Авторы:

Академик РАН, Заслуженный деятель науки РФ Пузырев Валерий Павлович;

Руководитель  лаборатории молекулярной генетики ФГБУ НМИЦ ПМ Минздрава России, кандидат медицинских наук Мешков  Алексей Николаевич

Цель. Проведение клинико-инструментального обследования и молекулярно-генетического тестирования методом экзомного секвенирования пробанду с сочетанием миопатии и некомпактной кардиомиопатии левого желудочка (НКЛЖ) и его родственникам 1 и 2 степени родства.

Материал и методы. Объект исследования: пробанд с НКЛЖ и его родственники 1 и 2 степени родства. Всем участникам было проведено клинико-инструментальное обследование, включающее в себя: забор крови для генетического анализа, общий анализ крови, биохимический анализ крови: общий белок, Аст, Алт, ЛДГ, общий билирубин, мочевина, креатинин, мочевая кислота, калий, натрий, КФК, МБ-КФК, BNP, С-РБ, Коагулограмма: АЧТВ, тромбиновое время, антитромбин III, МНО, D-димер, ЭКГ, Суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру и МРТ сердца, если его проведение было возможно. Диагноз некомпактного миокарда был установлен на основании ЭхоКГ критериев некомпактного миокарда. Секвенирование выполнялось на геномном секвенаторе Illumina HiSeq 1500 (Illumina, США). Геномные библиотеки были приготовлены с помощью набора Kapa Library Amplification kit (Roche, Швейцария), экзомное обогащение с использованием набора NimbleGen SeqCap EZ Exome v3.0 (Roche, Швейцария). Также проводился биоинформатический анализ, определение патогенности и приоритизация вариантов нуклеотидной последовательности 188 генов, связанных с развитием кардиомиопатий.

Результаты. У пробанда было выявлено сочетание миофибриллярной миопатии и семейной формы НКЛЖ (МРТ и ЭхоКГ критерии), также выявлен новый вероятно патогенный вариант в гене DES — c.330_338del, других патогенных и вероятно патогенных вариантов найдено не было.

Заключение. Новый вариант гена DES c.330_338del предположительно отвечает за развитие как миофибриллярной миопатии, так и НКЛЖ.

Цель. Изучение ассоциации вариабельных сайтов G-1082A (rs3024491) и C-592A (rs1800872) гена IL10 с годовым исходом у больных острым коронарным синдромом без подъёма сегмента ST (ОКСбпST).

Материал и методы. В исследование включено 178 пациентов с ОКСбпST, у которых определены полиморфизмы C-592А (rs1800872) и G-1082А (rs3024491) гена IL10. Генотипирование с помощью TaqMan-проб проводилось на амплификаторе “iCycler iQ” (BIO-RAD, США). В группу контроля вошли 185 относительно здоровых жителей г. Кемерово. У 93 пациентов была изучена концентрация в крови интерлейкина-10 (ИЛ-10) методом твёрдофазного иммуноферментного анализа с использованием наборов реактивов BIOSOURCE (Бельгия). Референсные значения ИЛ-10 определены на уровне 2,98 (1,75-4,31) пг/мл. На годовом этапе “конечные точки” развились у 42 (23,5%) пациентов, прогрессирующая стенокардия — у 30 (16,8%) пациентов, кардиоваскулярная смертность в течение года составила 1,1% (n=2), нефатальный инфаркт миокарда развился у шести (3,4%), ишемический инсульт — у четырех (2,3%) пациентов.

Результаты. При сравнении концентраций ИЛ-10 у пациентов с ОКСбпST с референсными значениями уровня в крови здоровых жителей г. Кемерово выявлена значимо низкая концентрация данного цитокина у пациентов с ОКСбпST (0,38 против 2,98 пг/мл; р=0,001). Анализ ассоциации изучаемых вариабельных сайтов гена IL-10 с неблагоприятными исходами в течение года показал, что генотип А/С rs3024491 (G-1082А) гена IL10 ассоциирован с развитием неблагоприятного исхода в течение года после перенесенного ОКСбпST. Анализ дожития до наступления “конечной точки” в течение 12 месяцев показал, что наиболее неблагоприятным является гетерозиготное носительство генотипа А/С rs3024491 (G-1082А) гена IL10 генотип (р=0,048).

Заключение. У пациентов с ОКСбпST генотип С/С rs1800872 (С-592А) гена IL10 ассоциирован со многими факторами кардиоваскулярного риска, тогда как генотип А/А rs3024491 (G-1082А), напротив, имеет ассоциации с протективными факторами. Генотип А/С полиморфного варианта rs3024491 (G-1082А) гена IL10 ассоциирован с развитием неблагоприятных годовых исходов у больных ОКСбпST.

Цель. Проверка ассоциации с внезапной сердечной смертью (ВСС) однонук- леотидных полиморфизмов rs62116755 гена GACAT3, rs12170546 гена PARVB, rs16994849 гена PLCB1, rs78143315 гена PDCD6IP, которые были выявлены в собственном полногеномном ассоциативном исследовании как молекулярно-генетические маркеры ВСС.

Материал и методы. Группа ВСС (n=388, средний возраст 52,9±9,2 лет, мужчины — 77,2%, женщины — 22,8%) сформирована с использованием критериев ВСС Всемирной Организации Здравоохранения и Европейского общества кардиологов. Группа контроля (n=387, средний возраст 52,4±8,8 лет, мужчины — 62,3%, женщины — 37,7%) подобрана по полу и возрасту из банка ДНК международных исследований MONICA, HAPIEE. ДНК выделена методом фенол-хлороформной экстракции. Генотипирование выполнено методом полимеразной цепной реакции с последующим анализом полиморфизма длин рестрикционных фрагментов.

Результаты. Не выявлено ассоциации с ВСС однонуклеотидных полиморфизмов rs62116755 гена GACAT3, rs78143315 гена PDCD6IP. В группе ВСС доля носителей генотипа ТТ полиморфизма rs12170546 гена PARVB статистически значимо больше, а генотипа ТС значимо меньше, чем в контрольной группе (ОШ =1,66, 95% ДИ 1,25-2,21, p=0,001; ОШ =0,67, 95% ДИ 0,50-0,90, p=0,009, соответственно). В группе младше 50 лет частота носителей генотипа GG полиморфизма rs16994849 гена PLCB1 статистически значимо больше, а генотипа АА меньше по сравнению с контрольной группой (ОШ =4,92, 95% ДИ 1,01-23,20, p=0,032; ОШ =0,54, 95% ДИ 0,31-0,93, p=0,029, соответственно). В группе мужчин старше 50 лет доля носителей генотипа GG полиморфизма rs16994849 гена PLCB1 значимо меньше, чем в контрольной группе (ОШ =0,11, 95% ДИ 0,01-0,91, p=0,024).

Заключение. Однонуклеотидные полиморфизмы rs62116755 гена GACAT3, rs78143315 гена PDCD6IP не связаны с ВСС. Генотип ТТ полиморфизма rs12170546 гена PARVB является генотипом риска ВСС, а генотип ТС обладает протективным эффектом в ее отношении. Генотип GG полиморфизма rs16994849 гена PLCB1 является генотипом риска ВСС для лиц младше 50 лет и обладает протективным эффектом в группе старше 50 лет. Генотип АА полиморфизма rs16994849 гена PLCB1 обладает протективным эффектом в отношении ВСС для лиц младше 50 лет.

Цель. Изучить ассоциации полиморфизма T-786C гена NOS3 с тяжестью течения ишемической болезни сердца (ИБС) и с агрегационной активностью тромбоцитов в выборке пациентов, принимающих клопидогрел и препараты ацетилсалициловой кислоты (АСК) после планового стентирования коронарных артерий.

Материал и методы. В исследование включены 203 мужчины с ИБС, принимающие препараты АСК и клопидогрел в рамках двойной антиагрегантной терапии после планового коронарного вмешательства. Выполнен тест индуцированной агрегации тромбоцитов с аденозиндифосфатом (АДФ) (2,5 мкМ и 5,0 мкМ) и эпинефрином (0,2 мкМ). Генотипирование провели с помощью аллель-специфичной полимеразной цепной реакции (“SNP-экспресс”, НПФ Литех, Россия). Статистическую обработку результатов проводили с помощью тестов Манна-Уитни, Крускала-Уоллиса и критерия χ² Пирсона или двустороннего точного теста Фишера. Различия считали статистически значимыми при р<0,05.

Результаты. В исследуемой выборке генотипы -786TT, -786TC, -786CC встречались с частотами 72 (35,4%), 99 (48,8%), 32 (15,8%), соответственно. Для носителей генотипа -786CC характерна наибольшая степень агрегации тромбоцитов при индукции АДФ в концентрации 2,5 мкмоль (p=0,047) и при индукции эпинефрином (p=0,008). Носители генотипа -786TC имели наименьшую фракцию выброса ЛЖ (p=0,035).

Заключение. В выборке мужчин, больных ИБС, носительство генотипа -786CC полиморфизма T-786C гена NOS3 оказалось сопряжено с высокой агрегацией тромбоцитов в ответ на индукцию АДФ и эпинефрином на фоне приема клопидогрела и препаратов АСК. Для этих пациентов носительство генотипа -786CC гена NOS3 может быть предиктором неблагоприятного развития ИБС.

Цель. Оценить использование комплексной оценки информативности в Российской популяции генетических маркеров инфаркта миокарда, идентифицированных в полногеномных ассоциативных исследованиях.

Материал и методы. Группа больных ИМ (200 человек) и контрольная группа (420 человек) были сформированы на основе популяционной выборки 45-69 летних жителей г. Новосибирска (9400 человек), которая была собрана в ходе работы по международному проекту HAPIEE. Пациенты с инфарктом миокарда, поступившие в блок интенсивной терапии ГКБ № 1 (160 человек). Лица, умершие внезапной сердечной смертью, подвергнутые судебно-медицинскому исследованию (n=285). Группа долгожителей собиралась в ходе домашних визитов и среди пациентов домов престарелых г. Новосибирска (85 человек). Геномную ДНК выделяли из венозной крови и ткани миокарда методом фенол-хлороформной экстракции. Полиморфизм генов тестировали с помощью ПЦР в реальном времени в соответствии с протоколом фирмы производителя (зонды TaqMan, Applied Biosystems, USA) на приборе ABI 7900HT. В исследование были взяты следующие ОНП: rs499818, rs619203, rs10757278 и rs1333049 (хр. 9), rs1376251, rs2549513, rs4804611, rs17465637.

Результаты. ОНП, которые на этапе отбора для исследования не имели существенных различий, показали на нашей популяции очень разнородные результаты. Два ОНП оказались тесно сцепленными rs10757278 и rs1333049 (хр. 9) и для дальнейшего анализа был оставлен rs1333049. Из семи других, только пять ОНП показали ассоциацию с ИМ разной степени надежности. Такие, как rs1333049 показали ассоциацию с ИМ на всех группах и подгруппах, другие только в отдельных группах, с ограничениями по полу и возрасту. rs2549513 и rs17465637 вообще оказались не ассоциированными с ИБС. Но при этом rs2549513 показал ассоциацию с показателями липидного и углеводного обмена, а также с выраженностью коронарного атеросклероза и неблагоприятным прогнозом в течение года после ИМ. Тогда как rs17465637 оказался только слабо ассоциированным с ИМТ.

Заключение. Комплексный подход к изучению роли полиморфизма весьма трудоемок, но он дает достаточную уверенность в значимости полученных результатов, в их неслучайном характере, позволяет отобрать наиболее надежные, показавшие ассоциацию не только с основным патологическим фенотипом, но и его факторами риска.

Цель. Идентификация генов, различающихся по уровню метилирования ДНК между клетками артерий, пораженных атеросклерозом, и интактными сосудами у пациентов с атеросклеротическим поражением коронарных и сонных артерий.

Материал и методы. В группу обследования вошли пациенты с атеросклерозом, которым проведены плановые операции аортокоронарного шунтирования и каротидной эндартерэктомии, а также относительно здоровые индивиды. Оценка уровня метилирования отдельных 27578 CpG-сайтов/14475 генов выполнена с использованием микрочипа Infinium Human Methylation27 BeadChip (Illumina) в образцах атеросклеротически измененных коронарных (n=6) и сонных артерий (САБ, n=6), интактных внутренних грудных артерий (n=8) и больших подкожных вен (n=8) пациентов. Уровень метилирования в локусе 2q31.1 (HOXD4/HOXD3/MIR10B) определялся с помощью бисульфитного пиросеквенирования ДНК в образцах САБ и лейкоцитах у одних и тех же пациентов (n=130), а также в лейкоцитах относительно здоровых мужчин (n=110). Статистическая обработка данных проводилась с помощью пакетов профессиональных программ.

Результаты. В клетках атеросклеротически измененных артерий по сравнению с интактными сосудами изменение уровня метилирования на 20 % и более установлено для 46 CpG-сайтов/42 генов (p_FDR < 0,05). Из них 8 генов (TLR4, TRAF1, ABCB11, NPR2, ALOX12, TMEM182, ALX4 и FABP1) являются известными кандидатами для атеросклероза/его факторов риска в результате исследований генетических ассоциаций. Наибольшее количество CpG-сайтов, в которых выявлено существенное снижение уровня метилирования в клетках атеросклеротически измененных артерий по сравнению с интактными сосудами, располагалось в локусе 2q31.1, содержащем гены HOXD4/HOXD3/MIR10B. В лейкоцитах пациентов уровень метилирования одного из CpG-сайтов в локусе 2q31.1 (HOXD4/HOXD3/MIR10B) выше у курящих (18±5 %), чем у некурящих (14±6 %; p < 0,05), а уровень метилирования другого CpG-сайта в данном регионе генома ниже у тех, кто перенес ишемический инсульт (18±8 %) по сравнению с индивидами без инсульта в анамнезе (20±7 %; p < 0,05).

Заключение. Меньшая доля идентифицированных дифференциально метилированных генов между клетками артерий, пораженных атеросклерозом, и интактными сосудами связана с атеросклерозом/его факторами риска в результате исследований генетических ассоциаций. Установлено, что изменение уровня метилирования в локусе 2q31.1 (HOXD4/HOXD3/MIR10B) ассоциировано с атеросклеротическим поражением артерий, а в лейкоцитах пациентов уровень метилирования в данном регионе генома связан с курением и ишемическим инсультом.

Цель.  Изучение биохимических и генетических маркеров,  ассоциированных с  уровнем  окислительно  модифицированных   липопротеидов   низкой  плотности (ок-ЛНП).

Материал и методы. В исследование включались пациенты с разной величиной сердечно-сосудистого риска, рассчитанного по шкале SCORE. Биохимические показатели  определяли  в сыворотке  крови с помощью автоматического анализатора ArchitectC8000 (Abbott, США). уровень  ок-ЛНП в плазме  крови измеряли   с  помощью  метода   твердофазного  иммуноферментного анализа (тест-наборы  OxidizedLDLELISA фирмы Mercodia,  Швеция). Генотипирование проводили с использованием микроматриц Cardio-MetaboChip  (Illumina, США). В анализ  вошло  17  однонуклеотидных  полиморфизмов  (ОНП) гена  APOB: rs676210, rs1042034, rs6728178, rs6754295, rs673548, rs6711016, rs11902417, rs10184054, rs6544366,  rs4564803,  rs7557067,  rs2678379,  rs533617,  rs679899, rs1801695,  rs1367117,  rs1042031.  Поиск ассоциаций  ОНП с уровнем  ок-ЛНП проводился  с применением  ROC-анализа.  На основе  полученных результатов была выделена  группа ОНП, по которой формировался суммарный балл (СБ) с учётом направленности  каждого ОНП, свидетельствующий  о степени генетической предрасположенности к повышенному уровню ок-ЛНП.

Результаты. В исследование было включено 717 пациентов в возрасте от 28 до 84 лет (медиана  57), мужчин было 204 (28,45%). Уровень ок-ЛНП варьировался  от 21,03 до 163,72  ед./дл  (медиана  68,5) и коррелировал с уровнями общего  холестерина  (ХС), триглицеридов  (ТГ), холестерина  липопротеидов низкой плотности (ХС-ЛНП), с-реактивного белка  (СРБ) и аполипопротеина B-100  (АпоВ-100), при  этом  наибольшие  коэффициенты  корреляции  были c АпоВ-100 и ХС-ЛНП  (0,61  и 0,55,  соответственно, p<10 ^-10). Четырнадцать  ОНП гена  APOB  (rs6728178,   rs11902417, rs6544366,   rs4564803,   rs6754295, rs7557067, rs1042034, rs2678379, rs676210, rs673548, rs679899, rs6711016, rs10184054, rs1042031)  статистически  значимо  ассоциировались с уровнем ок-ЛНП. Наличие сцепленных ОНП позволило ограничиться десятью из четырнадцати ОНП для формирования суммарного балла (СБ). В силу протективной направленности  большинства  ОНП пациенты  с  СБ ≤3 были выделены,  как пациенты с генетической  предрасположенностью к повышенному уровню ок-ЛНП. В ходе регрессионного анализа  было показано,  что при одном и том же уровне АпоВ-100 пациенты с СБ ≤3 имели в среднем на 10 усл. ед. выше уровень ок-ЛНП чем пациенты с сБ >3 (p<10^-10), а с одинаковым уровнем ХС-ЛНПа 5 усл. ед., соответственно, (p<10  ).

Заключение. На уровень  ок-ЛНП влияет  как уровень  ХС-ЛНП  и АпоВ-100 в крови пациентов, так и наследственная предрасположенность — сочетание аллелей ОНП гена АPOB.

Цель. Изучение вклада 11 однонуклеотидных полиморфизмов (ОНП) и производственных  факторов  в развитие  артериальной гипертонии  (АГ) у мужчин в организованной  когорте работников машиностроительного завода.

Материал  и методы. В исследование были включены мужчины в возрасте 20-65 лет, имеющие контакт с производственными факторами  (ПФ) не менее 50% рабочего времени. Генотипирование 11 ОНП осуществляли методом ПЦР в реальном времени TaqMan. статистический анализ данных проводили с применением программ statistica 8.0 и sAs, версия 6.12.

Результаты. В исследование были включены 583 человека,  АГ имели 205, у 378 АГ отсутствовала. Группы достоверно  различались по возрасту,  наличию высшего  образования, частоте  сочетания  двух и более  компонентов метаболического синдрома  и по выраженности  его  отдельных компонентов: вес,  размер окружности талии,  уровень  ОХ, ТГ, ЛНП, глюкозы крови. В результате  генотипирования  было выявлено,  что распределение частот генотипов между группами с и без АГ достоверно  различается у двух ОНП — rs2932538  (р=0,0414) в гене MOV10 и rs4373814  (р=0,0344) в гене cacNB2. При объединении  информации  о нескольких ОНП в шкалу генетического риска (ШГР) было показано,  что в группе пациентов без АГ среднее значение  суммарного   балла  ШГР составило   0,0195±0,113,  а  в  группе  с  АГ 0,0382±0,119.  Различия  между  группами  были  достоверными  (p=0,032). По результатам  многофакторного  анализа  было показано,  что независимыми факторами,  связанными  с наличием у участников АГ, являются возраст (ОШ =1,057 (1,037-1,076), р=0,0001), наличие двух и более компонентовМС (ОШ =2,519 (1,621-3,914), р=0,0001) и суммарный балл ШГР, состоящей из 11 ОНП (ОШ =1,479  (1,02-2,143), р=0,04).  ПФ после  поправки на возраст  не были связаны с наличием АГ.

Заключение. У лиц мужского пола непосредственно контактирующих с ПФ в условиях машиностроительного завода  ШГР, состоящая из  11 ОНП была независимым фактором,  связанным  с наличием у участников АГ. Полученные нами  результаты  свидетельствуют  о необходимости  использования данных генетического  тестирования,  совместно  с оценкой  традиционных факторов риска для повышения точности оценки риска развития АГ и проведения  индивидуальной профилактики.

Цель. Оценка ассоциаций  аллельного варианта гена VЕGFR2 rs2305948  с атеросклеротическим поражением  коронарных артерий  у пациентов  с острым коронарным синдромом  (ОКС) на севере (Сургут) и в крупных городах Сибирского  федерального округа России  (сФО)  (Новосибирск,  Иркутск и Кемерово).

Материал и методы. Обследовано 258 последовательных пациентов с ОКсС при поступлении  в кардиологические стационары  крупных городов  Севера (Сургут, 78 пациентов) и СФО (Новосибирск, Иркутск и Кемерово, 180 пациентов). Всем пациентам выполнена коронарография и генетическое  исследование (определение аллельного варианта гена VЕGFR2 rs2305948).

Результаты. У Пациентов  из Сургута аллельный вариант  VЕGFR2*CC прямо связан  с поражением  проксимального  или среднего участка трех основных артерий  более  70% (ПТА) (χ²=4,68;  p=0,031), ПТА или стенозом  ствола левой коронарной артерии (ЛКА) более 50% (χ² =7,02; p=0,008), а у больных из городов СФО VЕGFR2 *CT + *TT прямо ассоциировано с гиперхолестеринемией (ГХС) (χ²=8,53; p=0,003). Сочетание аллельного варианта VЕGFR2*CC с ГХС прямо влияет на ПТА или стеноз ствола ЛКА более 50% у пациентов с ОКС из  Сургута (Exp (B) =4,441;  95%  CI (1,351;  14,601);  p=0,014).  Комбинация аллельного  варианта  VЕGFR2*CC  с ГХС  прямо  влияет  на наличие  стенозов не  менее  70% в не  менее,  чем  трех коронарных  артерий  как у пациентов из Сургута (Exp (B): 3,697; 95% CI (1,304; 10,486); p=0,014), так и у пациентов из городов СФО Exp (B): 4,460; 95% CI (1,306; 15,236); p=0,017).

Заключение. Аллельный вариант VЕGFR2*СС прямо влияет на наличие коронарного атеросклероза различной степени выраженности у пациентов с ОКс на севере, а при сочетании VЕGFR2*СС с ГХС является фактором риска коронарного атеросклероза не только на севере, но и в городах СФО.

Цель. Изучение ассоциации rs17465637 гена MIA3 (1q41), rs4804611 гена ZNF627 (19p13.2), rs2549513 (16q23.1), rs619203 гена ROS1 (6q22), rs1333049 (9p21.3), rs1376251 гена TAS2R50 (12p13.2) с артериальной гипертензией (АГ), инфарктом миокарда (ИМ), метаболическим синдромом (МС) и коронарным атеросклерозом (КА) у жителей Якутии в зависимости от этнической и гендерной принадлежности.

Материал и методы. Проанализированы результаты обследования больных с верифицированным КА (396 мужчин и 60 женщин) и лиц без клинических проявлений ИБС (212 мужчин и 271 женщины) в возрасте 45-64 лет, представителей коренной и некоренной национальностей Якутии. Период исследования: 2007-2010 гг. Геномную ДНК выделяли из венозной крови методом фенол-хлороформной экстракции. Полиморфизм генов тестировали с помощью ПЦР в реальном времени в соответствии с протоколом фирмы производителя (зонды TaqMan, Applied Biosystems, USA) на приборе ABI 7900HT. В исследование были включены следующие однонуклеотидные полиморфизмы (ОНП): rs17465637 гена MIA3, rs4804611 гена ZNF627, rs2549513 (хр. 16), rs619203 гена ROS1, rs1333049 (хр. 9), rs1376251 гена TAS2R50. Для диагностики МС использованы критерии IDF, 2005.

Результаты. Ассоциация с АГ получена среди коренных жителей у мужчин носителей генотипа СС rs1376251 гена TAS2R50 (p=0.004), у женщин носителей генотипов АА rs2549513 (хр. 16) (p=0.028) и rs4804611 гена ZNF627 (p=0.033); у некоренных жителей (без разделения по полу и у женщин) – rs619203 гена ROS1 (p=0.000). Взаимосвязь с ИМ получена у коренных мужчин носителей генотипа ТТ rs1376251 гена TAS2R50 (p=0.005); у некоренных мужчин гетерозигот rs17465637 гена MIA3 (p=0.047) и rs619203 гена ROS1 (p=0.009), также гомозигот АА rs2549513 (хр. 16) (p=0.041). Получены ассоциации с МС среди коренных жителей у мужчин носителей генотипов АА rs17465637 гена MIA3 (p=0.029) и гетерозигот rs4804611 гена ZNF627 (p=0.034), а также гетерозигот без разделения по полу rs2549513 (хр. 16) (p=0.016), у некоренного населения – у мужчин (p=0.016) и женщин (p=0.005) носителей генотипа GG rs619203 гена ROS1 и женщин гетерозигот rs1333049 (хр. 9) (p=0.031). С КА получена ассоциация у коренных мужчин гетерозигот rs17465637 гена MIA3 (p=0.040)  и носителей генотипа ТТ rs1376251 гена TAS2R50 (p=0.006); у некоренных мужчин с генотипом CG rs619203 гена ROS1 (p=0.020), у некоренных женщин с генотипом АА rs4804611 гена ZNF627 (p=0.008), гетерозигот rs1333049 (хр. 9) (p=0.030) и rs2549513 (хр. 16) (p=0.024).

Заключение. Впервые у жителей Якутии реплицированы результаты полногеномного ассоциативного исследования с АГ, ИМ, МС и КА. Данные генетические маркеры могут быть использованы для оценки риска развития сердечно-сосудистых заболеваний на российской (якутской) популяции.

Цель. Изучение частот генотипов и аллелей полиморфизмов генов РААС и β2-адренорецепторов и оценка связи полученных результатов с уровнями вазопрессоров в сыворотке крови при ЭАГ с ГЛЖ и без ГЛЖ в дагестанской популяции.

Материал и методы. В работу включены 98 пациентов с диагнозом “эссенциальная артериальная гипертензия с ГЛЖ и без ГЛЖ“. Изучались генотипы полиморфизма A1166C гена AGTR1 и полиморфизма Arg16Gly гена ADRB2. Тестирование обозначенных полиморфизмов проводили с помощью аллель-специфической полимеразной цепной реакции. Уровень АТ II, ЭТ 1-21 и АС в сыворотке крови определяли методом твёрдофазного ИФА. Уровень АПФ определяли энзиматическим методом. Статистическую обработку данных проводили с помощью пакета программ Statistica (версия 6,0), а также “Biostat 4.03”.

Результаты.У больных ЭАГ с ГЛЖ частота генотипа Arg/Arg полиморфизма гена Arg16Gly гена ADRB2 встречалась с меньшей частотой по сравнению с контролем. При ЭАГ без ГЛЖ определяется достоверное снижение частот генотипа АС полиморфизма A1166C гена AGTR1 и генотипа Arg/Arg полиморфизма Arg16Gly гена ADRB2. Уровень ЭТ1-21 и АТ II в группе больных ЭАГ без ГЛЖ достоверно превышал аналогичный показатель в контрольной группе. Уровень АТ II у больных ЭАГ с ГЛЖ достоверно превышал аналогичный показатель в группе больных без ГЛЖ. Повышение показателей указанных медиаторов АГ сочеталось со снижением уровня альдостерона в исследованных группах больных по сравнению с контролем. В группе больных ЭАГ с ГЛЖ достоверное увеличение уровня ЭТ1-21 ассоциировано с носительством генотипа АС полиморфизма A1166C гена AGTR1, а генотипы АА и СС этого же полиморфизма ассоциированы со снижением уровня ЭТ1-21. При ЭАГ без ГЛЖ достоверное снижение уровня АТ II отмечалось у носителей генотипов АА и АС полиморфизма A1166C гена AGTR1. Кроме этого, определялась ассоциация всех генотипов полиморфизмаArg16Gly гена ADRB2 со снижением уровня АТ II.

Заключение. При ЭАГ с ГЛЖ и без ГЛЖ в дагестанской популяции наиболее значимыми являются генотипы АА, АС и СС полиморфизма A1166C гена AGTR1, также генотипы Arg/Arg, Arg/Gly, Gly/Gly и аллели Arg и Gly полиморфизма Arg16Gly гена ADRB2. Патогенетическая значимость указанных полиморфизмов дополняется наличием достоверных прямых корреляционных взаимосвязей с уровнями ЭТ1-12, АТ II, АС в сыворотке крови.

Цель. Изучить распространенность полиморфизма гена AGT и его ассоциации с риском развития артериальной гипертензии в этнических группах населения Горной Шории.

Материал  и методы. Проведено  клинико-эпидемиологическое исследование компактно проживающего населения в труднодоступных районах Горной Шории (п. Ортон, п. Усть-Кабырза) и поселке  городского типа (п. Шерегеш). На  основании  поименных  списков  обследовано  1178  жителей  указанных поселков.  у 398 человек  сплошным методом  забрана кровь из кубитальной вены  утром  натощак  для  выполнения  генотипирования.   Выделение   ДНК из крови проводилось  методом  фенол-хлороформной экстракции.  Полиморфизм гена AGT (М235Т, rs699) тестировали с помощью ПЦР.

Результаты. В целом в обеих этнических когортах распространенность генотипов гена AGT значимо не различалась. Однако среди мужчин были установлены национальные  особенности  в отношении генотипа С/С: в группе шорцев его частота (27,8%) была выше по сравнению с некоренными представителями (10,3%). В когорте шорцев у мужчин носителей генотипа Т/С отношения шансов выявления нарушений углеводного обмена и артериальной гипертензии составили,  соответственно, 2,45, 2,21; у женщин, носителей генотипа С/С риск развития дислипидемии оказался  равен 3,37. среди женщин некоренной национальности  установлены  ассоциации  генотипа Т/Т с гиперхолестеринемией. Отношение шансов выявить повышенный уровень общего холестерина среди  носителей  гомозиготного  аллеля  Т выше  в  4,3  раза  по  сравнению с носителями генотипов Т/С и С/С.

Заключение. Несмотря на отсутствие различий в распространенности генотипов гена AGT, выявлены различия ассоциативной связи с факторами  риска артериальной гипертензии  в  зависимости от  этнической  принадлежности. В когорте шорцев генотип С/С ассоциировался с гипербетахолестеринемией и  дислипидемией,  генотип  Т/С  — с  нарушениями   углеводного  обмена. В когорте некоренной  национальности  генотип Т/Т ассоциировался с дислипидемией.

Болезнь Данона (БД) является редкой и сложной для диагностики патологией с мультисистемными клиническими проявлениями, что требует комплексного взаимодействия врачей нескольких специальностей, в т.ч. кардиологов,  генетиков, неврологов,  офтальмологов и реабилитологов. Заболевание характеризуется классической триадой признаков: фенотипом гипертрофической кардиомиопатии  (ГКМП), скелетной миопатией и снижением интеллекта различной степени выраженности.

Распространенность БД до настоящего  времени  точно не установлена.  Это связано  с тем, что причина гипертрофии  миокарда  вследствие лизосомального накопления гликогена в кардиомицитах часто остается  нераспознанной. БД является  фенокопией  ГКМП,  но отличается  злокачественным   течением и неблагоприятным прогнозом. Быстрое прогрессирование болезни (с развитием тяжелой сердечной  недостаточности) наблюдается даже при умеренной степени  гипертрофии  миокарда,  что требует  более  частого  динамического наблюдения  и своевременного рассмотрения вопроса  о целесообразности трансплантации  сердца. Обнаружение у пациентов  с БД признаков  фиброза миокарда   является   прогностически  неблагоприятным   фактором   высокого риска аритмогенеза и внезапной сердечной смерти. Таких пациентов необходимо рассматривать в качестве потенциальных Кандидатов для имплантации кардиовертер-дефибриллятора с целью первичной профилактики ВСС.

В статье представлен клинический случай поздней диагностики БД, обусловленной мутацией в гене,  кодирующем лизосом-ассоциированный мембранный протеин 2 (LAMP2), детально изложены клинические признаки и методы дифференциальной диагностики заболевания.

Атаксия Фридрейха (АФ) является одним из наиболее распространенных вариантов наследственных атаксий. Это заболевание характеризуется сложным фенотипом, включающим неврологические проявления (атаксия, сенсорная полиневропатия, дизартрия, нарушение глубокой чувствительности, арефлексия, пирамидные симптомы с вовлечением нижних конечностей, вегетативные нарушения, иногда — психопатологические симптомы), кардиологические нарушения (кардиомиопатия, сердечная недостаточность, аритмии), а также нарушения углеводного обмена и скелетные деформации. Если неврологические нарушения приводят к значительному ухудшению качества жизни и инвалидизации пациентов, то осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы являются основными причинами смерти больных с АФ. Стоит отметить, что вовлеченность в патологический процесс сердца может оставаться не диагностированной.

В настоящее время подавляющее большинство зарубежных и отечественных публикаций по АФ посвящены неврологическим проявлениям этого заболевания. Несмотря на то, что основной причиной смерти пациентов с АФ являются тяжелая сердечная недостаточность и внезапная сердечная смерть вследствие кардиопатии (выраженной симметричной гипертрофии миокарда с участками интрамиокардиального фиброза), в кардиологическом научнопрактическом обществе данной проблеме уделяется мало внимания.

Нами представлено клинико-генетическое описание пациента 27 лет с АФ с умеренными неврологическими нарушениями и выраженной гипертрофией миокарда. В статье рассмотрены современные клинико-диагностические аспекты кардиомиопатии, ассоциированной с АФ.

Цель. Аполипопротеин Е (АпоЕ) и параоксоназа 1 (ПОН1) участвуют в регуляции уровня липопротеинов крови, как и в их гидролизе и окислении. Мы предположили, что индивидуальные аллели генов apoE и PON1, вместе с изменениями концентрации данных молекул, вносят вклад в развитие кальцинированного стеноза клапана аорты (КСКА).

Материал и методы. Группа исследования включила 108 участников с КСКА и 46 пациентов без признаков стеноза клапана аорты. Сывороточные уровни АпоЕ и ПОН1 измеряли методом ELISA, мутацию Leu28Pro в гене apoE (rs429358) и мутацию Gln192Arg в гене PON1 (rs662) выявляли методом ПЦР SNP-EXPRESS электрофореза.

Результаты. Повышенные уровни АпоЕ (0,05 vs 0,03 мкг/л, p<0,001) и ПОН1 (4,8 vs 3,4 мкг/мл, p<0,05) были выявлены у пациентов с КСКА. Частоты полиморфизмов аллелей генов АпоЕ и ПОН1 были одинаковы в обеих группах. Аллель 28Pro гена АпоЕ был ассоциирован с повышенным уровнем липопротеинов низкой плотности у группы с КСКА (3,9±1,05 vs 3,13±1,08 ммоль/л, p<0,02) и общего холестерина — у контроля (6,2; 6,5 vs 5,11±0,89 ммоль/л, p<0,05). Генотип PON1 не оказывал влияния на обмен липидов при КСКА. Контрольная группа с аллелем 192Gln показала сниженный уровень АпоЕ (0,02 vs 0,05 мкг/л, р<0,01) и повышенную концентрацию в сыворотке ПОН1 (4,1 vs 3,3 мкг/мл, р<0,01).

Цель. Оценить ассоциацию конечных точек эффективности и безопасности с одновременным носительством полиморфных вариантов гена CYP2C19: rs4244285 (*2), и rs12248560 (*17) при лечении клопидогрелом.

Материал и методы. В исследование включено 289 пациентов крупных городов Сибири, подвергшихся стентированию коронарных сосудов по поводу острого коронарного синдрома. Всем участникам были определены аллели CYP2C19*2, *3, *17 и клинические исходы в течение 30 дней (тромботические осложнения, кровотечения).

Результаты. Было установлено, что одновременное носительство CYP2C19*2 и CYP2C19*17 аллелей ассоциировано с увеличением развития как серьезных нежелательных явлений тромботического характера по сравнению с отсутствием носительства данных полиморфизмов (р=0,016), так и в целом нежелательных явлений, связанных со снижением эффективности клопидогрела (р=0,046).

Заключение. Согласно результатам исследования, субъектов с генотипом *2/*17 следует отнести в группу пациентов с замедленным метаболизмом клопидогрела, так как в данной группе достоверно чаще были выявлены определенный или вероятный тромбоз установленного стента.

Статья посвящена обзору современных эпидемиологических и клинических данных по распространенности артериальной гипертонии и ее влияния на исходы сердечно-сосудистых заболеваний. Обоснована эффективность, приверженность и безопасность антигипертензивной терапии комбинированным препаратом “single-pill” Трипликсам® (“Лаборатории Сервье”, Франция) состоящего из периндоприла/индапамида/амлодипина. Обосновано использование данного препарата в предотвращении поражения органов мишеней и достижения сердечно-сосудистых исходов.

Фибрилляция предсердий (ФП) — значимый фактор риска развития инсульта и системных эмболий. Для предупреждения этих осложнений большинству пациентов с ФП показана терапия антикоагулянтами, которые снижают риск кардиоэмболических инсультов, но повышают риск кровотечений, наиболее частые из которых — желудочно-кишечные (ЖК).

Цель. Определить частоту патологических изменений пищевода, желудка и 12-перстной кишки, предрасполагающих к развитию ЖК кровотечений, у больных с ФП и высоким риском инсульта и абсолютными показаниями для терапии антикоагулянтами.

Материал и методы. Проведен анализ историй болезней пациентов, госпитализированных в терапевтическую клинику университета в 2016 году, среди которых 263 — с неклапанной ФП. Из 222 больных с ФП и высоким риском инсульта, которым показана терапия антикоагулянтами, скрининговая фиброэзофагогастродуоденоскопия (ФЭГДС) выполнена 103 пациентам.

Результаты. ФЭГДС, выполненная 103 пациентам с неклапанной ФП и высоким риском инсульта у 45,6% больных выявила заболевания, предрасполагающие к развитию ЖК кровотечений, в том числе рак пищевода — 1 (2,1%), язва желудка — 4 (8,5%), язва 12-перстной кишки — 2 (4,3%), эрозивный эзофагит на фоне гастроэзофагеальной рефлюксной болезни — 5 (10,6%), варикозное расширение вен пищевода — 4 (8,5%), эрозивный гастрит — 31 (66,0%), эрозивный дуоденит — 3 (6,4%). Сочетанная патология обнаружена у 10 пациентов (21,3%).

Заключение. Пациентам с неклапанной ФП и высоким риском инсульта до начала терапии антикоагулянтами целесообразно выполнять ФЭГДС для своевременного выявления патологии пищевода, желудка и 12-перстной кишки, предрасполагающей к развитию ЖК кровотечений.

Материал лекции посвящен рассмотрению генетико-физиологических механизмов гипертонической болезни (ГБ). Дается очень краткая историческая справка о первоначальном формировании клинических представлений о ГБ. Приводятся рассуждения об этиологии ГБ, рассмотрены ее эволюционно-генетические корни в связи с формированием основных систем регуляции АД. Более подробно излагаются сведения о генетической основе гипертензивных состояний и ГБ. Отдельно говорится о моногенных формах артериальной гипертензии и о полигенной основе ГБ, которой представлено подавляющее число случаев гипертензивных состояний человека. Рассмотрены современные методы выявления генетических основ ГБ и подчеркивается важность установления основных этиологических факторов — генетических, эпигенетических и средовых — и их взаимодействия для разработки рациональных методов терапии и профилактики ГБ.

В обзоре рассмотрены существующие представления о структурной изменчивости генома соматических клеток как компоненты, связанной с атеросклерозом. Приведены результаты собственного исследования о спектре вариаций числа копий участков ДНК в лейкоцитах периферической крови и клетках артерий при их атеросклеротическом поражении у человека. Обозначены перспективы исследования структурной вариабельности генома соматических клеток для понимания патогенетики многофакторных заболеваний человека.