Фенотипические и молекулярно-генетические предикторы развития синдрома Вольфа-Паркинсона-Уайта

Синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта (ВПУ) — синдром с преждевременным возбуждением желудочков сердца. Под преждевременным возбуждением понимают ситуацию, в которой мышечная масса желудочков активизируется раньше, чем это бы произошло под влиянием синусового импульса, который проводится по нормальной проводящей системе. Данный синдром, как правило, связан с проведением электрического импульса по дополнительному предсердно-желудочковому соединению, к примеру, пучку Кента, Джеймса, волокнам Махейма, как правило, сопровождающийся возникновением наджелудочковых тахикардий [1].

Развитие синдрома ВПУ обусловлено генетической предрасположенностью, которая была подробно исследована ранее. Однако для более эффективной профилактики аритмий важно учитывать не только генетику, но и фенотипические проявления синдрома, поскольку их совокупность предоставляет более полную картину. Фенотипические маркеры, включающие астенический тип телосложения, сколиотическую деформацию позвоночника, генерализованную гипермобильность суставов и сочетание пролапса митрального клапана с аномальными хордами левого желудочка, достоверно ассоциированы с риском развития аритмического синдрома у пациентов молодого возраста. Наличие данных фенотипических признаков является основанием для проведения прицельного кардиологического обследования [2][3].

Синдром ВПУ наблюдается у больных в любом возрасте, встречаясь с частотой около 1-30 случаев на 10 тыс. человек. Популяционная частота заболевания колеблется от 0,15 до 0,25%, при наличии сопутствующей сердечно-сосудистой патологии (приобретённые пороки сердца, гипертрофическая кардиомиопатия и др.) она повышается до 0,5% [4][5].

Внезапную сердечную смерть регистрируют с частотой 1 случай на 1000 в год, и иногда это первое проявление заболевания. В основном, внезапная сердечная смерть связана с молниеносным формированием жизнеугрожающих аритмий, к примеру, с трансформацией фибрилляции предсердий в фибрилляцию желудочков. Учитывая потенциальную возможность развития фибрилляции предсердий как наиболее жизнеугрожающей аритмии у пациентов с синдромом ВПУ, с целью уменьшения числа случаев внезапной сердечной смерти большое значение имеет проведение мероприятий по снижению манифестации данного синдрома среди групп повышенного риска [6-8].

Определение фенотипических и молекулярно-генетических сочетаний в ходе проведения соматометрического и молекулярно-генетического исследования, когда еще нет проявлений заболевания, является весьма актуальным методом раннего выявления групп пациентов с риском развития синдрома ВПУ. Исходя из этого, целью нашего исследования является изучение фенотипической и молекулярно-генетической характеристики пациентов с синдромом ВПУ.

Материал и методы

На протяжении 6 лет на клинических базах Красноярского государственного медицинского университета им. профессора В. Ф. Войно-Ясенецкого проводился набор пациентов с различными клиническими проявлениями синдрома ВПУ, включая пациентов с феноменом ВПУ. Исследование соответствовало международным стандартам надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и этическим принципам Хельсинкской декларации. Перед включением в исследование все участники подписали форму информированного согласия, а протокол исследования был одобрен этическими комитетами всех участвующих медицинских учреждений.

Все пациенты прошли комплексное обследование, включающее клинический осмотр, лабораторные анализы, а также инструментальные методы диагностики, такие как электрокардиографию (ЭКГ), холтеровское мониторирование ЭКГ, эхокардиографию, соматометрию и молекулярно-генетический анализ.

Антропометрические измерения проводились по стандартной методике В. В. Бунака. Были измерены 17 основных параметров тела, включая рост, вес, длину конечностей, обхват груди и размеры таза, а также другие показатели, необходимые для расчета антропометрических индексов.

Соматометрическая половая дифференцировка проведена по двум индексам.

По индексу Джеймса Таннера [9] с помощью формулы:

I = 3 × Dп – Dт,

где Dп — акромиальный диаметр (ширина плеч), Dт — межгребневый диаметр (ширина таза).

Интерпретация индекса Джеймса Таннера: гинекоморфный тип определяется <83,7; от 83,7 до 93,1 — как мезоморфный тип; при значениях >93,1 — андроморфный соматотический тип.

Индекс Rees-Eisenck = длина тела × 100/поперечный диаметр грудной клетки × 6.

Интерпретация индекса Rees-Eisenck: пикнический тип определяется <96; от 96 до 106 — нормостенический тип; >106 — астенический тип [10].

Перед проведением молекулярно-генетического исследования, методом генно-кандидатного подхода проанализирована литература, на основании которой выбраны наименее изученные группы полиморфизмов генов rs121908987 PRKAG2, rs692243 PRKAG3, rs1061657 TBX3 [11][12].

Молекулярно-генетический анализ образцов венозной крови, взятых у всех пациентов, проводился в лаборатории молекулярной генетики терапевтических заболеваний НИИ ТПМ-филиала ИциГ СО РАН (Новосибирск). Выделение ДНК осуществлялось фенол-хлороформным методом, а генотипирование — методом полимеразной цепной реакции.

Для статистической обработки данных использовались пакеты программ Excel, Statistica for Windows 10.0 и IBM SPSS 20. Тип распределения данных оценивался критерием Колмогорова-Смирнова. Поскольку распределение исследуемых признаков не соответствовало нормальному, для сравнения групп применялись непараметрические критерии Краскела-Уоллиса и Манна-Уитни. Влияние факторов на исход оценивалось с помощью регрессии Кокса, с расчетом отношения шансов (ОШ) и 95% доверительного интервала. В модель регрессии включались переменные, показавшие статистически значимые различия на уровне p<0,1.

Результаты

В исследование были включены 200 пациентов с синдромом ВПУ, из которых 97 мужчин (n=48,5%) и 103 женщины (n=51,5%).

Критерий Колмогорова-Смирнова показал, что распределение всех количественных показателей у обследованных пациентов не соответствует нормальному (p<0,05).

Для определения факторов, ассоциированных с синдромом ВПУ, был применен однофакторный логистический регрессионный анализ качественных и количественных переменных. Переменные, продемонстрировавшие статистически значимую связь в однофакторном анализе, были включены в полиномиальную логистическую регрессионную модель с использованием пошагового метода включения предикторов (табл. 1).

Результаты статистического анализа выявили значимые ассоциации между рядом факторов и наличием синдрома ВПУ. Наиболее сильным предиктором являлось наличие дельта-волны на ЭКГ (ОШ =21,3; p<0,0001). Генетические варианты PRKAG3="CC" (ОШ =16,7; p=0,0009), PRKAG2="GA" (ОШ =6,3; p=0,0023) и TBX3="GG" (ОШ =6,1; p=0,0078) также демонстрировали значимую связь с повышенной вероятностью возникновения синдрома. Увеличение длительности комплекса QRS (ОШ =1,1 на единицу; p<0,0001) и частоты сердечных сокращений (ЧСС) (ОШ =1,1; p=0,0008) на ЭКГ ассоциировалось с незначительным повышением шансов.

В противоположность этому, увеличение длительности интервала QT (ОШ =0,97; p<0,0001) и более высокий рост пациента (ОШ =0,96; p=0,0073) были ассоциированы с низким риском развития синдрома ВПУ. Нормостенический тип телосложения по шкале Rees-Eisenck значительно снижал шансы (ОШ =0,47; p=0,0367) развития данного заболевания.

Зависимость можно выразить уравнением:

P = 1 / (1 + e^-z), (1)

где P — вероятность наличия синдрома ВПУ;

z = 1,836*A + 2,817*B + 0,124*C + 1,811*D + 3,061*E – 0,031*F – 0,043*G – 0,759*H + 0,068*I + 2,656, (2)

где A — Генотип PRKAG2="GA" (0 — нет; 1 — да);

B — Генотип PRKAG3="CC" (0 — нет; 1 — да);

C — Продолжительность QRS;

D — Генотип TBX3="GG" (0 — нет; 1 — да);

E — Дельта волна (0 — нет; 1 — да);

F — Интервал QT;

G — Рост см;

H — Тип диморфизма Rees-Eisenck "нормостенический" (0 — нет; 1 — да);

I — ЧСС.

Представлена модель для оценки вероятности синдрома ВПУ (P). Эта модель основана на логистической регрессии (уравнение 1), где вероятность зависит от переменной z. Переменная z (уравнение 2) является взвешенной суммой различных факторов риска, включая наличие определенных генотипов (PRKAG2, PRKAG3, TBX3), характеристики ЭКГ (QRS, QT, дельта-волна, ЧСС), рост и тип телосложения. Положительные коэффициенты указывают на факторы, увеличивающие вероятность синдрома ВПУ, а отрицательные — на факторы, уменьшающие ее.

Заключение

Результаты многофакторного регрессионного анализа свидетельствуют о том, что гетерозиготный генотип GA гена PRKAG2, гомозиготный генотип CC гена PRKAG3, гомозиготный генотип GG гена TBX3, продолжительность комплекса QRS и наличие дельта-волны на ЭКГ являются независимыми предикторами, статистически значимо ассоциированными с риском развития синдрома ВПУ.

В то же время такие факторы, как длительность интервала QT (ОШ =0,97; p<0,0001) и нормостенический тип телосложения по шкале Rees-Eisenck, значительно снижали шансы возникновения синдрома ВПУ, являясь протективными.

Генетическая этиология является ключевым фактором в патогенезе синдрома ВПУ, что подтверждается данными многочисленных исследований. Фенотипические характеристики, в дополнение к генетическим маркерам, могут служить ценным инструментом для стратификации риска и разработки профилактических стратегий, направленных на предотвращение манифестации синдрома ВПУ.

Отношения и деятельность. Финансирование исследования осуществляется за счёт государственного задания министерства здравоохранения РФ: "Создание предиктивной модели для оценки риска развития нарушений сердечного ритма при синдроме WPW" с 2023-2025г, № 123022800056-9.