Влияние сроков и методов реперфузии на структурно-функциональное состояние миокарда при инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST

Острый инфаркт миокарда (ИМ) с подъёмом сегмента ST (ИМпST) представляет собой неотложное жизнеугрожающее состояние, инициируемое окклюзией эпикардиальной артерии с быстро прогрессирующей ишемией миокарда и последующим некрозом кардиомиоцитов. Широкое распространение инвазивных методов лечения за счет увеличения количества сосудистых центров с возможностью проведения чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) наряду со значительным прогрессом медикаментозной терапии позволили уменьшить госпитальную летальность и улучшить краткосрочные прогнозы пациентов с ИМпST за последние десятилетия [1]. Тем не менее долгосрочные прогнозы данной когорты больных остаются по-прежнему неблагоприятными, что во многом обусловлено патологическим постинфарктным ремоделированием миокарда с развитием хронической сердечной недостаточности (ХСН) и формированием субстрата для возникновения жизне­угрожающих нарушений ритма [2].

Признавая важную роль морфологии постинфарктного миокарда в определении долгосрочного прогноза, канадским сердечно-­сосудистым обществом была разработана классификация острого ИМ, постадийное развитие которого основано на динамике патогисто­логических изменений [3]. Данная классификация демонстрирует, как продолжительность ишемии влияет на усугубление повреждения миокарда, и следовательно, подтверждает концепцию "золотого часа", определяя главенствующую роль временного фактора в объёме частично необратимых морфологических изменений и выживаемости пациентов в долгосрочной перспективе.

Современные подходы к реваскуляризации — первичное ЧКВ (пЧКВ) и фармакоинвазивная стратегия (ФИС) (тромболитическая терапия (ТЛТ) с последующим ЧКВ) — призваны минимизировать время от начала болевого синдрома до реперфузии даже у пациентов, находящихся в значительном удалении от сосудистых центров, что с учетом географических особенностей Российской Федерации является весьма распространённым сценарием [4]. В связи с чем особый интерес представляет сравнение эффективности данных методов реваскуляризации, а также изучение влияния сроков их проведения на состояние морфофункциональных и электрофизиологических характеристик миокарда у больных с ИМпST.

Материал и методы

Открытое проспективное одноцентровое исследование "КОНТРАST-2" зарегистрировано в международном реестре клинических исследований (ClinicalTrials.gov; ID: NCT04347434) и одобрено локальным этическим комитетом (протокол от 27.09.2019).

Средний возраст пациентов составил 53±9 лет, среди них — 169 (91,4%) мужчин и 16 (8,6%) женщин. Все больные подверглись процедуре реваскуляризации: 68 (36,8%) пациентам проведена ФИС, 117 (63,2%) больным — пЧКВ. Для проведения ТЛТ использовали рекомбинантную стафилокиназу (Фортелизин^®, ООО "СупраГен", Россия). Согласно дизайну исследования, включенным пациентам проводили комплексное инструментальное исследование на 7-10-е сутки от индексного события.

Магнитно-­резонансную томографию (МРТ) сердца с контрастным усилением препаратом Clariscan™ (гадотеровая кислота) осуществляли на томографе GE SIGNA Voyager 1,5 Тесла (GE HealthCare, США). Измеряли конечно-­диастолический и конечно-­систолический объемы; фракцию выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ), индекс массы миокарда (ММ) ЛЖ, индекс локальной сократимости (ИЛС). Также проводили количественную оценку показателей ишемического (масса рубца и периинфарктной гетерогенной зоны) и реперфузионного повреждения (наличие и масса микрососудистой обструкции, интрамиокардиального кровоизлияния). Трансмуральность поражения оценивали по индексу глобального контрастирования (ИГК).

Трансторакальную эхокардиографию (ЭхоКГ) проводили на ультразвуковом сканере Vivid E95 с EchoPAC версии 202 (GE Healthcare, США). Рассчитывали следующие показатели миокардиальной работы: GWI — индекс глобальной работы (мм рт.ст. %); GCW — глобальная полезная работа (мм рт.ст. %); GWW — глобальная потерянная работа (мм рт.ст. %); GWE — эффективность глобальной работы (%).

Холтеровское мониторирование электрокардио­граммы (ХМ ЭКГ) проводили с использованием программно-­аппаратного комплекса Aстрокард^® (ЗАО Медитек, Россия). Анализировали желудочковые нарушения ритма, спектральные и временные параметры вариабельности сердечного ритма (ВСР).

Результаты

На первом этапе исследования включенные пациенты были разделены на две группы в зависимости от времени "симптом-­баллон"/"симптом-­ТЛТ": 97 (52,4%) человек составили группу ранней реперфузии "РР", сроки реваскуляризации которой не превышали 180 мин; в группу отсроченной реперфузии "ОР" вошло 88 (47,6%) больных с временем от начала болевого синдрома до реваскуляризации >180 мин. Сравниваемые группы были сопоставимы по клинико-­анамнестическим параметрам, а также проводимой медикаментозной терапии, соответствующей стандартам действующих клинических рекомендаций (табл. 1).

Медиана времени от начала болевого синдрома до реваскуляризации в группе "РР" составила 110 (75; 135) мин vs 370 (245; 750) мин в группе "ОР" (р<0,001). Фармакоинвазивный подход чаще применялся в группе "РР" — 50 (51,5%) человек, в то время как в группе сравнения ему подверглись лишь 15 (17%) больных (р<0,001).

Результаты МРТ сердца продемонстрировали сопоставимые значения стандартных показателей ЛЖ и параметров реперфузионного повреждения в обеих группах, однако масса рубцовой ткани значительно превалировала в группе "ОР" и составила 24,7 (13,6; 42,9) г vs 15,9 (5,9; 30,7) г в группе сравнения (р=0,003).

Преобладание абсолютных значений массы рубцовой ткани в группе "ОР" отразилось и на ее относительных величинах, что способствовало увеличению общей массы ишемического повреждения относительно ММ ЛЖ. Значительно большая глубина поражения наряду с худшими показателями сократимости ЛЖ, определяемыми по ИГК и ИЛС соответственно, были также зафиксированы у пациентов группы "ОР" (рис. 1).

Стоит отметить, что в группе "РР" наблюдалась более выраженная доля периинфарктной гетерогенной зоны относительно рубцовой ткани, что позволяет предполагать больший восстановительный потенциал, в то время как в группе "ОР" основную часть ишемического повреждения сформировала масса рубца (рис. 2).

Сравнительный анализ параметров спекл-­трекинг ЭхоКГ выявил более низкие значения GWE (94 (88; 96) vs 90 (85; 95)%; p≤0,014) при одновременном увеличении GWW в группе "ОР" (73 (49,5; 130) vs 104 (67; 165) мм рт.ст. %; p≤0,034).

По данным ХМ ЭКГ частая желудочковая экстрасистолия и пробежки неустойчивой желудочковой тахикардии регистрировались чаще в группе "ОР". При анализе желудочковой эктопии в соответствии с классификацией Lown-­Wolf выявлено, что желудочковая экстрасистолия высоких градаций также чаще встречалась у пациентов "ОР" (рис. 3).

Примечательно, что временные параметры ВСР продемонстрировали значительное преобладание симпатических влияний в регуляции сердечного ритма в группе "ОР" при одновременно меньших значениях спектральных показателей, что свидетельствует о снижении адаптационных возможностей сердечно-­сосудистой системы по сравнению с группой "РР" (рис. 4).

С целью определения потенциальных преимуществ одного из методов реваскуляризации (ФИС или пЧКВ) на следующем этапе исследования 97 пациентов, время реперфузии которых не превышало 180 мин, были разделены на 2 группы: группа "ФИС" — 54 (55,7%) человека, которым проводился догоспитальный тромболизис с последующей процедурой ЧКВ; 43 (44,3%) больных с пЧКВ составили группу "пЧКВ".

Согласно данным МРТ сердца, стандартные показатели ЛЖ: конечно-­диастолический и конечно-­систолический объемы, а также индекс ММ ЛЖ, не продемонстрировали межгрупповых отличий. ФВ ЛЖ в группе "ФИС" составила 55,3±8,4% и 56,8±6,5% в группе "пЧКВ" (р=0,123).

В ходе сравнительного анализа обеих групп по показателям ишемического повреждения наряду с ИЛС не было выявлено статистических различий (рис. 5). Общая масса ишемического повреждения (масса рубцовой ткани и периинфарктной гетерогенной зоны) в группе "ФИС" составила 29,2 (14,8; 52,7) г vs 28,4 (10,8; 51,5) г у пациентов группы "пЧКВ" (р=0,563).

Частота встречаемости паттерна реперфузионного повреждения в группах сравнения была сопоставима. Среди пациентов группы "ФИС" наличие массы микрососудистой обструкции зарегистрировано у 25 (46,3%) человек, интрамиокардиального кровоизлияния — у 11 (20,4%). Аналогичные параметры в группе "пЧКВ" выявлены в 19 (44,2%) (р=0,837) и 5 (11,6%) (р=0,246) случаях, соответственно.

Схожие результаты были получены и при анализе данных ЭхоКГ: параметры глобальной работы в обеих группах не достигли уровня статистически значимых отличий.

Анализ записей ХМ ЭКГ не продемонстрировал различий по частоте встречаемости желудочковых нарушений ритма, а также по временным и спектральным параметрам ВСР в группах сравнения.

Обсуждение

Появление современных визуализирующих методов исследования, в частности МРТ сердца с контрастированием, расширило возможности прижизненной оценки морфологической структуры миокарда. Накопленные многолетние данные, позволившие детально изучить влияние времени ишемии на каскад патологических изменений, легли в основу классификации Канадского сердечно-­сосудистого общества острого атеротромботического ИМ, подчеркивающей критическую роль своевременной реперфузии в ограничении зоны поражения и определении долгосрочного прогноза пациентов после индексного события [3].

Результаты настоящего исследования демонстрируют, что задержка реперфузии свыше 180 мин сопряжена с увеличением массы рубцовой ткани и глубины (трансмуральности) ишемического повреждения. Промежуток времени в 180 минут нами был выбран неслучайно и базируется на результатах крупных регистров и исследований. Так, по данным корейского регистра KAMIR, численность участников которого составила 8040 человек, было продемонстрировано, что продолжительность времени "боль-пЧКВ" >180 мин являлась независимым (после корректировки по шкале GRACE) предиктором смертности в первый месяц после острого ИМ (отношение рисков (ОР) 0,78; 95% доверительный интервал (ДИ): 0,62-0,99; р=0,04) [5]. Кроме того, анализ данных 5474 пациентов израильского регистра АСSIS выявил более высокие показатели смертности в течение первого года после индексного события при задержке реваскуляризации свыше обозначенного временного интервала [6]. Время ишемии ≥180 мин в исследовании Бессонова И. С. и др. ассоциировалось также с увеличением госпитальной летальности, тромбозом стента и рецидивом ИМ [7].

Задержка реперфузии и связанные с ней неблагоприятные сердечно-­сосудистые события во многом обусловлены увеличением размера инфарктной зоны, линейно коррелирующей с общим временем ишемии миокарда [8]. Прогностическая ценность массы рубцовой ткани в отношении неблагоприятных сердечно-­сосудистых событий после ИМ была описана в ряде исследований. Крупный метаанализ 10 рандомизированных исследований продемонстрировал, что размер инфаркта >29,8% от ММ ЛЖ ассоциирован с 7-кратным увеличением смертности по любой причине и госпитализаций по поводу ХСН в течение 1 года [9]. В работе Klem I, et al. размер рубцовой ткани >5% по результатам многофакторного регрессионного анализа являлся независимым предикто­ром смерти от всех причин, внезапной сердечной смерти и срабатывания кардиовертер-­дефибриллятора по поводу желудочковой тахикардии и/или фибрилляции желудочков даже после корректировки по ФВ ЛЖ (ОР 5,2; 95% ДИ: 2,0-13,3; р<0,001) [10].

Формирование постинфарктного рубца тесно ассоциировано с развитием постинфарктного ремоделирования и ухудшением сократительной функции миокарда, являющихся основой развития и прогрессирования ХСН. В частности, было выявлено, что размер рубцовой ткани и трансмуральность (глубина) поражения ассоциировались с нарушением глобальной (ФВ ЛЖ) и локальной систолической функции ЛЖ (ИЛС), а также неблагоприятным ремоделированием миокарда у пациентов через 6 мес. после ИМ [11]. В настоящем исследовании, несмотря на отсутствие межгрупповых различий по ФВ ЛЖ, пациенты с отсроченной реваскуляризацией также характеризовались большими значениями ИГК и ИЛС. Кроме того, полученные параметры миокардиальной работы данной группы пациентов согласуются с результатами исследования Mahdiui ME, et al., продемонстрировавшим значительное снижение параметров GСW, GWЕ, GWI по мере увеличения трансмурального гиперконтрастирования миокарда при одновременном увеличении GWW [12].

Сложная архитектоника постинфарктного кардио­склероза создает предпосылки для развития жизнеугрожающих нарушений ритма, в т.ч. лежащих в основе внезапной сердечной смерти. По мнению ряда авторов, риск возникновения желудочковых аритмий также сопряжен с увеличением массы рубцовой ткани [13][14]. Стоит заметить, что группа отсроченной реваскуляризации в настоящем исследовании характеризовалась более частыми желудочковыми аритмиями, в частности, высокими градациями желудочковых эктопий по классификации Lown-­Wolf, что наряду с худшими показателями ВСР свидетельствует о большей электрической нестабильности миокарда, чем в группе своевременной реперфузии.

Таким образом, опыт многочисленных исследований подтверждает сформулированную более 50 лет назад аксиому E. Braunwald — "Time is muscle" (время — это мышца) [15], поскольку время ишемии мио­карда является ключевым фактором, определяющим окончательный размер инфаркта и объем жизнеспособного сохраненного миокарда. Данный постулат заложен в принципы современных клинических рекомендаций по острому коронарному синдрому, регламентирующих оптимальные временные рамки реперфузионной терапии в 120 мин от момента постановки диагноза. Однако опыт реальной клинической практики демонстрирует далекие от идеала показатели. Согласно данным отечественного регист­ра РЕГИОН-ИМ, медиана времени от начала болевого синдрома до пЧКВ составила 315 (195; 720) мин, тогда как время "боль-­ТЛТ" — 150 (90; 150) мин [4]. Стоит заметить, что из 60,6% случаев пЧКВ 42% было выполнено свыше рекомендуемых временных интервалов. Проблема необоснованного отказа от проведения ТЛТ остается крайне актуальной и, вероятно, базируется на данных наиболее ранних исследований, продемонстрировавших большую эффективность пЧКВ перед изолированной ТЛТ [16]. На сегодняшний день, в эпоху современных тромболитических препаратов и применения ТЛТ в качестве первого звена фармакоинвазивного подхода к реваскуляризации, сформировалась внушительная доказательная база данных о преимуществе ФИС в случаях, когда нет возможности проведения пЧКВ в первые 120 мин от момента постановки диагноза [17]. Так, по данным крупного обсервационного исследования SWEDEHEART, объединившего данные 1840 пациентов, 75,1% из которых получили ТЛТ, не было выявлено отличий в 1-летней (ОР 0,84; 95% ДИ: 0,59-1,19; р=0,33) и 3-летней (ОР 0,89; 95% ДИ: 0,66-1,19; р=0,44) смертности между группами пациентов с пЧКВ и ФИС или ТЛТ [18].

В настоящем исследовании сравнительный анализ двух подгрупп пациентов с пЧКВ и ФИС также не продемонстрировал различий в состоянии морфофункциональных и электрофизиологических пара­метров миокарда по результатам комплексного инстру­ментального обследования.

Заключение

Таким образом, отказ от ТЛТ при отсутствии противопоказаний к современным тромболитическим препаратам и объективной невозможности свое­временного проведения пЧКВ является малообоснованным, поскольку приводит к увеличению времени ишемии, заведомо обуславливая более крупные размеры инфарктной зоны, что существенно ухудшает кратко- и долгосрочный прогноз, а также качество жизни больных, перенесших ИМпST.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.