Распространенность высокого уровня липопротеина(а) в крови, ассоциированного с риском атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний, у жителей Российской Федерации: анализ 38000 наблюдений

На сегодняшний день атеросклеротические сердечно-сосудистые заболевания (АССЗ) остаются ведущей причиной смертности как в мире, так и в Российской Федерации (РФ). Согласно данным Федеральной службы государственной статистики, болезни системы кровообращения занимают первое место в общей структуре заболеваемости и смертности [1]. Среди сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) основными причинами летальных исходов являются ишемическая болезнь сердца (включая инфаркт миокарда) и цереброваскулярные заболевания (включая ишемический инсульт) [1]. Так, в трудоспособном возрасте, среди мужчин они составляют 74,9%, а среди женщин — 72,2% [2].

Известно, что риск развития и прогрессирования АССЗ определяется как традиционными факторами риска, так и множеством молекулярно-генетических особенностей, среди которых в последние годы особое внимание уделяется липопротеину(а) (Лп(а)) [3].

…риск развития и прогрессирования АССЗ определяется в том числе содержанием липопротеина(а) в крови…

Лп(а) — это уникальный мультимолекулярный комплекс, схожий по строению с частицей липопротеина низкой плотности (ЛНП), содержащий в своей структуре апопротеин В-100, который соединен дисульфидной связью с апопротеином(а) (рис. 1).

Лп(а) богат окисленными фосфолипидами, в его состав входят триглицериды, эфиры холестерина и свободный холестерин. Молекулярная масса Лп(а) изменчива и варьирует от 300 до 800 кДа в зависимости от числа повторяющихся структурных K-последовательностей (от англ. Kringl "крендель") IV типа (KIV), в составе 2 домена Лп(a) [4]. Поэтому увеличение массы самой частицы не отражает увеличения числа атерогенных частиц и может приводить к завышенным результатам при использовании массовых единиц измерения (г/л или мг/дл), поэтому метод оценки в молярных единицах (нмоль/л) является более предпочтительным при определении уровня Лп(а) в рутинной клинической практике [4][5].

…уникальная особенность строения частицы определяет метод измерения Лп(а) в крови, делая метод оценки в молярных единицах (нмоль/л) более предпочтительным по сравнению с массовыми единицами (г/л или мг/дл)…

Апо(а) содержит протеазоподобный домен (рис. 1), гомологичный плазминогену, который может ингибировать фибринолиз, тем самым увеличивая риск тромбоза. Однако исследования ex vivo у человека не продемонстрировали какого-либо влияния снижения Лп(a) на фибринолитическую активность плазмы крови. Известные клинические данные свидетельствуют о том, что повышение Лп(а) не является фактором риска венозных тромбозов и нарушений фибринолиза. Наряду с этим процессы развития и прогрессирования стеноза аортального клапана у пациентов с высоким уровнем Лп(а) могут быть ассоциированы со способностью этого липопротеина проникать через интиму створок аортального клапана, вызывая воспаление и кальцификацию с последующей деформацией створок [5]. Молекулярные особенности строения Лп(a) повышают его атерогенный потенциал, делая эту частицу в 6 раз более агрессивной, чем ЛНП, что является причиной раннего и быстро прогрессирующего атеросклероза, а также стеноза аортального клапана [5][6].

Уровень Лп(а) в крови в значительной степени детерминирован генетически и обусловлен полиморфизмом гена LPA, кодирующего апопротеин(а). Содержание Лп(а) в крови не зависит от статуса курения, наличия сахарного диабета, артериальной гипертензии, ожирения и других факторов риска, повышаясь примерно на 10% на фоне терапии статинами, в большей степени — аторвастатином. Установлено, что повышение уровня Лп(а) >50 мг/дл или >105 нмоль/л ассоциировано с увеличением риска АССЗ, даже при нормальных уровнях других атерогенных фракций липопротеинов, а также с риском аортального стеноза [6]. По оценкам популяционных исследований 20-30% населения планеты имеют повышенные уровни Лп(а) в сыворотке крови [7], по данным консенсуса Европейского общества атеросклероза (European Atherosclerosis Society (EAS)) 2022г, каждый пятый житель планеты подвержен риску развития АССЗ, ассоциированному с высоким уровнем Лп(а) в крови [8].

…атерогенный потенциал Лп(а) делает эту частицу в 6 раз более агрессивной, чем одной частицы ЛПНП, что является причиной раннего и быстро прогрессирующего атеросклероза, а также стеноза аортального клапана у пациентов с гиперлипопротеинемией(а)…

Несмотря на высокую атерогенность, в большинстве стран, включая РФ, определение Лп(а) не входило в стандарты первичной профилактики и скрининга АССЗ. В целях выявления признаков дислипидемии и формирования атеросклероза одновременно с прохождением профилактического медицинского осмотра или диспансеризации организуется однократное определение уровня Лп(а) в крови у всех пациентов в возрасте 18-40 лет, что отражено в Программе государственных гарантий бесплатного оказания медицинской помощи на 2026г и на плановый период 2027-2028гг.

В РФ организуется однократное определение уровня Лп(а) в крови у всех пациентов в возрасте 18-40 лет, что отражено в Программе государственных гарантий бесплатного оказания медицинской помощи на 2026г и на плановый период 2027-2028гг.

Первые крупные эпидемиологические исследований распространенности гиперлипопротеинемии(а) (гиперЛп(а)) проводилось в странах Европы и США. Например, в популяционном исследовании Lp(a)HERITAGE Family Study была показана выраженная этническая неоднородность: наиболее высокие уровни Лп(а) зарегистрированы среди представителей африканской расы, тогда как у европейцев этот показатель был значительно ниже [9]. Также благодаря популяционным исследованиям стало известно, что в китайской и японской популяциях уровни Лп(а) ниже, чем в европейской [10]. Перечисленные данные подтверждают актуальность региональных и этнических исследований для более точной интерпретации результатов и оценки сердечно-сосудистых рисков (ССР), ассоциированных с Лп(а).

В РФ до настоящего времени исследования уровня Лп(а) были ограничены по охвату и масштабам. Согласно многоцентровому популяционному исследованию, проведенному в рамках проекта ЭССЕ-РФ, в котором принял участие 8461 человек в возрасте 25-64 лет из 12 регионов всех 8 федеральных округов РФ, было показано, что уровень Лп(а) ≥30 мг/дл встречается у каждого пятого, а уровень Лп(а) ≥50 мг/дл — у 13-15% взрослого населения РФ [11].

Особую ценность представляют эпидемиологические исследования, позволяющие учитывать региональные особенности распределения Лп(а). Одним из таких является скрининговое исследование уровня Лп(а) у 263 жителей г. Красноярска в возрасте от 18 до 58 лет, в рамках которого уровень Лп(а) >105 нмоль/л выявлен у 12,9% обследованных, а у 6,9% участников значения Лп(а) превысили порог 210 нмоль/л [12]. Однако данные касались только одного региона и не позволяют судить о ситуации в масштабах всей страны.

Таким образом, актуальность изучения уровня Лп(а) и взаимосвязи с ССР в российской популяции остаётся высокой, особенно в условиях отсутствия единой стратегии его оценки, недостаточной осведомлённости врачей о прогностическом значении данного биомаркера, отсутствия этого показателя в программах диспансеризации и скрининга. Актуальность подобных исследований также объясняется разработкой и внедрением в клиническую практику лекарственных препаратов для лечения пациентов с гиперЛп(а), действие которых основано на механизме РНК-интерференции. До последнего времени единственным способом лечения таких пациентов являлись эфферентные методы терапии [5].

Настоящее исследование направлено на анализ распространенности различных диапазонов концентрация Лп(а) в крови и соответствие его уровня ССР среди населения разных округов РФ на основании данных двух крупнейших коммерческих лабораторий.

Материал и методы

Дизайн. Проведено ретроспективное исследование, которое включало определение уровня Лп(а) иммунотурбидиметрическим методом на основании обобщённых данных двух независимых лабораторий:

• ООО "Хеликс" — за период с 2021 по 2024гг (n=14625, мужчин — 6799, женщин — 7826);
• ООО "Инвитро" — за период с 2023 по 2024гг (n=23485, мужчин — 10694, женщин — 12791).

Исследование выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики и принципами Хельсинкской декларации. Исследование было одобрено локальным Этическим комитетом ПСПбГМУ им. акад. И. П. Павлова. До включения в исследование участники подписали добровольное письменное информированное согласие и согласие на обработку данных.

Критерии включения в исследование: мужчины и женщины любого возраста, сдавшие анализ крови для определения уровня Лп(а), подписавшие самостоятельно или с помощью законного представителя информированное согласие и согласие на обработку данных.

Критерии невключения в исследование: отказ от подписания информированного согласия и/или согласия на обработку данных, отсутствие валидного результата исследования образца крови для определения Лп(а).

Общий объём выборки составил 38110 человек в возрасте от 0 до 99 лет, медиана возраста составила 49 лет, Q1-39 лет, Q3-60 лет. Распределение обследованных по возрасту представлено на рисунке 2.

Вследствие высокой вариабельности молекулярной массы Лп(а), которая зависит от размера внешней его частицы — апопротеина(а), отсутствует однозначная корреляция между значениями, выраженными в массовых единицах (г/л), и концентрацией частиц в молярных единицах (нмоль/л), поэтому конверсию одних единиц измерения в другие с использованием коэффициентов пересчета проводить нецелесообразно [13].

Уровень Лп(а), исследованный в двух указанных лабораториях, выражался в различных единицах измерения:

• Так, в лаборатории ООО "Хеликс" уровень Лп(а) был определен в нмоль/л с помощью Tina quant Lipoprotein (a) Gen.2 (Roche), стандартизированным в соответствии с международным стандартным образцом SRM2B IFCC для нмоль/л. Медиана составляла 16,1 нмоль/л (минимальное значение — 0,1 нмоль/л, максимальное значение — 919,20 нмоль/л), Q1-6,4 нмоль/л, Q3-68,3 нмоль/л (рис. 3 А). Обследовано 6799 мужчин, медиана уровня Лп(а) — 15,4 нмоль/л (минимум — 0,1 нмоль/л, максимум — 680 нмоль/л), Q1-6,0 нмоль/л, Q3-62,9 нмоль/л, а также 7826 женщин, медиана — 16,9 нмоль/л, минимум — 0,1 нмоль/л, максимум — 919,2 нмоль/л, Q1-6,8 нмоль/л, Q3-74,8 нмоль/л.
• В лаборатории ООО "Инвитро" уровень Лп(а) был определен в г/л с помощью тест-системы Abbott, методом иммунотурбидиметрии для г/л. Медиана составляла 0,11 г/л (минимальное значение — 0,01 г/л, максимальное значение — 3,98 г/л), Q1-0,05 г/л, Q3-0,31 г/л (рис. 3 Б). Обследовано 10694 мужчины, медиана — 0,1 г/л, минимум — 0,01 г/л, максимум — 3,95 г/л, Q1-0,05 г/л, Q3-0,28 г/л, а также 12791 женщина, медиана — 0,12 г/л, минимум — 0,01 г/л, максимум — 3,98 г/л, Q1-0,05 г/л, Q3-0,33 г/л.

Критерии стратификации ССР по уровню Лп(а) в крови. Для интерпретации результатов содержания Лп(а) в крови использовали категории ССР, опубликованные в рекомендациях Европейского общества кардиологов (ESC) 2023г и результатов исследования Lp(a)HERITAGE, согласно которым уровень Лп(а) <75 нмоль/л (<0,3 г/л) соответствует низкому ССР, 75-104 нмоль/л (0,3-0,49 г/л) — промежуточному риску и в ряде источников, называемому "серой зоной", 105-174 нмоль/л (0,5-0,69 г/л) — умеренному риску, 175-189 нмоль/л (0,7-0,89 г/л) — высокому ССР, 190-429 нмоль/л (0,9-1,79 г/л) — очень высокому риску, ≥430 нмоль/л (≥1,8 г/л) — экстремально высокому риску ССЗ [9].

…верхняя граница нормы Лп(а) в сыворотке крови 75 нмоль/л, диапазон "серой зоны" Лп(а) 75-105 нмоль/л…

По данным, представленным на Европейском конгрессе кардиологов в августе 2025г, за верхнюю границу "серой зоны" концентрации Лп(а) в сыворотке крови предложено считать 105 нмоль/л [14]. Именно данный пороговый уровень был использован для градации категории риска в проведенном исследовании. Категории ССР в зависимости от уровня Лп(а) представлены в таблице 1.

Статистический анализ. Статистическая обработка данных проводилась с помощью программы Excel и Statistica 8. Абсолютные и относительные частоты рассчитывались для каждого федерального округа отдельно и в совокупности. Анализ проводился с использованием сводных таблиц и сравнительного анализа долей по округам. Описание количественных данных представлено с помощью методов непараметрической статистики: медианой (Q1-Q3), а также минимальными и максимальными значениями. Для сравнения двух независимых выборок использовался U-критерий Манна-Уитни, разницу считали статистически значимой при p≤0,05. Направление и сила взаимосвязи между двумя явлениями оценивались при помощи коэффициента ранговой корреляции Спирмена, при p≤0,05 корреляцию считали статистически значимой.

Результаты

Общая характеристика обследованных

Объединённый анализ данных двух лабораторий позволил оценить уровень Лп(а) в крови у 38110 пациентов.

Распределение по категориям ССР в зависимости от уровня Лп(а), измеренного в нмоль/л, представлено таблице 2, в единицах измерения г/л — в таблице 3. В таблице 4 представлены обобщенные данные по частоте встречаемости различных категорий ССР в зависимости от уровня Лп(а) в целом по выборке.

Согласно объединенным данным и на основании уровня Лп(а) у 74,9% обследованных выявлен низкий ССР, у 6,7% — промежуточный ("серая зона") ССР, у 6,5% умеренный ССР, высокий ССР определен у 3,9%, очень высокий у 7,5% и экстремально высокий у 0,5%. Таким образом, в 18,4% наблюдений уровень Лп(а) соответствует умеренному и более высоким категориям ССР. Иными словами, практически у каждого пятого жителя РФ уровень Лп(а) крови превышает 0,5 г/л или 105 нмоль/л.

Региональные особенности

Анализ уровня Лп(а) в крови в общей популяции жителей федеральных округов показал ряд различий. Распределение обследованных по категориям ССР в зависимости от уровня Лп(а) в различных регионах РФ представлено в таблице 5.

Так, наибольшая доля обследованных с уровнем Лп(а) более 105 нмоль/л или 0,5 г/л проживает в Южном, Сибирском и в Центральном федеральных округах.

…наибольшая доля обследованных с уровнем Лп(а) более 105 нмоль/л или 0,5 г/л проживает в Южном, Сибирском и в Центральном федеральных округах…

Результаты оценки частоты распределения ССР в зависимости от уровня Лп(а) позволили построить карту РФ, отражающую долю обследованных с уровнем Лп(а), превышающим пороговые значения 0,5 г/л или 105 нмоль/л (рис. 4), а также гистограммы, отражающие удельный вес каждой группы ССР в отдельных федеральных округах РФ (рис. 5).

Таким образом, Южный федеральный округ характеризуется наибольшей долей лиц с умеренным, очень высоким и экстремально высоким ССР, 7,2%, 7,9% и 0,9%, соответственно. Доля лиц с концентрацией Лп(а), превышающей пороговые значения 105 нмоль/л и 0,5 г/л, в данном регионе составляет 19,8%.

Сибирский федеральный округ имеет наиболее высокую долю лиц с высоким ССР (5,2%). Доля обследованных в Сибирском федеральном округе с уровнем Лп(а) более 105 нмоль/л и 0,5 г/л составляет 18,8%.

Северо-Кавказский федеральный округ характеризуется наибольшим удельным весом лиц с промежуточным ССР (9,63%).

Северо-Западный федеральный округ характеризуется наибольшим удельным весом лиц с низким ССР по уровню Лп(а) (76,6%).

Также выявлены гендерные особенности уровня Лп(а): у женщин уровень Лп(а) значимо выше, чем у мужчин (p=0,001), вне зависимости от единиц измерения (рис. 6).

У женщин уровень Лп(а) значимо выше, чем у мужчин (p=0,001).

Анализ данных показал зависимость уровня Лп(а) от возраста независимо от единиц измерения (R=0,1; p=0,001). Согласно полученным данным, с увеличением возраста уровень Лп(а) имеет тенденцию к возрастанию.

Полученная зависимость может быть описана с помощью уравнений линейной регрессии:

Для концентрации Лп(а) в нмоль/л: Лп(а), нмоль/л = 30,3618 + 0,5598 × x,

Для концентрации Лп(а) в г/л: Лп(а), г/л = 0,1709 + 0,0018 × x,

где x — возраст пациента в годах.

Таким образом, согласно полученным моделям, с каждым годом жизни уровень Лп(а) возрастает в среднем на 0,6 нмоль/л или на 1,8 мг/л (0,18 мг/дл). Диаграммы рассеяния уровня Лп(а) в зависимости от возраста представлены на рисунке 7.

…с каждым годом жизни уровень Лп(а) возрастает в среднем на 1,8 нмоль/л или на 0,6 г/л…

Сравнение результатов оценки Лп(а) в молярных и массовых единицах измерения показало различия по большинству категорий риска. Распределение наблюдений по категориям ССР в зависимости от уровня Лп(а), измеренного в нмоль/л и г/л, представлено в таблице 6.

Обсуждение

Настоящее исследование представляет собой один из первых масштабных эпидемиологических срезов с оценкой уровня Лп(а) в российской популяции, охватывающий 8 федеральных округов и общей численностью наблюдений 38110 человек. Анализ показал, что у 18,42% обследованных уровень Лп(а) превышает 105 нмоль/л или 0,5 г/л, что указывает на наличие повышенного ССР и значимость данного биомаркера для ранней профилактики, рестратификации ССР и выбора специфического лечения.

Настоящее исследование представляет собой одно из первых масштабных эпидемиологических срезов с оценкой уровня Лп(а) в российской популяции, охватывающее восемь федеральных округов и общей численностью наблюдений 38110 человек.

Полученные данные согласуются с результатами отечественных и международных исследований, демонстрирующих значительную долю населения с повышенным уровнем Лп(а). Например, в исследовании Tsimikas S, et al. отмечено, что примерно у 20% населения планеты концентрация Лп(а) превышает пороговый уровень в 50 мг/дл (что эквивалентно ~105 нмоль/л), ассоциированный с повышением ССР [6]. Таким образом, полученный результат (18,42% обследованных с ССР, из них с очень высоким и экстремально высоким риском 8%) находится в рамках ожидаемых значений, характерных для европеоидной расы.

Особый интерес вызывают региональные различия. В Южном федеральном округе выявлена наибольшая доля лиц с умеренным (7,15%), очень высоким (7,92%) и экстремально высоким (0,86%) риском. Доля лиц с концентрацией Лп(а), превышающей пороговые значения 105 нмоль/л и 0,5 г/л, в данном регионе составляет 19,8%. Вместе с тем Сибирский федеральный округ отличается наибольшей долей пациентов с высоким риском (5,24%). В то же время федеральными округами с наиболее благоприятным уровнем Лп(а) являются Северо-Кавказский и Дальневосточный, в которых доля обследованных лиц с уровнем Лп(а) выше 0,5 г/л или 105 нмоль/л составляет 16,74% и 17,38%, соответственно.

Каждый пятый житель РФ имеет уровень Лп(а) более 105 нмоль/л или более 0,5 г/л, ассоциированный с высоким риском атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний.

При сравнении уровня Лп(а) по U-критерию Манна-Уитни выявлено, что у женщин уровень Лп(а) значимо выше, чем у мужчин (p=0,001), вне зависимости от единиц измерения, нарастая с возрастом независимо от пола обследованных.

Сопоставимость результатов оценки уровня Лп(а) в различных единицах измерения показала различия по большинству категорий риска, поэтому единый подход к измерению Лп(а) может оптимизировать клиническую интерпретацию результатов.

Тем не менее данное исследование имеет ряд ограничений: ретроспективный дизайн и использование выборки обследованных, сдавших анализ крови на определение уровня Лп(а), которые могут не полностью отражать структуру общей популяции, а также отсутствие информации о сопутствующих заболеваниях, семейном анамнезе, образе жизни участников и других факторов риска.

При интерпретации полученных данных следует учитывать существующую проблему стандартизации измерений Лп(а). В настоящее время международное сообщество (в т.ч. NHLBI и IFCC) рекомендует переход на молярные единицы (нмоль/л) вместо единиц массы (мг/дл), т.к. вариабельность молекулярной массы изоформ апо(а) может искажать результаты гравиметрических методов. Использование единиц мг/дл в ретроспективном анализе допустимо, но требует осторожности при прямой конвертации рисков, т.к. соотношение между массой и количеством частиц индивидуально и зависит от размера изоформы [14].

Для углублённого изучения роли Лп(а) в российской популяции необходимы дальнейшие исследования с широким охватом регионов, включая сбор дополнительных клинико-анамнестических данных и проведение генетического анализа полиморфизма гена LPA. Такие исследования позволят точнее оценить прогностическую ценность Лп(а) в контексте индивидуализированного риска и последующими профилактикой и лечением ассоциированных ССЗ.

Наши данные по распространенности гиперЛп(а) в РФ сопоставимы с европейскими когортами, однако в глобальном контексте важно учитывать этническую гетерогенность. Исследования показывают, что уровни Лп(а) у лиц африканского происхождения значительно выше, чем у европеоидов и латиноамериканцев, при этом пороги риска могут различаться. Учитывая многонациональный состав населения РФ, этот фактор требует дальнейшего изучения в региональных разрезах [15].

Результаты настоящего исследования подчеркивают важность внедрения систематического скрининга Лп(а) в практику первичной профилактики ССЗ. Учитывая простоту и доступность определения уровня Лп(а) в крови, его включение в стандарты диагностики ССЗ может способствовать снижению заболеваемости и смертности от ССЗ с применением оптимального аналитического метода лабораторного определения этого липопротеина.

Широкому охвату определения уровня Лп(а) в крови у пациентов после острого коронарного синдрома (ОКС), инфаркта миокарда, ишемического инсульта, у пациентов c атеросклерозом периферических артерий и стенозом аортального клапана может способствовать внесение уточнений в клинические рекомендации по Нарушениям липидного обмена (включая критерии оценки качества оказания медицинской помощи), с последующей гармонизацией с клиническими рекомендациями по лечению больных с ОКС с подъемом сегмента ST, ОКС без подъема сегмента ST, ишемического инсульта/транзиторной ишемической атаки у взрослых, с заболеваниями периферических артерий и пороками сердца.

Данный анализ показал, что практически каждый пятый житель РФ имеет уровень Лп(а), ассоциированный с высоким риском АССЗ. Это согласуется с данными консенсуса Европейского общества атеросклероза (European Atherosclerosis Society, EAS) 2022г, в котором показано, что каждый пятый человек в мире подвержен риску развития АССЗ, связанным с повышенным уровнем Лп(а) в крови, который определяется при значениях >105 нмоль/л [8].

Заключение

Полученные данные подчёркивают важность внедрения систематического скрининга уровня Лп(а) в практику первичной профилактики ССЗ в РФ. Учитывая высокую прогностическую ценность этого биомаркера и его генетическую детерминированность. Раннее выявление повышенного уровня Лп(а) может способствовать более эффективному прогнозированию и снижению ССР в широкой популяции. У пациентов с уже перенесенными сердечно-сосудистыми событиями выявление повышенного уровня Лп(а) может служить основанием для интенсификации контроля модифицируемых факторов ССР, в ряде случаев требует как можно более быстрого достижения целевых значений ХС ЛНП с применением PCSK9-таргетной терапии. Формирование пула пациентов с повышенным Лп(а) также будет способствовать внедрению инновационных Лп(а)-таргетных фармакологических методов лечения, отбору пациентов для проведения каскадной плазмофильтрации. Особое внимание следует уделить регионам с наибольшей долей лиц с умеренным и выше уровнем ССР в соответствии с уровнем Лп(а) — Южному и Сибирскому федеральным округам.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.