Прогностическая роль показателей левожелудочково-артериального взаимодействия у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и сохраненной фракцией выброса: открытое наблюдательное исследование

В 2024г на 77 сессии Всемирной ассамблеи здравоохранения были приняты поправки к Международным медико-санитарным правилам (2005г), среди которых следует отметить введение термина "чрезвычайная ситуация пандемического характера". Предложенное понятие отражает угрозу широкого географического распространения инфекционного заболевания, способного привести к перегрузке систем здравоохранения и значительным социально-экономическим потрясениям. Детальное рассмотрение термина позволяет провести параллель с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) с сохраненной фракцией выброса (ФВ) (ХСНсФВ) левого желудочка (ЛЖ), характеризующейся широкой распространенностью и значительным экономическим бременем. Так, предполагаемая глобальная распространенность ХСНсФВ составляет >37,7 млн. человек (1,0-1,5% мировой популяции) [1-3], а средние затраты на одну госпитализацию по поводу ХСНсФВ в США находятся в пределах 7860-10551 долларов США [4].

Учитывая рост распространенности и высокую финансовую нагрузку на системы здравоохранения, сравнение ХСНсФВ с "неинфекционной пандемией XXI века" может служить инструментом для привлечения внимания к масштабу проблемы и подчеркивает необходимость системного подхода, аналогичного мерам по борьбе с пандемиями [3].

Важным компонентом предполагаемого системного подхода является поиск доступных и легко воспроизводимых в клинической практике маркеров неблагоприятного прогноза ХСНсФВ, среди которых можно выделить бендопноэ, индекс глобальной функции ЛЖ и его производный показатель [3][5][6]. При этом прогностическая роль других потенциальных маркеров, таких как конечно-систолический эластанс (КСЭ) ЛЖ, артериальный эластанс (АЭ) и левожелудочково-артериальное взаимодействие (ЛЖАВ), остается недостаточно изученной.

Цель исследования: оценить прогностическую значимость КСЭ ЛЖ, АЭ и ЛЖАВ у пациентов в возрасте 60 лет и старше с ХСНсФВ, наблюдающихся в амбулаторных условиях.

Материал и методы

Открытое сравнительное наблюдательное исследование.

Критерии включения: амбулаторные пациенты в возрасте ≥60 лет с ХСНсФВ 1-2 стадии II-IV функционального класса (ФК) по классификации экспертов Российского кардиологического общества (2023г); добровольное письменное информированное согласие на участие в исследовании.

Критерии невключения: I ФК ХСНсФВ; ФВ ЛЖ <50%; декомпенсация сердечно-сосудистого заболевания (ССЗ)/инфаркт миокарда/острое нарушение мозгового кровообращения в течение 3 мес. до включения в исследование; гемодинамически значимые поражения клапанов сердца; изменение классов медикаментозной терапии в течение месяца до включения в исследование; гипертрофическая кардиомиопатия; фибрилляция предсердий с частотой желудочковых сокращений >130 в минуту; цирроз печени класс C (Чайлд-Пью), хроническая болезнь почек стадии С5; потери данных при эхокардиографии (ЭхоКГ).

Дизайн исследования включал проспективное наблюдение и ретроспективный анализ данных ряда пациентов, наблюдавшихся ранее и продолживших наблюдение в рамках проспективного этапа, что позволило накопить достаточное число событий для достоверной оценки долгосрочного прогноза. Отбор пациентов в исследование проводился в период 2020-2022гг на амбулаторном приёме в ГБУЗ "Диагностический клинический центр № 1 Департамента здравоохранения города Москвы". В исследование включены 116 амбулаторных пациентов (44% — мужчины) в возрасте 60-89 лет с ХСНсФВ II-IV ФК. В таблице 1 обобщены клинико-­демографические характеристики, лабораторные показатели и медикаментозная терапия пациентов с ХСНсФВ на момент включения в исследование.

Исследование выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинкской Декла­рации. Проведение и дизайн исследования, форма информированного согласия для пациента одобрены этическим комитетом ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н. И. Пирогова Минздрава России 27 января 2020г (протокол № 192).

Применение шкалы H₂FPEF: оценка давления наполнения ЛЖ не проводилась. Однако у части пациентов диагноз ХСНсФВ считался верифицированным, т.к. они набирали ≥6 баллов по шкале H₂FPEF даже без учета этого пункта.

Расчет скорости клубочковой фильтрации проводился с использованием уравнения креатинина CKD-EPI (2021), принятого в качестве стандарта Национальным почечным фондом (The National Kidney Foundation — NKF) и Американским обществом нефрологии (The American Society of Nephrology — ASN) [7][8].

При доступности необходимых ресурсов проводилось измерение уровня N-концевого промозгового натрийуретического пептида.

Трансторакальная ЭхоКГ проводилась на аппаратах GE Vivid 3, GE Vivid E90 и LOGIQ S8. При наличии фибрилляции предсердий ЭхоКГ-параметры оценивались в ≥5 последовательных циклах с одинаковой частотой сердечных сокращений. Измерения камер сердца и оценка систолической функции ЛЖ осуществлялись в соответствии со стандартным ЭхоКГ протоколом [9]. Наряду со стандартными рассчитывали следующие ЭхоКГ-показатели.

КСЭ ЛЖ (в мм рт.ст./мл) рассчитывался по формуле:

КСЭ ЛЖ = САД/КСО ЛЖ,

где: САД — систолическое артериальное давление, КСО — конечно-­систолический объем.

АЭ (в мм рт.ст./мл) рассчитывался по формуле:

АЭ = САД/УО,

где: УО — ударный объем.

ЛЖАВ рассчитывалось по формуле:

ЛЖАВ = УО/КСО ЛЖ.

Расчеты КСЭ ЛЖ, АЭ и ЛЖАВ проводились по упрощенным формулам, представленным в многоцентровом исследовании Wang Y, et al. [10].

ЭхоКГ-показатели обследованной нами группы пациентов с ХСНсФВ представлены в таблице 2.

В качестве конечного события рассматривали неплановую госпитализацию по причине острой декомпенсации ССЗ (включая острый коронарный синдром, жизнеугрожающие аритмии, инсульт) и летальный исход (смертность от всех причин). Детальный анализ причин госпитализации и летального исхода не проводился. Медиана периода наблюдения составила 35 (22-36) мес. (минимальный — 3 мес., максимальный — 104 мес).

Статистическая обработка данных проведена в программе IBM SPSS Statistics V23.0. Качественные переменные представлены абсолютными значениями (n) и процентами (%); количественные — средним значением ± стандартным отклонением (M±SD) при p-значениях критерия Шапиро-­Уилка (p_ШУ) >0,05; медианой (Me) и межквартильным размахом (Q1-Q3) — в остальных случаях. Коэффициенты корреляции (точечно-­бисериальный, Фи, Спирмена) рассчитывались соответствующим образом с оценкой силы связи по шкале Чеддока, отношение шансов (ОШ), отношение рисков и 95% доверительного интервала (ДИ) в регрессионном анализе. Прогностическая роль КСЭ ЛЖ, АЭ и ЛЖАВ оценивалась в ROC-анализе. Дожитие оценивалось методом Каплана-Мейера с построением графика кривых выживаемости и использованием логрангового критерия (Log-rank), критерия Бреслоу и критерия Tarone-Ware для выявления статистически значимых различий в выживаемости между группами. Статистически значимым считали двустороннее значение p<0,05.

Результаты

Значения медиан КСЭ ЛЖ, ЛЖАВ и АЭ представлены в таблице 2.

Результаты корреляционного анализа для КСЭ ЛЖ, АЭ и ЛЖАВ представлены в таблице 3. Как и ожидалось, выявлены умеренные и сильные связи между переменными, входящими в формулы расчёта КСЭ ЛЖ, АЭ и ЛЖАВ. Параллельно обнаружены клинически значимые корреляции КСЭ ЛЖ с массой мио­карда ЛЖ, конечно-­диастолическим размером ЛЖ и конечно-диастолическим объёмом (КДО) ЛЖ.

Множественный регрессионный анализ подтвердил ожидаемое влияние КСО ЛЖ и КДО ЛЖ на ЛЖАВ. Также было подтверждено влияние КДО ЛЖ, КСО ЛЖ и САД на АЭ, что обусловлено формулами расчета. Дополнительно выявлено значимое влияние конечно-­систолического размера на ЛЖАВ. Данный эффект объясняется тесной корреляцией между конечно-­систолическим размером и КСО. Все выявленные связи характеризуются высокой статистической значимостью (p<0,001). Тем не менее практическая ценность результатов ограничена тем, что анализируемые показатели являются компонентами используемых расчетных формул.

В течение периода наблюдения госпитализировано 58 (50%) пациентов, летальный исход зарегистрирован у 17 (15%) пациентов.

Средние значения времени выживания у пациентов с КСЭ ЛЖ >2,92 мм рт.ст./мл были значительно выше в сравнении с группой пациентов с КСЭ ЛЖ 2,92 мм рт.ст./мл и менее (Log-rank p=0,016, Бреслоу p=0,045, Tarone-­Ware p=0,028) (рис. 3).

Среднее время до наступления летального исхода у пациентов с КСЭ ЛЖ >2,92 мм рт.ст./мл составляет 91,2 мес. (95% ДИ: 80,9-101,5); с КСЭ ЛЖ ≤2,92 мм рт.ст./мл — 69,0 мес. (95% ДИ: 52,7-85,3). Медиана ожидаемого времени жизни пациентов с КСЭ ЛЖ ≤2,92 мм рт.ст./мл составляет 68,0 мес. (95% ДИ: 12,7-123,3).

Средние значения времени выживания у пациентов с ЛЖАВ >1,26 были значительно выше в сравнении с группой пациентов с ЛЖАВ ≤1,26 (Log-rank p=0,001, Бреслоу p=0,005, Tarone-­Ware p=0,002) (рис. 4).

Среднее время до наступления летального исхода у пациентов с ЛЖАВ >1,26 составляет 96,3 мес. (95% ДИ: 90,5-102,0); с ЛЖАВ ≤1,26-64,9 мес. (95% ДИ: 49,0-80,7). Медиана ожидаемого времени жизни пациентов с ЛЖАВ ≤1,26 составляет 68,0 мес. (95% ДИ: 31,4-104,6).

Отклик пациентов в конце наблюдения составил 100%.

Обсуждение

В настоящем исследовании проведена оценка прогностической значимости КСЭ ЛЖ, АЭ и ЛЖАВ в отношении риска госпитализаций и смертности от всех причин у амбулаторных пациентов с ХСНсФВ в возрасте ≥60 лет. Результаты демонстрируют применимость адаптированных для рутинного использования алгоритмов расчета указанных параметров в условиях амбулаторного звена. Важно подчеркнуть, что существует вариабельность в формулах и подходах к определению КСЭ ЛЖ, АЭ и ЛЖАВ в современной литературе, что является дискуссионным вопросом.

В рамках предшествующего многоцентрового исследования Wang Y, et al. [10], направленного на идентификацию предикторов гиперконтрактильного фенотипа ЛЖ, была продемонстрирована возможность оценки КСЭ ЛЖ, АЭ и ЛЖАВ на основе данных трансторакальной ЭхоКГ с использованием упрощенных формул. Указанные формулы широко применяются в клинической практике и представлены в рекомендациях Консенсусного документа Рабочей группы Европейского общества кардиологов по заболеваниям аорты и периферических сосудов, Европейской ассоциации сердечно-­сосудистой визуализации и Ассоциации сердечной недостаточности [11]. Эксперты рабочей группы отмечают, что результаты расчетов по упрощенным формулам напрямую зависят от ФВ ЛЖ, являясь ее производными. В связи с этим специалисты рекомендуют использовать полные формулы расчета. Следует отметить, что методология оценки ЛЖАВ в исследовании Wang Y, et al. существенно отличалась. В частности, был применен альтернативный подход, основанный на инверсии стандартного соотношения параметров: вместо отношения КСО ЛЖ к УО [11] использовалось обратное соотношение УО/КСО ЛЖ [10]. Таким образом, в литературе применяются различные подходы к определению ЛЖАВ: как отношение Ees/Ea (УО/КСО ЛЖ) [10][12][13], так и Ea/Ees (КСО ЛЖ/УО) [11][14][15].

В настоящем исследовании медиана ЛЖАВ составила 1,5 (1,2-1,7), что значительно ниже нормальных значений, приведённых Obata Y, et al. [12] в исследовании здоровых лиц (n=4406; 2114 мужчин, 2292 женщины; возраст: 30-79 лет). В частности, в когорте Obata Y, et al. у лиц 60-69 лет медиана ЛЖАВ (рассчитанного как отношение Ees/Ea, что соответствует соотношению УО к КСО ЛЖ) составила 2,04 (1,62-2,42) у мужчин и 1,98 (1,55-2,53) у женщин, а у лиц 70-79 лет — 2,00 (1,54-2,44) у мужчин и 2,13 (1,78-2,72) у женщин.

В отечественной литературе количество исследований, посвященных оценке ЛЖАВ, остается ограниченным. В работе Кобалавы Ж. Д. и др. [14] применялось стандартное соотношение параметров, определяемое как левожелудочково-­артериальное сопряжение (ЛЖАС): ЛЖАС = КСО ЛЖ/УО. В настоящем исследовании, в связи с использованием инвертированного соотношения параметров: ЛЖАВ = УО/КСО ЛЖ, было принято решение использовать термин "левожелудочково-­артериальное взаимодействие" (ЛЖАВ). Данная корректировка позволяет избежать путаницы в терминологии при сравнении результатов исследований, обеспечивая четкое разграничение между параметрами Ea/Ees (ЛЖАС) и Ees/Ea (ЛЖАВ), которые в международной литературе описываются термином "ventricular-­arterial coupling" [10-14].

Полученные результаты демонстрируют статистически значимое увеличение риска госпитализации (при пороговом значении ЛЖАВ ≤1,49; p=0,006) и летального исхода (при ЛЖАВ ≤1,26; p<0,001), что соответствует значениям ЛЖАС ≥0,67 и ≥0,80, соответственно. Следует отметить, что полученные пороговые значения ЛЖАС входят в диапазон нормальных значений Ea/Ees (1,0±0,36) [11], и следовательно, необходимо обязательно принимать во внимание значения АЭ (Ea) и КСЭ ЛЖ (Ees).

В настоящем исследовании значения ЛЖАС соответствовали нормальному диапазону (1,0±0,36) [11] у 69 пациентов (59,5%). Данный результат существенно отличается от данных, полученных Кобалавой Ж. Д. и др. [14], где величина ЛЖАС находилась в пределах референсного интервала у 78% пациентов с ХСНсФВ. Однако прямое сравнение требует осторожности в интерпретации, поскольку в указанной работе использовались другие значения нормального диапазона ЛЖАС (0,6-1,2) [14].

Еще одним ключевым отличием является отсутствие прогностической значимости АЭ (Ea) в отношении риска госпитализации по причине ССЗ (p=0,529) и смерти от всех причин (p=0,830) у пациентов 60 лет и старше с ХСНсФВ. В то же время в исследовании Кобалавы Ж. Д. и др. [14] было установлено, что значение Ea <2,2 мм рт.ст./мл ассоциировано с повышенным риском неблагоприятных исходов (ОШ =2,5; 95% ДИ: 1,39-4,34; p<0,05).

В нашу когорту были включены исключительно пациенты с ХСНсФВ, тогда как в указанной работе [14] доля таких пациентов составила 36%, остальные 64% имели сниженную (44%) или умеренно сниженную ФВ ЛЖ (20%). Кроме того, все участники исследования находились в состоянии декомпенсации ХСН и были госпитализированы, что дополнительно ограничивает сопоставимость групп.

Несмотря на методологические различия, препятствующие прямому сопоставлению результатов, наблюдается общая тенденция: более высокие значения ЛЖАС и более низкие значения КСЭ ЛЖ ассоциированы с тяжелым клиническим статусом пациентов. В исследовании Мясоедовой Е. И. и др. [15] медиана КСЭ ЛЖ в группе пациентов с ишемической кардиомиопатией составила 0,84 (0,35-1,38) мм рт.ст./мл, что достоверно ниже (p<0,001), чем в контрольной группе соматически здоровых лиц (2,07 (1,77-2,06) мм рт.ст./мл). Одновременно значения ЛЖАС в группе с кардиомио­патией были значимо выше: 2,51 (1,18-5,00) vs 0,64 (0,56-1,02) (p<0,001). В работе Кобалавы Ж. Д. и др. [14] у пациентов с неблагоприятными исходами (повторная госпитализация, смерть от всех причин) зафиксированы более низкие значения КСЭ ЛЖ: 1,5 (0,7-2,5) мм рт.ст./мл vs 1,9 (1,0-3,1) мм рт.ст./мл в группе без осложнений (p=0,03). В настоящем исследовании пороговые значения КСЭ ЛЖ ≤3,20 мм рт.ст./мл (p=0,015) и ≤2,92 мм рт.ст./мл (p=0,006) продемонстрировали статистически значимую связь с риском госпитализации и летального исхода соответственно.

Нами проведено сопоставление диагностической ценности показателей КСЭ ЛЖ, АЭ, ЛЖАВ и стандартных ЭхоКГ показателей (ФВ ЛЖ, КСО ЛЖ, КДО ЛЖ, индекс КДО ЛЖ, индекс КСО ЛЖ). Следует отметить, что прогностическая ценность всех исследуемых параметров в отношении госпитализации по причине ССЗ недостаточна для рекомендации к рутинному применению, поскольку чувствительность и специфичность каждого из показателей была <70%.

Таким образом, результаты данного исследования указывают на то, что ЛЖАВ обладает наибольшей прогностической ценностью в отношении летального исхода среди изученных параметров, подтверждая его роль как перспективного маркера риска смерти в исследуемой популяции. На этом основании расчет ЛЖАВ может быть рекомендован для стратификации риска летального исхода в условиях амбулаторного звена.

Перспективным направлением дальнейших исследований является изучение прогностического потенциала комбинации ЛЖАВ и КСЭ ЛЖ, учитывая, что КСЭ ЛЖ как самостоятельный показатель продемонстрировал менее значимые результаты при прогнозировании летального исхода (в отличие от ЛЖАВ).

Ограничения исследования. Исследование имеет следующие ограничения:

• Отсутствие мониторинга динамики терапии. Запланированный дизайн исследования не предусматривал систематический мониторинг и анализ изменений фармакотерапии в ходе наблюдения. Поскольку коррекция терапии в ответ на клиническое состояние является значимым фактором, влияющим на прогноз у данной категории пациентов, это ограничение могло повлиять на интерпретацию взаимосвязей между исходными параметрами и исходами.
• Регистрация смертности без детализации причин. Фиксировалась только смертность от всех причин (all-cause mortality), что соответствовало первичным задачам исследования, но не позволяет оценить вклад конкретных патологий (включая новую коронавирусную инфекцию) в общую летальность.
• Малый размер выборки. Необходимо увеличение количества пациентов в дальнейших исследованиях.
• Ограничение выборки амбулаторными пациентами. Это не позволяет экстраполировать полученные данные на всю популяцию лиц с ХСН.
• Ограничение по возрасту (≥60 лет). Результаты не могут быть применены к лицам моложе 60 лет.

Перечисленные ограничения определяют направления для будущих исследований.

Заключение

Пороговое значение КСЭ ЛЖ для предсказания летального исхода в когорте амбулаторных пациентов в возрасте 60 лет и старше с ХСНсФВ составило ≤2,92 мм рт.ст./мл, ЛЖАВ — ≤1,26. Полученные данные позволяют рассматривать КСЭ ЛЖ и ЛЖАВ в качестве маркеров, обладающих значимым прогностическим потенциалом при стратификации риска неблагоприятных исходов (госпитализация, летальность) у пациентов старшего возраста с ХСНсФВ, наблюдающихся в условиях амбулаторно-­поликлинического звена.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.