Комбинированная гиполипидемическая терапия, включая эзетимиб, у больных в постинфарктном периоде

Кардиоваскулярная патология, в первую очередь ишемическая болезнь сердца, остается лидирующей причиной смертности во всем мире, в т. ч. в нашей стране. Определенный оптимизм внушает её снижение от инфаркта миокарда (ИМ) с 44,6 в 2005г до 39,7 на 100 тыс. в 2020г. Однако частота заболеваемости практически не изменилась — 133,3 и 133,1 на 100 тыс., соответственно [1], что говорит о критической неэффективности первичной профилактики ишемической болезни сердца. Особую озабоченность вызывают высокие показатели инвалидизации среди лиц трудоспособного возраста, требующие интенсификации мер по ее раннему выявлению и лечению [2].

Ведущим модифицируемым фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний атеросклеротического генеза является дислипидемия. Высокая концентрация холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛНП) тесно связана с риском атеротромботических событий, снижение данного лабораторного показателя является одной из главных целей профилактических и лечебных мероприятий [3]. Ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А редуктазы остаются терапией "первой линии" в лечении пациентов с ИМ с подъемом и без подъема сегмента ST в связи с позитивным влиянием на прогноз, помимо гиполипидемического действия [4][5]. Однако у большинства больных сохраняется высокий "остаточный риск" повторных сердечно-сосудистых событий [6].

В соответствии с актуальными клиническими рекомендациями, при недостижении пороговых значений атерогенных липопротеидов необходимо дополнительное применение эзетимиба, снижающего кишечную абсорбцию холестерина путем ингибирования транспортного белка Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1) [6]. В исследовании IMPROVE-IT добавление эзетимиба к статинам сопровождалось регрессом ХС ЛНП на 24% по сравнению с монотерапией симвастатином [7]. Поскольку выраженным липидснижающим действием достоинства комбинированной терапии не ограничиваются, актуальным представляется изучение других прогностически важных эффектов у пациентов очень высокого сердечно-сосудистого риска.

Цель исследования — изучить влияние 48-нед. терапии аторвастатином и эзетимибом на лабораторные показатели, структурно-функциональные характеристики артерий и маркеры хронической сердечной недостаточности (ХСН) в постинфарктном периоде.

Материал и методы

В открытом одноцентровом проспективном контролируемом клиническом исследовании приняли участие 87 пациентов с острым ИМ, госпитализированных в отделение кардиологии с палатой реанимации и интенсивной терапии.

Исследование соответствует положениям Хельсинкской декларации, протокол "КОНТРАST-2" одобрил Локальный этический комитет. Все участники подписывали информированное согласие. ID клинического испытания — NCT04347434 (СlinicalTrials.gov).

Критерии включения: первичный ИМ с подъемом или без подъема сегмента ST по данным электрокардиографии, диагностически значимое повышение тропонина I, наличие инфаркт-связанной артерии по результатам коронароангиографии.

Критерии исключения: повторный или рецидивирующий ИМ; тяжелые сопутствующие заболевания, в т. ч. ХСН III-IV функционального класса, заболевания печени, ассоциированные с высоким уровнем печеночных трансаминаз; сахарный диабет 1 или 2 типа, требующий коррекции инсулином; индекс массы тела ≥35 кг/м²; индивидуальная непереносимость статинов, эзетимиба.

Всем пациентам в первые 24 ч от индексного события назначали аторвастатин 80 мг/сут. Исходно во время госпитализации, через 6, 24 и 48 нед. определяли ХС ЛНП, при недостижении целевого уровня (ЦУ) ≤1,4 ммоль/л и снижении >50% дополнительно назначали эзетимиб 10 мг/сут. (Отрио, производитель АО "АКРИХИН").

Общий холестерин (ОХС), холестерин липопротеидов высокой плотности, триглицериды (ТГ), аланин- (АЛТ) и аспартатаминотрансферазу (АСТ), креатинфосфокиназу (КФК) определяли на биохимическом анализаторе AU680 ("Beckman Coulter", США). ХС ЛНП получали расчетным методом. Концентрацию N-концевого промозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) определяли на полуавтоматическом иммуноферментном анализаторе Infinite F50 ("Tecan", Австрия).

Тест 6-минутной ходьбы использовали для оценки переносимости физической нагрузки, начиная с 5-6 нед. после ИМ.

С помощью ультразвукового исследования (УЗИ) технологией высокочастотного сигнала RF на сканере MyLab 90 ("Esaote", Италия) оценивали структурно-функциональные характеристики общих сонных артерий (ОСА) по следующим показателям: толщина комплекса интима-медиа, коэффициенты поперечной растяжимости (DC) и поперечной податливости (СС), индексы жесткости α и β, локальная скорость распространения пульсовой волны (loc PWV).

По результатам пробы с постокклюзионной реактивной гиперемией анализировали эндотелиальную функцию на ультразвуковом сканере MyLab 90 ("Esaote", Италия) с определением потокозависимой вазодилатации (ПЗВД), индекса реактивности.

Статистический анализ проводили с использованием лицензионной версии Statistica 13.0 (StatSoft Inc., США). В случае симметричного распределения данные представлены в виде среднего (М) и стандартного отклонения (SD). Показатели, не соответствующие нормальному распределению, указывали как медиану (Ме) и 25-й и 75-й процентили (Q25; Q75). При анализе параметрических значений в двух группах применяли критерий Стьюдента, непараметрических — критерий Манна-Уитни и Вилкоксона для несвязанных и связанных выборок соответственно. Качественные параметры оценивали при помощи χ² для несвязанных выборок и критерия МакНемара при парном сравнении. Статистически значимыми считали значения р<0,05.

Результаты

Из 87 включенных пациентов исследование завершил 81 человек (93%), из них — 73 (90,1%) мужчины и 8 (9,9%) женщин. Средний возраст — 59 (53; 63) лет. Не закончили наблюдение 6 больных: 1 умер из-за декомпенсации ХСН; 1 сменил регион проживания; 4 пациента прекратили лечение вследствие низкой приверженности.

В зависимости от объема липидснижающей терапии были выделены: 1 группа (n=32) — монотерапия аторвастатином; 2 группа (n=49) — больные дополнительно получали эзетимиб. Группы не отличались по возрасту, антропометрическим и анамнестическим параметрам, стандартной фармакотерапии (табл. 1).

В 1 группе к окончанию наблюдения 31 человек (96,9%) принимал аторвастатин в дозе 80 мг и 1 пациент в дозе 40 мг (3,1%); во 2 группе — 42 (85,7%) и 7 (14,3%) больных, соответственно (р=0,099).

Динамика показателей липидного профиля. За время наблюдения в 1 группе ОХС снизился через 48 нед. на 48,1% за счет регресса ХС ЛНП на 53% и ТГ на 35,7% (рис. 1). В свою очередь, комбинированная терапия характеризовалась снижением ОХС на 50% через 48 нед. за счет благоприятной динамики ХС ЛНП на 63,2% и ТГ на 35,7%.

Количество больных, достигших ЦУ ХС ЛНП к окончанию наблюдения, в 1 группе составило 50%, во 2-й — 47%. Распределение больных в зависимости от липидснижающей терапии на всех этапах исследования представлено на рисунке 2. Важно отметить, что в 1 группе у 16 больных на промежуточных визитах значения атерогенных липопротеидов соответствовали целевым, однако к окончанию наблюдения выявлено превышение ЦУ. Фактически аторвастатин обеспечил снижение показателя менее пороговых значений через 48 нед. только в 20% случаев, поскольку в группу комбинированной терапии пациентов переводили при недостижении ЦУ ХС ЛНП на фоне монотерапии.

Оценка безопасности лечения. Комбинированная липидснижающая терапия показала высокую безопасность на протяжении всего периода наблюдения, сопоставимую с монотерапией аторвастатином. Зарегистрировано статистически значимое снижение АСТ и КФК при отсутствии динамики АЛТ в обеих группах (рис. 3).

Повышение АЛТ >3 верхних границ нормы (ВГН) на промежуточных визитах наблюдалось у двух человек 1-й (6%) и двух 2-й группы (4%; р=0,680). Следует подчеркнуть, что увеличения КФК >10 ВГН не выявлено ни у одного из включенных в исследование больных. Уровень КФК, превышающий 4 ВГН, на фоне аторвастатина зарегистрирован не был, при добавлении эзетимиба отмечен у одного больного (2%; р=0,421), в связи с чем больному была проведена коррекция лечения с уменьшением дозы аторвастатина до 40 мг при сохранении комбинированной терапии. Других побочных эффектов, потребовавших отмены терапии, в группах сравнения не выявлено.

Динамика структурно-функциональных характеристик артерий. По результатам УЗИ ОСА технологией RF лечение аторвастатином и эзетимибом характеризовалось благоприятным снижением толщины комплекса интима-медиа на повторных визитах на 9,1% и 10,5% по сравнению с исходным значением (табл. 2), в то время как на фоне монотерапии выявлен регресс показателя на 4,5% только на 24 нед. Аналогичная динамика в группах сравнения выявлена и для индексов жесткости α и β. Локальная скорость распространения пульсовой волны в 1 группе снизилась на 9,9% на двух повторных визитах, во 2 группе — только через 24 нед. на 9%. В свою очередь, коэффициент поперечной податливости СС в группе комбинированной терапии увеличился на промежуточном визите с последующим возвращением к исходному уровню; в группе сравнения показатель не изменился.

Оценка эндотелиальной функции выявила благоприятный прирост абсолютных значений ПЗВД через 24 и 48 нед. во 2 группе при отсутствии динамики показателя в 1 группе. Важно отметить, что выявленные различия в структурно-функциональных характеристиках артерий не зависели от офисного артериального давления, которое статистически значимо не изменялось в группах на протяжении всего периода наблюдения.

Динамика клинико-лабораторных маркеров ХСН. Исходно уровень NT-proBNP преобладал у пациентов 2 группы. В дальнейшем выявлен регресс показателя на фоне комбинированной липидснижающей терапии, включавшей эзетимиб, уже через 24 нед. на 69,6%, через 48 нед. — на 72,4% по сравнению с исходным уровнем (рис. 4), в то время как монотерапия аторвастатином характеризовалась снижением NT-proBNP лишь к окончанию наблюдения (-75,5%).

Только в группе лечения эзетимибом выявлен прирост пройденного расстояния по данным теста 6-мин ходьбы на двух повторных визитах, соответственно, на 5,6% и 8,7%.

Обсуждение

Статины являются неотъемлемым компонентом лечения пациентов с ИМ, направленным на достижение ЦУ ХС ЛНП и улучшение отдаленного сердечно-сосудистого прогноза [4][5]. Однако за последние 15 лет отношение к объему липидснижающей терапии и целевым значениям атерогенной фракции липопротеидов претерпело значительную эволюцию. Так, в клинических рекомендациях по диагностике и коррекции нарушений липидного обмена III пересмотра (2009г) указывалось на необходимость назначения статинов у лиц очень высокого риска при уровне ХС ЛНП >2,0 ммоль/л [8]. По мере завершения рандомизированных клинических исследований ЦУ ХС ЛНП снижался с 2,0 ммоль до 1,8-1,5-1,4 ммоль/л [9-11], более строгие критерии привели к уменьшению эффективности высокодозовой статинотерапии с 45% до 22% [12]. Очевидная связь риска повторных сердечно-сосудистых событий с характеристиками липидного профиля повлекла за собой рекомендации по использованию дополнительных приемов для снижения ХС ЛНП, в первую очередь комбинации статинов и эзетимиба.

Исследование IMPROVE-IT показало, что лечение статином в высокой дозе и эзетимибом по сравнению с монотерапией статином позволяет эффективнее контролировать ХС ЛНП (1,4 ммоль/л vs 1,8 ммоль/л) в течение года после острого коронарного синдрома, снижая относительный и абсолютный сердечно-сосудистый риск на 6,4% и 2%, соответственно [7]. В настоящей работе дополнительное назначение эзетимиба также характеризовалось явной позитивной динамикой параметров липидного обмена. Примечательно, что добавление эзетимиба к аторвастатину в высокой дозе не сопровождалось более выраженным уменьшением холестерина липопротеидов высокой плотности.

В нашей работе применение аторвастатина привело к снижению ХС ЛНП <1,4 ммоль/л и ≥50% лишь у 20% больных, тогда как добавление эзетимиба характеризовалось достижением целевых значений в 2,4 раз чаще. Представленные результаты согласуются с литературными данными. Так, в исследовании DA VINCI лечение статинами в различных дозах позволило снизить ХС ЛНП ниже пороговых значений у 14-22% пациентов очень высокого риска, двойная липидснижающая терапия — в 37% случаев [12].

Важным результатом настоящей работы является демонстрация безопасности комбинации Отрио и аторвастатина. Поскольку повышение КФК и АСТ более специфично для острой стадии ИМ, их уровень закономерно снизился в двух группах спустя 24 и 48 нед. В ряде исследований комбинированная липидснижающая терапия, включавшая эзетимиб, также характеризовалась хорошей переносимостью [7].

Известно, что эзетимиб способствует снижению ХС ЛНП, жиров в печени и циркулирующих свободных жирных кислот, что сопровождается уменьшением инсулинорезистентности, восстановлением эндотелиальной функции, стабилизацией атеросклеротических бляшек, наряду с противовоспалительным и антиоксидантным эффектами [13].

Влияние эзетимиба в дополнение к терапии высокими дозами аторвастатина на состав атеросклеротических бляшек было продемонстрировано у пациентов с ИМ с подъемом сегмента ST в исследовании OCTIVUS [14]. По результатам внутрисосудистого УЗИ через 12 мес. терапии эзетимибом в дополнение к аторвастатину наблюдалось уменьшение объема атеромы, не связанной с ИМ. По данным исследования PRECISE-IVUS также был выявлен более выраженный регресс коронарных бляшек на фоне лечения статинами и эзетимибом [6].

В настоящей работе мы проводили комплексное неинвазивное исследование артерий. По данным УЗИ технологией RF отмечена благоприятная динамика большинства анализируемых структурно-функциональных характеристик ОСА в группе комбинированной гиполипидемической терапии. Кроме того, только применение эзетимиба в исследуемой когорте больных сопровождалось улучшением эндотелиальной функции по результатам пробы с постокклюзионной реактивной гиперемией. По данным Nochioka K, et al., эзетимиб значительно улучшал ПЗВД и снижал активность Rho-киназы у здоровых добровольцев [15].

Также у пациентов, получавших эзетимиб в сочетании со статинами, наблюдалось улучшение толерантности к физической нагрузке по данным теста 6-мин ходьбы с более ранним регрессом лабораторного маркера ХСН. Однако механизмы данных благоприятных изменений еще предстоит уточнить.

Заключение

Полученные результаты подтверждают целесообразность добавления эзетимиба к статинам в рамках вторичной профилактики у пациентов очень высокого риска в связи с максимально выраженным гиполипидемическим действием и значительно более высокой частотой достижения целевых значений ХС ЛНП. Кроме того, двойное блокирование холестерина на уровне всасывания в кишечнике и образования в печени способствовало улучшению структурно-функциональных свойств ОСА, эндотелиальной функции и клинико-лабораторных маркеров ХСН. Продемонстрированная безопасность двойной липидснижающей терапии остается исключительно важным фактором, который, вероятно, позволит преодолеть терапевтическую инертность и улучшить комплаенс больных в реальной клинической практике.

Отношения и деятельность. Исследование выполнено за счет средств гранта Российского научного фонда, проект № 23-25-00381.