Концентрация высокочувствительного тропонина I среди жителей Кыргызской Республики: этнические особенности

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются ведущей причиной смертности населения во всем мире¹, в т.ч. в Кыргызской Республике².

Одной из причин широкого распространения ССЗ является высокая распространенность и недостаточный контроль факторов риска (ФР) их развития, которые определяют суммарный сердечно-сосудистый риск (ССР). При этом оценка индивидуального ССР необходима не только для определения прогноза у каждого конкретного больного, но и для целенаправленного выбора оптимальных лечебных и профилактических мероприятий, особенно у пациентов, у которых нет симптомов, но высок риск ССЗ и осложнений. При этом большинство шкал оценки риска (Фремингемская шкала, SCORE, PROCAM) включают в себя только основные ФР ССЗ (возраст, пол, уровень систолического артериального давления, курение, наличие сахарного диабета и показатели липидов). В то же время хорошо известно, что традиционные ФР позволяют прогнозировать течение заболевания у многих, но не у всех пациентов. В частности, у 10-20% больных коронарной болезнью сердца (КБС) ФР отсутствуют, а в 35% случаев умерших больных с КБС уровень холестерина липопротеинов низкой плотности при ретроспективной оценке оказался <2,5 ммоль/л [1]. Поэтому многие эксперты подчеркивают, что используемые в настоящее время методы стратификации ССР несовершенны и не позволяют точно определить у какого пациента и когда разовьется то или иное осложнение.

В связи с этим особую актуальность приобретает поиск новых маркеров ССР, позволяющих прогнозировать развитие осложнений, как в общей популяции пациентов, так и в особых подгруппах (например, с учетом коморбидной патологии, пола, возраста), а также в различных этнических группах. В последнее время одним из таких маркеров повышенного ССР многими исследователями признаются сердечные тропонины, определенные в первую очередь высокочувствительными методами [2]. Показано, что их определение может быть использовано для стратификации ССР в общей популяции среди лиц, не имеющих явной сердечно-сосудистой патологии [3], однако подчеркивается, что их пороговые уровни могут сильно варьировать в зависимости от пола и возраста [4][5]. Подобные исследования, посвященные изучению значимости тропонина I, определенного высокочувствительным методом (вчTnI), проведены во многих странах мира, в т.ч. в Российской Федерации [4].

Если половые и возрастные аспекты распределения концентрации вчTnI достаточно подробно изучены во многих исследованиях, то её этническая вариабельность изучена недостаточно. В то же время ряд исследований выявили расовые/этнические различия распространенности и значимости таких ФР, как артериальная гипертензия, курение и ожирение среди лиц, проживающих в одной стране в сходных условиях [6][7]. Исследования, проведенные в Великобритании, свидетельствуют, что этническая принадлежность является независимым ФР и ассоциирована с высоким ССР так же, как курение и гиперхолестеринемия [8].

Исходя из вышеизложенного, целью нашего исследования явилось изучение этнических особенностей в распределении концентрации вчTnI в репрезентативной выборке жителей Чуйского региона Кыргызской Республики.

Материал и методы

Данное исследование было выполнено в рамках международного проекта "Интерэпид". Это одномоментное эпидемиологическое исследование распространенности основных хронических неинфекционных заболеваний и их ФР среди жителей малых городов и сельской местности нескольких стран, выполняемое по единому протоколу. Формирование выборки и методы обследования опубликованы ранее [9][10]. В рамках данного проекта были получены биообразцы для определения показателей, включенных в анализ. Исследование было одобрено Независимым этическим комитетом ФГБУ "Национальный медицинский исследовательский центр терапии и профилактической медицины" Минздрава России. Участники исследования подписали информированное добровольное согласие, включая разрешение на использование биообразцов для целей научных исследований.

На первом этапе исследования, на основании избирательных списков жителей двух населенных пунктов Кыргызстана — малого города и села, была сформирована случайная выборка, включавшая 1774 человека, репрезентативная по поло-возрастному составу населения. Обследован 1341 человек, включенный в выборку, что составило 75% от общей численности выборки. Большинство обследованных нами лиц были кыргызами — 753 человека (56,6%), русских — 477 человек (35,9%). На долю остальных национальностей (казахи, немцы, корейцы, дунгане, татары, узбеки, уйгуры, украинцы, грузины, армяне, азербайджанцы, белорусы) приходилось 7,5%.

Обследование включало:

1. Опрос по специальной "Карте профилактического обследования", разработанной ФГБУ "Национальный медицинский исследовательский центр терапии и профилактической медицины" Минздрава России (Москва, Россия), которая включала 9 блоков информации, в т.ч. паспортную часть, вопросы по семейному и личному анамнезу, наличию ФР, включая данные по обращаемости за медицинской помощью и нетрудоспособности, объективные данные, а также вопросники: Роузе, на наличие симптомов сердечной недостаточности, вопросник на уровень стресса (Reeder L., 1973), вопросник по качеству жизни, а также госпитальную шкалу тревоги и депрессии HADS.
2. Физикальные и инструментальные исследования. Антропометрические измерения: рост, масса тела, окружность талии и индекс массы тела. Артериальное давление и частота пульса (двухкратное измерение в положении сидя).
3. Биохимические показатели крови. Пробоподготовку, т.е. получение сыворотки крови, проводили в лечебно-профилактическом учреждении сразу после забора крови по стандартной методике. Образцы сыворотки крови (биообразцы) замораживали после аликвотирования в пробирках типа эппендорф по 500-1000 мкл и доставляли в Национальный центр кардиологии и терапии имени академика М. Миррахимова (Бишкек, Кыргызская Республика) в течение 1-2 ч. Хранились биообразцы при температуре -70 °C. В сыворотке крови определяли уровни общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности, холестерина липопротеинов высокой плотности, триглицеридов, глюкозы натощак.
4. Дополнительно из биообразцов, хранящихся в биобанке с 2012-2013гг, весной 2022г определены концентрации вчTnI. Уровень вчTnI в образцах сыворотки крови измеряли с помощью иммунохемилюминесцентного анализа с микрочастицами, используя реактивы Architect Stat High Sensitive Troponin I (Abbott, США) на автоматизированном анализаторе Architect i2000SR (Abbott, США) в утренние часы у всех обследуемых пациентов. Нижний предел определения (LoD) составил 1,1 пг/мл; диапазон концентраций 0-50000 пг/мл. В рамках данного этапа исследования проведен анализ уровней вчTnI в популяции во взаимосвязи с этнической принадлежностью, полом и возрастом. Объем выборки, включенной в данный этап исследования, составил 1162 человека в возрасте 20-64 лет. Выделены две этнические группы, определяющие большинство из обследованных лиц: кыргызы (n=716, 56,8% женщин) и славяне (русские, украинцы, белорусы) (n=446, 62,8% женщин). Критерии исключения из исследования: возраст моложе 20 лет или старше 64 лет; национальность (согласно ответу на анкету), отличающаяся от одной из перечисленных национальностей: кыргыз, русский, украинец, белорус.

Статистическая обработка полученных данных проводилась при помощи программы SPSS 23.0. Непрерывные параметры в зависимости от типа распределения представлены средним и стандартным отклонением (M±SD) или медианой и 25-м и 75-м процентилями (Me (Q25; Q75)), также приводился 95-й и 99-й процентили (Q95, Q99). Оценка различий между двумя независимыми выборками для непрерывных параметров проведена с использованием непараметрического критерия Манна-Уитни. Оценка взаимосвязи между показателями проводилась с помощью непараметрической корреляции Спирмена (r), а скорости нарастания вчTnI с возрастом — при помощи линейной регрессии, описывающей зависимость вчTnI от возраста. Уровень статистической значимости принят равным 0,05.

Результаты

Распределение концентрации вчTnI в анализируемой репрезентативной выборке носило ассиметричный характер со сдвигом в сторону низких значений данного показателя, что было характерно как для кыргызской, так и славянской популяций. Среднее значение концентрации вчTnI в кыргызской этнической группе составляло 1,64 пг/мл, медиана концентрации — 1,0 пг/мл, интерквартильный размах — 0,45-1,85 пг/мл. Значение 95 процентиля (Q95) среди кыргызов достигало 4,8 пг/мл, 99 процентиля (Q99) — 14,9 пг/мл (табл. 1). Среднее значение концентрации вчTnI в славянской группе составило 2,19 пг/мл, что было значимо выше, чем среди кыргызов (р=0,003), медиана концентрации — 1,4 пг/мл (р=0,003 в сравнении с кыргызской группой), интерквартильный размах — 0,8-2,2 пг/мл. Значение 95 и 99 процентиля (Q95 и Q99) среди славян также оказались выше, чем среди кыргызов и достигали, соответственно, 5,6 пг/мл и 23,1 пг/мл (табл. 1).

Отметим еще одну очень важную закономерность. В славянской этнической группе концентрация вчTnI была выше, чем среди кыргызов при раздельном анализе у мужчин и у женщин. Так, среди кыргызов-мужчин медиана концентрации вчTnI составляла 1,3 (0,7; 2,15) пг/мл, а среди мужчин-славян — 1,7 (1,0; 2,5) пг/мл (p=0,003). При этом значения 99 процентиля (Q99) составляли, соответственно, 18,1 пг/мл и 20,3 пг/мл (табл. 1). Аналогичные данные получены для женщин: в группе женщин кыргызской национальности медиана концентрации вчTnI составляла 0,9 (0,3; 1,5) пг/мл, а среди женщин славянок — 1,3 (0,6; 2,1) пг/мл. Значения 99 процентиля (Q99) среди женщин кыргызской и славянской групп составляли, соответственно, 14,3 пг/мл и 25,2 пг/мл (табл. 1).

В целом, по всей анализируемой выборке мужчины имели более высокие уровни вчTnI, чем женщины (1,5 (0,8; 2,3) пг/мл и 1,0 (0,4; 1,8) пг/мл, p<0,001). При этом данная закономерность была характерна как для кыргызов, так и для славян (p<0,001) (табл. 1).

Взаимосвязь концентрации вчTnI с возрастом. По результатам проведенного анализа нами была выявлена значимая корреляционная зависимость между концентрацией вчTnI и возрастом респондентов в обеих этнических группах. Так, уровень корреляционной взаимосвязи в кыргызской этнической группе составил r=0,15 (p<0,001). Проведенный линейный регрессионный анализ показал, что выявленная взаимосвязь в кыргызской группе описывалась следующей формулой: концентрация вчTnI=0,354+0,033*возраст, т.е. каждые 10 лет концентрация данного биомаркера возрастала на 0,33 пг/мл (рис. 1). При этом отметим, что для кыргызских мужчин величина корреляции составляла r=0,12 (р=0,029), а регрессионная модель выглядела как концентрация вчTnI=0,824+0,03*возраст, т.е. отмечалось возрастание концентрации вчTnI на 0,3 пг/мл на каждое десятилетие. Для женщин кыргызок величина корреляции составляла r=0,18 (p<0,001), а регрессия описывалась следующей формулой: концентрация вчTnI=-0,06+0,037*возраст, т.е. увеличение концентрации вчTnI в этой подгруппе на каждое десятилетие составляло 0,37 пг/мл (табл. 2).

В славянской группе степень корреляции возраста с концентрацией вчTnI была менее выраженной и составляла r=0,096 (р=0,046), а регрессионная зависимость описывалась следующей формулой: концентрация вчTnI=1,08+0,025*возраст, т.е. повышение концентрации вчTnI на каждое десятилетие было существенно меньше, чем в кыргызской группе и составляло 0,25 пг/мл (рис. 2). Следует отметить, что выраженность корреляционной связи и темпы повышения концентрации вчTnI с возрастом у славянских мужчин и женщин оказались сопоставимыми (табл. 2).

Представилось интересным в сравнительном аспекте оценить динамику концентрации вчTnI с возрастом в выделенных подгруппах. Результаты представлены на рисунках 3, 4. В целом, в трех подгруппах (славяне (мужчины, женщины) и кыргызы женская подгруппа) отмечалась сходная динамика концентрации вчTnI: медленное её нарастание до возраста 60 лет и далее стабилизация концентрации и выход на плато, возможно даже с некоторым снижением (рис. 3, 4). При этом концентрация вчTnI у славянских мужчин выше, чем у женщин в возрасте после 50 лет. Концентрация вчTnI у мужчин кыргызов имеет несколько иную динамику и повышается во всем возрастном диапазоне наблюдения и в возрасте старше 60 лет оказывается наиболее высокой среди всех выделенных подгрупп, достигая 3,48 пг/мл (рис. 3, 4).

Обсуждение

Настоящее исследование является первым пилотным проектом в Кыргызской Республике, посвященном изучению популяционных характеристик концентрации вчTnI (в частности, этнические аспекты) и выполненном на репрезентативной выборке населения в рамках эпидемиологического исследования "Интерэпид". Ранее нами были опубликованы предварительные данные по характеру распределения концентрации вчTnI в популяции жителей Кыргызской Республики и её взаимосвязь с ФР ССЗ. В данной работе эти данные получили дальнейший анализ, уточнены пороговые значения концентрации вчTnI, определяемые по значениям Q99, в зависимости от пола и этнической принадлежности, а также детализирована возрастная динамика уровней вчTnI с учетом гендерно-этнического фактора [11].

Сердечные тропонины являются структурными белками, локализованные в миофибриллах кардиомиоцитов. Разработка высокочувствительных анализов на сердечные тропонины I и T расширила возможности обнаружения низких циркулирующих уровней сердечных тропонинов, которые часто присутствуют у людей с распространенными сердечными заболеваниями, а также с ФР, у которых не проявляются клинические ССЗ [11-13]. Снижение порога обнаружения анализов на тропонины расширило потенциальное использование сердечных тропонинов от диагностического инструмента в условиях острого коронарного синдрома до биомаркера для стратификации риска у людей без известных ССЗ. Обнаруживаемые уровни сердечных тропонинов были связаны с повышенной заболеваемостью ишемической болезнью сердца, сердечной недостаточностью и сердечно-сосудистой смертностью в исследованиях, проведенных в различных популяционных группах [14][15]. Как правило, неблагоприятным прогностическим уровнем считается концентрация биомаркера выше 99 процентиля (Q99), т.е. та концентрация, которая определяется только у 1% истинно здоровых людей [16].

При этом важно учитывать, что уровни вчTnI могут существенно варьировать в зависимости от ряда факторов: возраста, пола, циркадных ритмов [4][5][13]. В ряде исследований показана зависимость концентрации вчTnI и его прогностическая значимость в зависимости от этнической принадлежности респондентов. Так, в исследовании Jia X, et al. [17] афроамериканцы, как правило, имели более высокие уровни вчTnI по сравнению с европейцами. Подобные расовые различия также наблюдалось в другом североамериканском когортном исследовании Atherosclerotic Disease, Vascular Function and Genetic Epidemiology (ADVANCE) [5].

В нашем исследовании также были продемонстрированы этнические различия в концентрации вчTnI. Так, концентрация вчTnI в кыргызской этнической группе, составив 1,0 пг/мл, оказалась существенно ниже в сравнении со славянской группой, причем это было характерно как для мужчин, так и для женщин. Выявленные этнические различия, как полагают, могут быть обусловлены различиями в распространенности ФР ССЗ, которые могут влиять на уровень тропонинов [5], так и особенностями генетики различных этнических групп, определяющих выраженность экспрессии определенных генетических локусов, ответственных за синтез тропонинов [18].

Следует отметить, что как в кыргызской, так и в славянской группе нами были выявлены половые различия в уровне вчTnI с более высокими значениями у мужчин, что совпадает с данными целого ряда зарубежных и российских исследований [5][19]. При этом нами были определены пороговые значения концентрации вчTnI, определяемые по значениям Q99, в зависимости от пола и этнической принадлежности, которые значимо не различались у мужчин (18,1 пг/мл у кыргызов и 20,3 пг/мл у славян), но имели существенные различия у женщин (14,3 пг/мл у кыргызов и 25,2 пг/мл у славян). Поскольку минимальное число респондентов для установления значений 99-го процентиля в соответствии с гендерным признаков с учетом этнической принадлежности должно составлять не менее 300 мужчин и 300 женщин [16], для уточнения пороговых патологических уровней данного биомаркера необходимо проведение дальнейших исследований.

В обеих этнических группах отмечалось возрастание концентрации вчTnI с возрастом. При этом отметим, что повышение концентрации вчTnI на каждое десятилетие в кыргызской группе составляло 0,33 пг/мл и было существенно выше, чем в славянской группе (0,25 пг/мл). Предполагается, что это может быть связано с наличием коморбидности [17] и недиагностированной КБС [20] в пожилом возрасте.

Заключение

Проведенное нами исследование выявило наличие этнических различий в концентрации вчTnI с его более высокими значениями в славянской группе в сравнении с коренными кыргызами. При этом в обеих этнических группах уровень вчTnI был выше у мужчин и повышался с возрастом.

Благодарности. Авторы выражают благодарность за консультативную помощь и техническую поддержку сотрудникам ФГБУ "Национальный медицинский исследовательский центр терапии и профилактической медицины" Минздрава России и отдельно заместителю директора по научной и аналитической работе, руководителю отдела укрепления общественного здоровья д.м.н. Концевой Анне Васильевне.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.