Железодефицитные состояния у пациентов с хронической тромбоэмболической легочной гипертензией: распространенность, патогенез и критерии диагностики

Цель исследования: оценить распространенность железодефицитных состояний у пациентов с хронической тромбоэмболической легочной гипертензией (ХТЭЛГ), их влияние на выживаемость и функциональный статус больных, а также поиск наиболее информативного показателя оценки дефицита железа (ДЖ) в данной группе.

Материалы и методы: в исследование включено 283 пациента с впервые поставленным согласно текущим клиническим рекомендациям диагнозом ХТЭЛГ (средний возраст 56,0 [44,0; 67,0] лет, 47% мужчин). Всем пациентам исследовали показатели обмена железа: железо сыворотки, трансферрин, ферритин сыворотки, растворимые трансферриновые рецепторы; уровень провоспалительных цитокинов: интерлейкина (ИЛ) - 6, 8, 10 и моноцитарный хемотаксический протеин (MCP-1), а также гепсидина и эндотелина-1. Группу контроля составили 24 здоровых донора (средний возраст 58 [39; 64] лет; 46% мужчин).

Результаты: распространенность анемии составила 17% (n=48), а доля пациентов с железодефицитной анемией (ЖДА) – 78% (n=37). Не выявлено различий по показателям гемодинамики малого круга кровообращения и функционального статуса при сравнении пациентов с анемией и без таковой, а также влияния анемии на трехлетнюю выживаемость пациентов. Продемонстрировано повышение уровня С-реактивного белка (СРБ), ИЛ-10 и МСР-1 у пациентов с ХТЭЛГ и их ассоциация с показателями обмена железа. В зависимости от используемых критериев распространенность ДЖ варьировала от 24,5% до 69,1%. Для показателя насыщения трансферрина железом (НТЖ) была установлена слабая прямая корреляционная связь с такими прогностическими показателями, как тест с 6-минутной ходьбой (ТШХ) (r=0,21; p=0,032), пиковое потребление кислорода (VO₂peakАТ) (r=0,26; p=0,044) и насыщение кислородом смешанной венозной крови (SvO₂₎ (r=0,34; p=0,040), а также значимые различия по показателям тяжести ХТЭЛГ при делении на группы по значению НТЖ более/менее 20%. При анализе трехлетней выживаемости пациентов с ХТЭЛГ получены значимые отличия выживаемости для критериев ДЖ на основании уровня растворимых рецепторов трансферрина (sTfR, мг/л: ж > 4,4; м > 5,0 (Roche Diagnostics)) и предложенных нами критериев ДЖ (сывороточный ферритин (СФ) < 30 мкг/л или 30 < СФ < 299 мкг/л при НТЖ < 20%).

Заключение: получены данные в пользу диагностической значимости показателя насыщения трансферрина железом для диагностики дефицита железа у пациентов с хронической тромбоэмболической легочной гипертензией и предложены дополненные критерии дефицита железа для данной подгруппы пациентов с легочной гипертензией.

1. Avdeev SN, Barbarash OL, Valieva ZS, et al. Clinical practice guidelines for Pulmonary hypertension, including chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Russ J Cardiol. 2024;29(11):6161. doi:10.15829/1560-4071-2024-6161.

2. Sonnweber T, Nairz M, Theurl I, et al. The crucial impact of iron deficiency definition for the course of precapillary pulmonary hypertension. Rouault T, PLoS ONE. 2018;13(8):e0203396. doi:10.1371/journal.pone.0203396.

3. Vinke P, Koudstaal T, Muskens F, et al. Prevalence of Micronutrient Deficiencies and Relationship with Clinical and Patient-Related Outcomes in Pulmonary Hypertension Types I and IV. Nutrients. 2021;13(11):3923. doi: 10.3390/nu13113923.

4. Savarese G, Von Haehling S, Butler J, et al. Iron deficiency and cardiovascular disease. European Heart Journal. 2023;44(1):14–27. doi: 10.1093/eurheartj/ehac569.

5. Ramakrishnan L, Pedersen SL, Toe QK, et al. Pulmonary Arterial Hypertension: Iron Matters. Front Physiol. 2018 May 31;9:641. doi: 10.3389/fphys.2018.00641.

6. Anker SD, Kirwan B, Van Veldhuisen DJ, et al. Effects of ferric carboxymaltose on hospitalisations and mortality rates in iron‐deficient heart failure patients: an individual patient data meta‐analysis. European J of Heart Fail. 2018;20(1):125–33. doi: 10.1002/ejhf.823.

7. Sonnweber T, Pizzini A, Tancevski I, et al. Anaemia, iron homeostasis and pulmonary hypertension: a review. Intern Emerg Med. 2020;15(4):573–85. doi: 10.1007/s11739-020-02288-1.

8. Koudstaal T, Van Uden D, Van Hulst JAC, et al. Plasma markers in pulmonary hypertension subgroups correlate with patient survival. Respir Res. 2021;22(1):137. doi: 10.1186/s12931-021-01716-w.

9. Koudstaal T, Boomars KA, Kool M. Pulmonary Arterial Hypertension and Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension: An Immunological Perspective. JCM. 2020;9(2):561. doi: 10.3390/jcm9020561.

10. Karpov AA, Simakova MA, Docshin PM, et al. Increased levels of proinflammatory cytokines in blood plasma in patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Kompleks probl serdečno-sosud zabol. 2023;12(4):29–42. (In Russ.). Карпов А.А., Симакова М.А., Докшин П.М., и др. Повышение уровня провоспалительных цитокинов в плазме крови у пациентов с хронической тромбоэмболической легочной гипертензией. Комплексные проблемы сердечно-сосудистых заболеваний. 2023;12(4):29-42. doi: 10.17802/2306-1278-2023-12-4-29-42.

11. Cappellini MD, Comin‐Colet J, De Francisco A, et al. Iron deficiency across chronic inflammatory conditions: International expert opinion on definition, diagnosis, and management. American J Hematol. 2017;92(10):1068–78. doi: 10.1002/ajh.24820.

12. Luan Y yi, Yao Y ming. The Clinical Significance and Potential Role of C-Reactive Protein in Chronic Inflammatory and Neurodegenerative Diseases. Front Immunol. 2018;9. doi: 10.3389/fimmu.2018.01302.

13. Quarck R, Nawrot T, Meyns B, et al. C-Reactive Protein. Journal of the American College of Cardiology. 2009;53(14):1211–8. doi: 10.1016/j.jacc.2008.12.038.

14. Cappellini MD, Musallam KM, Taher AT. Iron deficiency anaemia revisited. J Intern Med. 2020;287(2):153–70. doi: 10.1111/joim.13004.

15. Martens P, Yu S, Larive B, et al. Iron deficiency in pulmonary vascular disease: pathophysiological and clinical implications. European Heart Journal. 2023;44(22):1979–91. doi: 10.1093/eurheartj/ehad149.

16. Infusino I, Braga F, Dolci A, et al. Soluble Transferrin Receptor (sTfR) and sTfR/log Ferritin Index for the Diagnosis of Iron-Deficiency Anemia A Meta-Analysis. Am J Clin Pathol. 2012;138(5):642–9. doi: 10.1309/AJCP16NTXZLZFAIB.

17. Rudski LG, Lai WW, Afilalo J, et al. Guidelines for the Echocardiographic Assessment of the Right Heart in Adults: A Report from the American Society of Echocardiography. Journal of the American Society of Echocardiography. 2010;23(7):685–713. doi: 10.1016/j.echo.2010.05.010.

18. ATS Committee on Proficiency Standards for Clinical Pulmonary Function Laboratories. ATS statement: guidelines for the six-minute walk test. Am J Respir Crit Care Med. 2002 Jul 1;166(1):111-7. doi: 10.1164/ajrccm.166.1.at1102.

19. Grote Beverborg N, Klip IjT, Meijers WC, et al. Definition of Iron Deficiency Based on the Gold Standard of Bone Marrow Iron Staining in Heart Failure Patients. Circ: Heart Failure. 2018;11(2):e004519. doi: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.117.004519.

20. Ponikowski P, Voors AA, Anker SD, et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC)Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur Heart J. 2016;37(27):2129–200. doi: 10.1093/eurheartj/ehw128.

21. Lopez A, Cacoub P, Macdougall IC, et al. Iron deficiency anaemia. The Lancet. 2016;387(10021):907–16. doi: 10.1016/S0140-6736(15)60865-0.

22. Zhilenkova Y.I., Zolotova E.A., Vasilyeva E.Y., et al. Iron metabolism in patients with pulmonary arterial hypertension and chronic thromboembolic pulmonary hypertension // Russian Clinical Laboratory Diagnostics. - 2024. - Vol. 69. - N. 6. - P. 30-43. (In Russ.). Жиленкова Ю.И., Золотова Е.А., Васильева Е.Ю., и др. Исследование обмена железа у пациентов с лёгочной артериальной гипертензией и хронической тромбоэмболической лёгочной гипертензией // Клиническая лабораторная диагностика. - 2024. - Т. 69. - №6. - C. 30-43. doi: 10.17816/cld629834

23. Zabini D, Heinemann A, Foris V, et al. Comprehensive analysis of inflammatory markers in chronic thromboembolic pulmonary hypertension patients. Eur Respir J. 2014;44(4):951–62. doi: 10.1183/09031936.00145013.

24. Quarck R, Wynants M, Verbeken E, et al. Contribution of inflammation and impaired angiogenesis to the pathobiology of chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Eur Respir J. 2015;46(2):431–43. doi: 10.1183/09031936.00009914.

25. Wessling-Resnick M. Iron Homeostasis and the Inflammatory Response. Annu Rev Nutr. 2010;30(1):105–22. doi: 10.1146/annurev.nutr.012809.104804.

26. Singh S, Anshita D, Ravichandiran V. MCP-1: Function, regulation, and involvement in disease. International Immunopharmacology. 2021;101:107598. doi: 10.1016/j.intimp.2021.107598.

27. Rana S, Prabhakar N. Iron disorders and hepcidin. Clinica Chimica Acta. 2021;523:454–68. doi: 10.1016/j.cca.2021.10.032.

28. Sow FB, Florence WC, Satoskar AR, et al. Expression and localization of hepcidin in macrophages: a role in host defense against tuberculosis. Journal of Leukocyte Biology. 2007;82(4):934–45. doi: 10.1189/jlb.0407216.

29. Quatredeniers M, Mendes-Ferreira P, Santos-Ribeiro D, et al. Iron Deficiency in Pulmonary Arterial Hypertension: A Deep Dive into the Mechanisms. Cells. 2021;10(2):477. doi: 10.3390/cells10020477.

30. Valenti L, Dongiovanni P, Motta BM, et al. Serum Hepcidin and Macrophage Iron Correlate With MCP-1 Release and Vascular Damage in Patients With Metabolic Syndrome Alterations. ATVB. март 2011 г.;31(3):683–90. doi: 10.1161/ATVBAHA.110.214858.