 с восстановлением сократительной способности миокарда во время реабилитации пациентов после ОИМ

Эластичная карта, отображающая влияние генотипов rs1042714 гена ADRB2 на восстановление сократительной способности миокарда после курса реабилитации в двухмерной проекции представлена на рисунке 7.

На данном рисунке синие точки, отображающие генотип СС, распределены по всему рисунку, но большая их часть расположена в левой и средней части рисунка. Зеленые точки (информация о генотипе CG) — находятся преимущественно в средней части рисунка, красные точки (генотип GG) — расположены главным образом в средней и правой части рисунка. Области расположения синих точек на рисунке (генотип СС) и красных точек (генотип GG) пересекаются. Пересечение областей на рисунке есть, но при увеличении выборки пациентов, в т.ч. за счет пациентов с данными генотипами, оно может существенно уменьшиться.

Мы провели статистическую обработку информации о пациентах разных генотипов ВНП rs1042714 гена ADRB2 по показателям, отображающим восстановление сократительной способности миокарда после курса реабилитации. По приросту ТФН пациенты с генотипом СС (4,50±3,16) статистически значимо отличались от пациентов с генотипом GG (7,04±4,66), p<0,05. Также наблюдались статистически значимые отличия по показателям прироста ТШХ у пациентов с генотипом CC (46,80±11,77), в сравнении с пациентами с генотипом GG (52,96±15,66), p<0,05. В то же время по снижению баллов по шкале Борга статистически значимых различий между пациентами с разными ВНП rs1042714 гена ADRB2 получено не было. Этот показатель был наибольшим у пациентов с генотипом GG (0,77±0,41), наименьшим у пациентов с генотипом СС (0,72±0,49), но различия не были статистически значимыми (p>0,05).

По результатам статистической обработки по двум из трех показателей восстановления сократительной способности сердца выявлена ассоциация генотипа СС ВНП rs1042714 гена ADRB2 с ухудшением восстановления. На эластичной карте (рис. 7) пересечение областей точек, отображающих показатели восстановления сократимости у пациентов с генотипами GG и СС, невелико. Таким образом, для окончательного решения вопроса об ассоциации генотипа СС ВНП rs1042714 гена ADRB2 с ухудшением восстановления сократительной способности сердца необходимо увеличение выборки пациентов.

Обсуждение

Восстановление сократительной способности миокарда после ОИМ — важнейшая задача реабилитационных мероприятий в процессе лечения этой тяжелой патологии. В результате нашей работы были изучены ассоциации некоторых ВНП с восстановлением сократительной способности сердца после проведения комплекса мероприятий третьего этапа реабилитации пациентов с ОИМ.

Нами было выяснено, что имеется ассоциация носительства генотипа GG rs1805126 гена SCN5A с ухудшением восстановления сократительной способности миокарда в сравнении с носительством генотипов AG и AA после курса реабилитационных мероприятий. Носительство генотипа АА обладает условно протективным эффектом в сравнении с носительством генотипов AG и GG, а генотип GG ухудшает восстановление сократительной способности миокарда в сравнении с генотипами AG и AA. Это сопоставимо с информацией, полученной китайскими исследователями, которые выяснили, что минорный аллель rs1805126 ассоциирован со сниженной экспрессией сердечного SCN5A, а у субъектов с СН, гомозиготных по минорному аллелю, снижена ФВ и повышена смертность, но не за счет встречаемости желудочковых тахиаритмий [10]. Об ассоциации rs1805126 с формированием в дальнейшем ХСН есть информация в ряде исследований других зарубежных коллег [31][32]. В последние годы исследователи сходятся во мнении, что rs1805126 гена SCN5A влияет на возникновение СН через возникновение нарушений сердечного ритма [33], важным компонентом является также влияние данного ВНП на интервал QT на электрокардиограмме пациента [34].

В литературе ВНП rs5186(A1166C) гена AGTR1 изучен достаточно хорошо, даже за последние 3 года опубликованы исследования о его роли в возникновении хронической ИБС [12], ИМ [13][14], кардиомиопатии [15], артериальной гипертонии [16], СН [17-19]. По результатам нашего исследования выяснено, что имеется ассоциация носительства генотипа СС rs5186 гена AGTR1 с низким приростом показателей ТШХ и низким приростом ТФН, что указывает на ухудшение восстановления сократительной способности миокарда и требует дальнейшего изучения. Наши читинские коллеги [19] ранее отмечали влияние данного ВНП на возникновение диастолической дисфункции левого желудочка у больных гипертонической болезнью. В то же время новосибирские исследователи [18] не выявили ассоциации ВНП rs5186(A1166C) гена AGTR1 с развитием ХСН после ОИМ. Следовательно, необходимо дальнейшее изучение влияния данного ВНП на сократительную способность миокарда.

По результатам нашей работы было выяснено, что имеется ассоциация носительства генотипа СС rs1042714 гена ADRB2 с низким приростом показателей ТШХ и низким приростом ТФН у пациентов после курса реабилитационных мероприятий (в сравнении с пациентами с генотипом GG). Наши результаты косвенно совпадают с информацией зарубежных коллег [35], которые выявили большее увеличение сократительной способности миокарда у пациентов через год после перенесенного ИМ в том случае, если они имели генотип GG rs1042714 гена ADRB2. Причем статистически значимое увеличение было только у пациентов, получающих в составе комплексного лечения карведилол, у больных, получающих другой бета-блокатор — бисопролол, увеличение сократительной способности тоже имело место, но оно не достигло статистической значимости. Еще в одном исследовании [36] было отмечено позитивное влияние на сократительную способность сердца генотипа GG rs1042714 гена ADRB2 у пациентов после острого коронарного синдрома за счет более редких случаев гипотензии, вызванных применением бета-блокаторов. Наши петербургские коллеги [37] также выявили ассоциацию ВНП rs1042714 гена ADRB2 с развитием ХСН у больных сахарным диабетом 2 типа.

По результатам нашей работы не выявлено ассоциации носительства rs16847897 гена LRRC31 с ухудшением восстановления сократительной способности миокарда у пациентов после курса реабилитационных мероприятий. Данный полиморфизм изолированно не часто исследуется в последнее время. В последние годы изучение этого полиморфизма, как правило, идет совместно с изучением длины теломер лейкоцитов [11][38-40]. Отсутствие аллеля G у пациентов статистически значимо указывало на более низкую сократительную способность сердца пациентов после ОИМ [11], в то же время греческие исследователи [41] такой зависимости не выявили. Еще в трех исследованиях данный полиморфизм (в комплексе с длиной теломер лейкоцитов) изучался в рамках влияния на возрастные дегенеративные изменения, ухудшения сократительной способности сердца и снижения когнитивных функций в связи с возрастом [38-40]. Это свидетельствует о необходимости дальнейшего изучения влияния данного ВНП на сократительную способность миокарда, в т.ч. и у пациентов, проходящих реабилитационные мероприятия после перенесенного ОИМ.

В своей работе для визуализации данных мы использовали методику создания эластичных карт, которая является обобщением метода главных компонент. Этот метод достаточно часто используется в научных исследованиях [26-28]. Согласно классическому описанию данного процесса [26] под визуализацией данных понимается способ представления многомерного распределения данных на двумерной плоскости, при котором качественно отражены основные закономерности, присущие исходному распределению — его кластерная структура, топологические особенности, внутренние зависимости между признаками, информация о расположении данных в исходном пространстве и т.д. Данная методика может применяться для: 1) наглядного представления данных в пространстве, 2) лаконичного описания внутренних закономерностей, 3) сжатия информации, 4) восстановления пробелов в данных, 5) решения задач прогноза и построения регрессионных зависимостей между признаками. Для создания эластичных карт мы использовали компьютерную программу "ElMap" (https://github.com/Mirkes/ElMap).

Какие результаты нами были получены благодаря использованию метода визуализации данных? Данная методика позволила нам наглядно представить в пространстве информацию о влиянии генетических особенностей наших пациентов на параметры, отражающие восстановление сократимости миокарда пациентов после курса реабилитационных мероприятий. Было установлено, насколько каждый генотип выбранных нами ВНП влияет на улучшение этого показателя, насколько удается разделить в пространстве пациентов с различными генотипами, насколько значимо пересекаются области точек, отражающие информацию о пациенте. Построенные нами карты позволили наглядно разделить пациентов с разными генотипами ВНП rs1805126 гена SCN5A и наоборот увидеть невозможность такового у ВНП rs16847897 гена LRRC31. Частичное пересечение областей точек, отражающих информацию о пациентах с разными генотипами, при изучении ВНП rs5186 гена AGTR1 и rs1042714 гена ADRB2 позволило нам наметить направления наших дальнейших исследований в этой области. Одной из задач нашего исследования было выяснение гендерного влияния на восстановление сократимости миокарда. Значимых различий между мужчинами и женщинами выявлено не было.

Сочетание визуализации и обработки данных методами классической статистики позволило нам в этой работе выявить статистически значимые влияния некоторых генотипов пациентов на восстановление сократительной способности миокарда после курса кардиореабилитации.

Ограничения исследования. Ограничения включают небольшой размер выборки и одноцентровой характер исследования, что может ограничивать обобщаемость результатов. Для установления широкой клинической применимости результатов данного исследования необходимо продолжение исследования с увеличением выборки, а также проведение внешней валидации на различных популяциях пациентов с аналогичной патологией. Кроме того, важно продолжить исследования, направленные на раскрытие механизмов, лежащих в основе выявленных ассоциаций.

Заключение

В нашей работе было изучено влияние генетических особенностей пациентов на восстановление сократительной способности миокарда после перенесенного ОИМ в период амбулаторно-поликлинического периода реабилитации.

У пациентов ОИМ выявлена ассоциация носительства генотипа GG rs1805126 гена SCN5A с ухудшением восстановления сократительной способности миокарда после курса реабилитационных мероприятий на амбулаторном этапе. Не было выявлено ассоциации носительства генотипов СС, СG, GG rs16847897 гена LRRC31 с ухудшением восстановления сократительной способности миокарда после курса кардиореабилитации.

Визуализация с использованием эластичных карт позволила наглядно разделить пациентов с генотипами GG, АА, АG rs1805126 гена SCN5A, а также наметить направления дальнейших научных исследований с генотипами rs5186 гена AGTR1 и rs1042714 гена ADRB2.

Работа по изучению влияния ВНП на восстановление сократительной способности миокарда у пациентов ОИМ нами будет продолжена как в направлении увеличения выборки пациентов, так и в направлении раскрытия механизмов, лежащих в основе выявленных ассоциаций.

Информация об ассоциации носительства генотипов данных ВНП может быть использована в реальной клинической практике для индивидуального подхода в выборе уровня нагрузки при проведении велотренировок на третьем (амбулаторном) этапе реабилитации у пациентов, перенесших ОИМ. Персональный подход к выбору тренирующей нагрузки позволит повысить эффективность этого компонента кардиореабилитации, что должно позитивно сказаться на повышении качества жизни у этой категории больных.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.