Распространенность амилоидоза сердца и болезни Фабри среди взрослых больных с фенотипом гипертрофической кардиомиопатии: данные российского одноцентрового исследования и мета-анализ

Гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) — преимущественно генетически обусловленное заболевание сердца, характеризующееся утолщением миокарда левого желудочка (ЛЖ) (у взрослых пробандов — ≥1,5 см), часто асимметричного характера с обструкцией выводного отдела ЛЖ, не объяснимое другими потенциально причинными заболеваниями. В половине случаев заболевание связывают с носительством патогенных вариантов (мутаций) в генах саркомерных белков [1].

Амилоидоз и болезнь Фабри — заболевания, которые могут имитировать ГКМП у взрослых, поэтому их часто называют "фенокопиями". Оценка их распространенности сильно варьирует в зависимости от характеристик пациентов и методов скрининга. В последнее десятилетие интерес к этим заболеваниям значительно возрос благодаря появлению специфической терапии. В российской популяции данные о частоте фенокопий среди взрослых с ГКМП ограничены и получены преимущественно в федеральных центрах, ориентированных на тяжелые случаи [2][3], что может завышать их распространенность. Исключением является исследование Savostyanov K, et al. (2022) [4], где скрининг на болезнь Фабри проводился в неспециализированных учреждениях. Повышение осведомленности врачей первичного звена о реальной частоте этих заболеваний в группах риска может улучшить их диагностику.

Целью работы было оценить частоту встречаемости амилоидоза сердца и болезни Фабри среди взрослых пациентов с фенотипом ГКМП в российском наблюдательном исследовании и сравнить результаты с международными данными на основе метаанализа.

Материал и методы

В проспективное наблюдательное исследование, проводимое на базе ГБУЗ "Городская клиническая больница 17 ДЗМ" с 2009 по 2024гг, включены 223 неродственных больных (средний возраст 54±14,9 лет, 55% мужчин) с первичным диагнозом ГКМП, который устанавливали при эхокардиографии. Исключались больные с гипертрофией миокарда, обусловленной артериальной гипертензией, пороками сердца или спортивной адаптацией. Дальнейшее обследование проводилось в соответствии с ранее описанным протоколом [5] и включало регистрацию электрокардиограммы (ЭКГ) в покое и при суточном мониторировании по Холтеру, определение N-концевого промозгового натрийуретического пептида крови, магнитно-резонансную томографию сердца с оценкой отсроченного накопления гадолиний-содержащих препаратов. Панель генетического тестирования включала гены саркомера, транстиретина (transthyretin, TTR) и альфа-галактозидазы А (alpha galactosidase A, GLA). При наличии признаков альтернативной природы заболевания диагноз уточнялся в соответствии с рекомендациями [6] (Клинические рекомендации. Болезнь Фабри 2024).

Исследование одобрено этическим комитетом ГБУЗ "ГКБ № 17 ДЗМ" (протоколы № 5 от 22 мая 2009г и № 9 от 04 ноября 2016г). Все пациенты дали письменное согласие на участие.

Отбор публикаций для метаанализа

Отбор статей для метаанализа проведен независимо двумя исследователями в базе PubMed на английском языке по критериям PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analysis 2020). В случае разногласий решение принималось на основе консенсуса. Для каждой фенокопии использовались отдельные поисковые запросы. Включали работы, опубликованные между 01.01.2014 и 15.04.2025, в которых имелись данные о частоте как минимум одной из анализируемых фенокопий среди пациентов 18 лет и старше с гипертрофией миокарда ЛЖ ≥1,5 см. Все отобранные публикации проверялись вручную для оценки патогенности вариантов в генах TTR и GLA по критериям American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) и поиска релевантных публикаций в списках литературы. Исключались исследования, где диагноз фенокопии был установлен до включения, обзоры литературы и клинические случаи. В метаанализ каждой фенокопии включались данные нашего исследования.

Статистический анализ. Анализ данных проводили в SPSS 26.0 и MedCalc 23.1.3. Для количественных переменных применяли t-критерий Стьюдента при нормальном распределении или непараметрические методы при его отсутствии. Результаты представляли как среднее (M±SD) или медиану [ 25;75 процентили]. Дискретные переменные сравнивали с использованием критерия χ² Пирсона. Значимость устанавливали при p<0,05. Метаанализ выполняли по принципам MOOSE [7]. Для расчета суммарной доли использовали преобразование Фримана-Туки с моделями фиксированных и случайных эффектов. Результаты представляли на forest-plots. Гетерогенность оценивали по критериям Q и I². При высокой гетерогенности (I²>75%) применяли случайную модель, иначе — фиксированную. Гетерогенность по критерию Q считали значимой при p<0,1. Систематическую ошибку публикаций проверяли тестами Эггера (оценка смещения по размеру выборок) и Бегга (оценка дисперсии данных) с визуализацией на funnel-plots.

Результаты

В исследование включены 223 неродственных больных с первичным диагнозом ГКМП, который был пересмотрен на амилоидоз легких цепей иммуноглобулинов (AL) у 6 (2,7%), на наследственный транстиретиновый амилоидоз (ATTRv) у 3 (1,4%) и на болезнь Фабри у 1 (0,5%). В 7 случаях амилоидоза (6 AL и 1 ATTRv) диагноз был заподозрен клинически, в остальных — на основании генетического тестирования.

Амилоидоз

Средний интервал между первоначальным диагнозом и верификацией составил 8 мес. (6 мес. для AL, 12 мес. для ATTRv). Двое больных с ATTRv были носителями TTR-варианта p.V50M, один — TTR-варианта p.E112K. Признаки застойной сердечной недостаточности отмечались у 6 (67%), рестриктивный тип диастолической дисфункции ЛЖ — у 4 (44%), гидроперикард — у 5 (56%). Обструкция выводного отдела ЛЖ отсутствовала у всех. Асимметричная форма ГКМП выявлена у 3 (33%) больных, низкий вольтаж на ЭКГ — у 6 (67%), двусторонний синдром запястного канала — у 1 (11%), полиневропатия и хроническая почечная недостаточность — по 4 (44%) случая.

По сравнению с саркомерной ГКМП больные с амилоидозом были достоверно старше (65±9,7 vs 53±14,9 лет, р=0,007), имели более высокий уровень N-концевого промозгового натрийуретического пептида (5623 [ 2674;27345] vs 950 [ 266;2325] пг/мл, р=0,001), чаще демонстрировали снижение фракции выброса ЛЖ <50% (56 vs 3%, р<0,0001), низкий вольтаж (67 vs 4%, р<0,0001) и псевдоинфарктные изменения (44 vs 7%, р=0,004) на ЭКГ. Различий в толщине стенки ЛЖ между группами не было. Для подтверждения диагноза проведено: магнитно-резонансная томография сердца (у 3 больных); биопсия миокарда (у 2), подкожно-жировой клетчатки (у 4), желудочно-кишечного тракта (у 5) и скелетных мышц (у 1); сцинтиграфия миокарда (у 3); иммунохимический анализ крови и мочи (у всех); трепанобиопсия или стернальная пункция (у 5).

Все больные с AL были направлены для специализированного лечения в онкогематологические отделения. 2 из 3 пациентов с ATTRv начали патогенетическую терапию тафамидисом в течение одного месяца после установления диагноза.

Отбор и характеристика включенных в метаанализ выборок для AL и ATTRv представлены на рисунке 1 и в таблице 1. AL зарегистрирован у 32 из 1906 скринированных пациентов, что составило 1,8% (95% доверительный интервал (ДИ): 0,66-3,52). Отмечена высокая гетерогенность исследований (I²=79,88%), однако публикационный сдвиг выявлен не был (рис. 2). Сравнение распространенности AL в российской выборке с данными других популяций не показало статистически значимых различий (р=0,14).

ATTRv зарегистрирован у 73 из 5356 пациентов, что составило 1,2% (95% ДИ: 0,53-2,15). Гетерогенность исследований оказалась высокой (I²=86,03%), однако публикационный сдвиг выявлен не был (рис. 3). Частота ATTRv в российской когорте не отличалась от других исследований (p=0,69).

Болезнь Фабри

У 66-летнего пациента с обструктивной ГКМП после миосептэктомии выявлен патогенный вариант в гене GLA (p.N215S). Сниженная активность α-галактозидазы А (0,66 мкмоль/л/ч, норма >1,89) и повышенный уровень lyso-Gb3 (5,46 нг/мл, норма ≤2,1) в крови подтвердили болезнь Фабри. Гистология миокарда показала гипертрофию кардиомиоцитов с выраженной вакуолизацией. На ЭКГ присутствовал типичный признак — полная блокада правой ножки пучка Гиса. Системных проявлений не было. Ферментозаместительная терапия начата через 2 мес. Семейный скрининг выявил бессимптомное носительство патогенного варианта у дочери (поставлена под диспансерное наблюдение).

Отбор и характеристика включенных в метаанализ исследований для болезни Фабри представлены на рисунке 4 и в таблице 1. Болезнь Фабри зарегистрирована у 1,2% (95% ДИ: 0,72-1,75) — у 83 из 7103 пациентов. Гетерогенность исследований оказалась высокой (I²=73,12%), признаков публикационного сдвига не выявлено (рис. 5). Сравнение нашей группы с данными метаанализа других исследований показало значимое различие (p=0,018). Однако после исключения специализированного по болезни Фабри центра [8], в котором распространенность фенокопии была равной 5,5%, статистических различий не наблюдали (р=0,47).

Обсуждение

В нашей выборке частота встречаемости AL и ATTRv составила 2,7% и 1,4%, соответственно, и оказалась сопоставима с данными других исследований. Мы проанализировали публикации, вошедшие в метаанализ, в которых результаты отличались от средних значений. В исследовании Holcman K, et al. (2024) амилоидоз встречался чаще (5% AL, 4% ATTRv), что, вероятно, связано с широким применением биопсии сердца [9]. В работе Damy T, et al. (2016) частота ATTRv достигла 5%, что может быть объяснено высокой долей пациентов с симметричной гипертрофией ЛЖ, тяжелой сердечной недостаточностью и чернокожих, среди которых наблюдается высокая распространенность TTR-варианта p.V122I (V142I) [10]. В исследовании Lopes LP, et al. (2019), напротив, распространенность ATTRv составила всего 0,1%. Из 6 носителей редких вариантов в гене TTR (0,8%) амилоидоз сердца был подтвержден только у 1 пациента. Авторы подчеркивают необходимость клинического подтверждения диагноза у носителей TTR-вариантов из-за неполной пенетрантности и возможного наличия других причин фенотипа, например, мутаций в саркомерных генах [11]. Следует учесть, что сцинтиграфия при некоторых TTR-вариантах дает ложноотрицательные результаты [12].

Мы не исключаем недооценку распространенности ненаследственной формы ATTR (ATTRwt), которая могла быть связана с отсутствием стандартизированной диагностики, в особенности в первые годы включения пациентов, и относительно молодым возрастом наших больных (54 года), в то время как ATTRwt-амилоидоз чаще дебютирует в старческом возрасте [13].

В метаанализе 2022г [14] частота амилоидоза у больных с фенотипом ГКМП составила 7%, включая 4,5% AL, что выше наших 1,8%. Очевидно, это обусловлено включением данных только из двух специализированных центров, в одном из которых включались пациенты 40 лет и старше. В метаанализе Antonopoulos AS, et al. (2022) было рассмотрено 4 исследования [15], частота ATTR варьировала от 2 до 15% в зависимости от дизайна исследования и экспертности центра. Из-за высокой гетерогенности усредненные значения не приводятся, поэтому сопоставить результаты с нашим метаанализом проблематично.

У 1 пациента с обструктивной ГКМП была выявлена болезнь Фабри с поздним дебютом и изолированным кардиальным фенотипом, характерным для обнаруженного патогенного варианта в гене GLA. Единственным "красным флагом" стала блокада правой ножки пучка Гиса, что подчеркивает диагностическое значение ЭКГ [16]. Более половины больных с гипертрофией ЛЖ при болезни Фабри имеют асимметричное утолщение межжелудочковой перегородки, 10% нуждаются в хирургическом лечении обструкции, и четверть не имеют внесердечных проявлений [17], что увеличивает схожесть этой фенокопии с саркомерной ГКМП и затрудняет ее диагностику только на основании клинических признаков. В 2 российских исследованиях, нашем и Savostyanov K, et al. (2022) [4], скрининг проводился в неспециализированных учреждениях, что объясняет низкую (0,4-0,5%), по сравнению со средними данными, частоту заболевания. В то же время в исследовании Gwak SY, et al. распространенность в 5,5% очевидно связана с экспертностью центра [8]. Распространенность также зависела от региона проживания, где могут встречаться варианты с эффектом основателя [18] и от возраста пациентов (чем моложе когорта, тем выше вероятность выявления болезни Фабри) [19].

В метаанализе 26 исследований (>10000 пациентов) частота болезни Фабри среди больных с ГКМП или неясной гипертрофией ЛЖ (≥1,3 см) после переоценки патогенности вариантов в гене GLA по критериям ACMG снизилась с 1,4% до 1,2% [20]. В другом метаанализе (16 исследований, 5491 пациент) частота составила 0,9% и не различалась у мужчин и женщин [21]. В нашем метаанализе частота болезни Фабри среди пациентов с ГКМП составила 1,2% (0,9% без учета данных Gwak SY, et al.), что сопоставимо с ранее опубликованными результатами и очевидно отражает истинную распространенность этой фенокопии.

Ограничения исследования включают небольшую собственную когорту и отсутствие в некоторых публикациях данных о методах верификации диагноза фенокопий, что могло привести к завышению их распространенности.

Заключение

Фенокопии составляют существенную долю в спектре причин развития фенотипа ГКМП у взрослых. Результаты метаанализа, охватывающего данные из разных регионов мира, включая Россию, можно считать репрезентативными. Повышенная клиническая настороженность в сочетании с обязательным проведением генетического тестирования могут способствовать повышению выявляемости редких заболеваний, маскирующихся под ГКМП.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.