Влияние метаболического профиля на макро- и микрососудистое поражение у пациентов с умеренным, высоким и очень высоким сердечно-сосудистым риском

Несмотря на значительные достижения в профилактике и лечении кардиоваскулярных патологий, сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются одними из лидирующих по заболеваемости и смертности во всем мире [1]. В основе патогенеза ССЗ лежит в т. ч. изменение структуры и эластических свойств сосудистой стенки, что также отражается на ее функции. Сосудистые трансформации обусловлены целым рядом основных и дополнительных факторов сердечно-сосудистого риска (ССР). К первым относят возраст, мужской пол, семейный анамнез ССЗ, ожирение; некоторые дополнительные факторы ССР, которые даже при отсутствии или коррекции основных активно участвуют формировании ССЗ. К последним относят такой метаболический фактор, как инсулинорезистентность (ИР). Этот феномен довольно распространен как у пациентов с сахарным диабетом (СД) 2 типа, так и у людей с абдоминальной формой ожирения или метаболическим синдромом [2-4]. Одним из следствий ИР является хроническая гиперинсулинемия, которая вносит вклад в эндотелиальную дисфункцию, стимулирует рост и пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов, активирует воспалительные процессы в сосудистой стенке [4]. Более того, при повышенном уровне инсулина наблюдается активизация синтеза холестерина (ХС) липопротеинов очень низкой плотности (ЛНП) и их транспортировка в сосудистую стенку. Все вышеперечисленные процессы не только повышают артериальную жесткость, но и обусловливают дисфункцию сосудов. Необходимо заметить: ряд исследований показывают, что ИР, даже в отсутствие СД, является дополнительным фактором риска CCЗ и основных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий [4-6].

В настоящее время предложено несколько расчетных индексов, оценивающих ИР: HOMA — метод оценки гомеостатической модели, Caro и QUICKI — индекс количественной оценки инсулиновой чувствительности [3]. Все они рассчитываются с учетом концентраций инсулина и глюкозы плазмы натощак и/или после пищевой нагрузки. Важно отметить высокий уровень их корреляции друг с другом как у больных, так и у здоровых лиц, что позволяет говорить об их взаимозаменяемости. Однако данные индексы не отражают липидный спектр и нарушения метаболизма исследуемого. Кроме того, определение концентрации иммунореактивного инсулина — весьма затратный и сложный для исполнения метод лабораторного исследования. Одним из наименее дорогостоящих и трудоемких, а также информативных является метод оценки ИР с помощью индекса триглицерид-глюкоза (ИТГ) [5]. Более того, данный показатель может быть более чувствительным и специфичным, чем широко распространённая модель оценки гомеостаза-ИР (HOMA-IR). Однако, несмотря на указанные выше преимущества, ассоциация ИТГ с микро- и макрососудистыми изменениями остается недостаточно изученной. Необходимо также отметить, что введение новой шкалы SCORE2 существенно повлияло на стратификацию ССР, что также требует учета при оценке данной корреляции.

Цель исследования — оценка ассоциации ИТГ с наличием микро- и макрососудистых изменений у пациентов с умеренным, высоким и очень высоким ССР.

Материал и методы

В поперечное исследование, проводимое среди амбулаторных пациентов, включены 134 мужчины и 129 женщин в возрасте от 40 до 65 лет, умеренного, высокого и очень высокого ССР по Фрамингемской шкале, и десятилетним риском неблагоприятных сердечно-сосудистых событий >2,5%, рассчитанным по шкале SCORE2.

Критериями включения были: возраст от 40 до 65 лет, наличие необходимых для анализа данных исследований. Критериями исключения являлись: возраст моложе 40 и старше 65 лет, острые нарушения мозгового кровообращения, а также инфаркты миокарда и реваскуляризация в анамнезе, пациенты с семейной гиперхолестеринемией, отсутствие необходимых для анализа данных исследований. Более подробно данные о вошедших в исследование пациентах представлены в таблице 1.

Исследование было выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинкской декларации. Все пациенты, вошедшие в исследование, предварительно подписали информированное добровольное согласие. Исследование одобрено этическим комитетом СПбГУ, протокол № 115-02-2 от 22.03.2023.

При помощи стандартного анкетирования были получены следующие данные: возраст, пол, употребление алкоголя, курение, наличие гипертонии, ССЗ и СД в анамнезе, наличие предшествующих цереброваскулярных заболеваний и патологии почек, а также прием антигипертензивных или сахароснижающих препаратов. Употребление алкоголя оценивалось как умеренное при ежедневном употреблении чистого алкоголя 0,10-19,99 г для женщин и 0,10-39,99 г для мужчин, и как чрезмерное — не менее 20 г для женщин и не менее 40 г для мужчин. Анкеты обрабатывались исследователями, не информированными о результатах клинико-лабораторных и инструментальных исследований. Каждой анкете был присвоен идентификационный номер.

В ходе физикального и инструментального обследований измерялись рост, вес и окружность талии пациента (ОТ), рассчитывался индекс массы тела (ИМТ). Артериальное давление (АД) измерялось в соответствии с текущими рекомендациями [7]. Артериальная гипертензия (АГ) определялась как повышение уровня систолического и/или диастолического АД >140/90 мм рт.ст. или постоянный прием антигипертензивной терапии. СД верифицировался при уровне глюкозы натощак >5,7 ммоль/л, или наличии сахароснижающей терапии, или при подтвержденном врачом без назначения постоянной медикаментозной терапии диагнозе СД. Дислипидемия определялась как превышение целевых показателей уровней общего ХС, ХС ЛНП и/или снижение целевых показателей уровней ХС липопротеинов высокой плотности (ЛВП), рекомендованных для соответствующей группы ССР, к которой отнесен пациент согласно оценке по шкале SCORE2, или прием исследуемым статинов. Так, целевыми значениями общего ХС являлись: <5,0 ммоль/л, 4,5 ммоль/л и 4,0 ммоль/л для групп умеренного, высокого и очень высокого ССР, соответственно. Целевыми значениями ЛНП: <2,6 ммоль/л, 1,8 ммоль/л, 1,4 ммоль/л — для групп умеренного, высокого и очень высокого ССР, соответственно. Целевыми показателями ЛВП, вне зависимости от группы ССР, являлись значения >1,0 ммоль/л у мужчин и 1,2 ммоль/л у женщин. Ожирение верифицировалось при ИМТ >30 кг/м². Забор крови для анализа проводился натощак в день исследования. Для анализа мочи брались образцы утренней порции. ИТГ рассчитывался по следующей формуле:

ИТГ = ln [триглицериды натощак (мг/дл) × глюкоза натощак (мг/дл) / 2].

В ходе исследования было выполнено ультразвуковое дуплексное сканирование брахиоцефальных артерий (аппарат Vivid IQ, General Electrics), в соответствии с текущими рекомендациями измерялся и оценивался комплекс интима-медиа (КИМ) сонных артерий [8].

В настоящем исследовании макрососудистые повреждения включали утолщение КИМ сонных артерий >0,9 мм или атеросклеротическую бляшку, которая определялась как фокальное утолщение КИМ на >50% по сравнению с окружающими участками или как утолщение КИМ на >1,5 мм, выступающее в просвет сосуда.

Микрососудистые повреждения включали такие проявления хронической болезни почек, как снижение расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) <60 мл/мин на 1,73 м² и повышение отношения альбумина к креатинину в моче (АКМ) >30 мг/г.

Количественные параметры показаны в виде среднего значения ± стандартное отклонение, а качественные параметры представлены в виде чисел с процентами в круглых скобках. Принадлежность исследуемых параметров нормальному закону распределения была проверена по критерию χ² с уровнем значимости 0,9. Поскольку в результате проверки не отвергнуты гипотезы о принадлежности исследуемых параметров нормальному закону распределения, дальнейшая статистическая обработка проводилась, исходя из нормального распределения исследуемых параметров, по принятым в медицинской статистике критериям. Количественные параметры мужчин и женщин сравнивались с помощью t-критерия Стьюдента, а качественные параметры — с помощью критерия χ². В исследовании применялась корреляция Пирсона с последующей оценкой силы линейной корреляции по шкале Чеддока для определения наличия и степени выраженности ассоциации между индексом ИТГ и кардиометаболическими факторами риска [9]. Для представления данных с ненормальным распределением использовалась медиана (межквартильный диапазон) [Me (Q1; Q3)]. Для моделирования связи между ИТГ и риском макро- и микрососудистого повреждения были использованы регрессионный анализ и многомерная логистическая регрессия. Для последней была использована модель, скорректированная с учетом возраста, пола, ИМТ, ОТ, курения, АГ, семейного анамнеза преждевременных ССЗ, СД, ХС ЛВП, ХС ЛНП и получаемой сахароснижающей и/или гиполипидемической терапии. Были вычислены статистические значения для ИТГ, глюкозы натощак, триглицеридов, ХС ЛНП и не-ХС ЛВП в модели многомерной логистической регрессии после корректировки на возраст, пол, ИМТ, ОТ, курение, гипертонию, семейный анамнез преждевременных ССЗ, СД, ХС ЛВП, сахароснижающую и гиполипидемическую терапию. Статистический анализ проводился с использованием программного обеспечения Stata версии 16. Уровень значимости определен как р<0,05.

Результаты

Всего в исследовании приняло участие 263 пациента. Из них 50,9% составили мужчины и 49,1% — женщины, 134 и 129 исследуемых, соответственно.

Характеристики участников представлены в таблице 1, результаты лабораторного и инструментального исследований представлены в таблице 2.

Согласно представленным в таблице 3 результатам корреляционного анализа, выполненного с поправкой на возраст, пол и дополнительное высшее образование, ИТГ умеренно коррелирует с ХС ЛВП (r=-0,48).

Анализируя данные, представленные в таблице 4, отметим, что в одномерной регрессии, с установленным в качестве эталона Q1, уровни ИТГ в Q4 были связаны с повышенным отношением шансов (ОШ) утолщения КИМ (1,27, 95% доверительный интервал (ДИ): 0,81-1,99, при адекватности регрессионной модели R²>0,98), атеросклеротических изменений стенки сонных артерий (ОШ 1,77, 95% ДИ: 1,31-2,40, при R²>0,95) и микрососудистых повреждений: АКМ (ОШ 1,48, 95% ДИ: 1,2-1,96, при R²>0,94) и рСКФ (ОШ 1,41, 95% ДИ: 1,07-1,84, при R²>0,96).

Была выполнена многомерная логистическая регрессия с поправкой на возраст, пол, ИМТ, ОТ, привычку к курению, гипертонию, семейный анамнез преждевременных ССЗ, СД, уровень ХС ЛВП, ХС ЛНП, гиполипидемическую и сахароснижающую терапию. Результаты анализа представлены в таблице 5.

Согласно представленным в таблице 5 данным, уровни ИТГ в четвертом квартиле были связаны с более выраженным как макро-, так и микрососудистым повреждением. Так, с установленным в качестве эталона Q1, уровни индекса ИТГ в Q4 были связаны с повышенным ОШ атеросклеротических изменений стенки сонных артерий (ОШ 1,73, 95% ДИ: 1,27-2,36, Р тренда <0,001), повышения АКМ (ОШ 1,61, 95% ДИ: 1,22-2,13, P для тренда <0,001) и снижения рСКФ (ОШ 1,67, 95% ДИ: 1,10-1,50, Р для тренда =0,02) по сравнению с уровнями ИТГ в первом квартиле. Таким образом, у пациентов высокого и очень высокого ССР связь между повышенным уровнем ИТГ и атеросклеротической бляшкой, как и увеличением АКМ, в четвертом квартиле составляет не <0,998 АКМ, а снижением рСКФ не <0,98.

Обсуждение

В настоящее время актуальной задачей представляется поиск и оценка вклада дополнительных факторов риска в развитие сердечно-сосудистой патологии. Согласно полученным в нами данным, имеющие умеренный, высокий и очень высокий ССР мужчины чаще употребляют алкоголь, курят и имеют семейный анамнез ССЗ. Отметим, что наши результаты вполне согласуются с данными крупномасштабных исследований [10]. Кроме того, мужчины чаще страдают АГ и принимают антигипертензивную терапию по сравнению с женщинами (71,6% vs 66,4% и 70,1% vs 64,3%, соответственно). Похожие результаты были получены в ряде отечественных и зарубежных наблюдений [11].

Согласно данным ряда исследований, значимым звеном патогенеза ССЗ являются метаболические нарушения, в т. ч. и ИР [4]. Данный фактор достоверно ассоциирован с повышением АД и атеросклеротическими изменениями сосудистой стенки даже у лиц, не страдающих СД, что показывает необходимость оценки данного показателя в повседневной клинической практике [12]. Однако предложенные актуальные расчетные индексы ИР: HOMA-IR, Caro и QUICKI, — не учитывают параметров липидного спектра. Более того, для их расчёта необходимо определение уровня концентрации иммунореактивного инсулина сыворотки, что удорожает и затрудняет их применение в повседневной клинической практике. Важно отметить высокий уровень их корреляции друг с другом как у больных, так и у здоровых лиц, что позволяет говорить об их взаимозаменяемости. ИТГ продемонстрировал свою информативность в оценке ИР: результаты его расчета коррелировали с оценкой HOMA-IR как у больных с СД, так и у здоровых лиц. Отметим, что из всех расчетных неинсулиновых индексов, согласно результатам исследований он более иных коррелирует с индексом HOMA [3]. Более того, ряд исследований показал, что ИТГ обладает существенно большей чувствительностью и специфичностью в диагностике ССЗ, чем HOMA [10]. Важно отметить, что более низкая стоимость позволила расширить возможности применения ИТГ в повседневной клинической практике [4]. Однако в настоящее время данный индекс не используется в оценке ССР, что связано с необходимостью проведения дополнительных расчетов для его вычисления и ограниченного времени приема специалистов.

Согласно полученным результатам, ИТГ также ассоциирован с другими кардиометаболическими факторами риска ССЗ, что вполне согласуется с данными исследований [6]. По результатам корреляционного анализа, выполненного нами с поправкой на возраст, пол и дополнительное высшее образование, ИТГ умеренно коррелирует ИМТ (r=0,26) и ХС ЛВП (r=-0,49), ХС ЛНП-С (r=0,15). Приведенные корреляционные ассоциации незначительны, однако с учетом плюрализма факторов воздействия на траекторию прогноза пациента, можно допустить их значимый вклад в формирование рисков. Таким образом, ИТГ является легко воспроизводимым и менее дорогостоящим по сравнению с иными расчетными индексами ИР критерием комплексной оценки ССР.

Макрососудистые повреждения являются одной из основных причин ССЗ и их осложнений. Отметим результаты исследования Lee SB, et al., включившего >6 тыс. человек, которые показали, что более высокие уровни ИТГ ассоциированы с повышением сосудистой жесткости [13]. Более того, Kim MK, et al. выявили связь между высоким уровнем ИТГ и макрососудистыми изменениями: атеросклерозом, кальцификацией коронарных артерий [14]. В ходе нашего исследования также была выявлена достоверная связь между значениями ИТГ и риском макрососудистого поражения у пациентов с умеренным, высоким и очень высоким ССР. Согласно результатам регрессионного анализа более высокие уровни ИТГ были связаны с повышенным ОШ атеросклеротических изменений стенки сонных артерий (ОШ 1,77, 95% ДИ: 1,31-2,40, при R²>0,95). Благодаря многомерной логистической регрессии с поправкой на возраст, пол, ИМТ, ОТ, привычку к курению, АГ, семейный анамнез преждевременных ССЗ, СД, уровень ХС ЛВП, ХС ЛНП, гиполипидемическую и сахароснижающую терапию нами были выявлены следующие ассоциации. Повышенные уровни ИТГ связаны с увеличенным риском утолщения КИМ (ОШ 1,27, 95% ДИ: 0,81-1,99, R²>0,98) и атеросклеротических изменений стенки сонных артерий (ОШ 1,77, 95% ДИ: 1,31-2,40, R²>0,99), что также выявлено в исследовании Sascau R, et al. [15].

Следует отметить, что в ходе одномерного регрессионного анализа была выявлена ассоциация повышенного уровня ИТГ с утолщением КИМ (ОШ 1,27, 95% ДИ: 0,81-1,99, при адекватности регрессионной модели R²>0,98), что согласуется с результатами другого исследования [13].

У пациентов с ИР наблюдается поражение сосудов и на микроуровне, что сказывается на нарушении функции органов-мишеней. У пациентов с СД или метаболическим синдромом часто наблюдается нефропатия. В нашем исследовании, у лиц умеренного, высокого и очень высокого ССР, вне зависимости от наличия у них СД или метаболического синдрома, была выявлена взаимосвязь между повышенным ИТГ и снижением рСКФ и повышением альбуминурии. Так, при регрессионном анализе высокий риск альбуминурии АКМ (ОШ 1,48, 95% ДИ: 1,2-1,96, при R²>0,94) и снижение рСКФ (ОШ 1,41, 95% ДИ: 1,07-1,84, при R²>0,96) отмечался в четвертом квартиле (по сравнению с первым). В то же время при многомерной логистической регрессии с поправкой на возраст, пол, ИМТ, ОТ, привычку к курению, гипертонию, семейный анамнез преждевременных ССЗ, СД, уровень ХС ЛВП, ХС ЛНП, гиполипидемическую и сахароснижающую терапию с установленным в качестве эталона Q1, уровни ИТГ в Q4 были связаны с повышенным ОШ повышения АКМ (ОШ 1,61, 95% ДИ: 1,22-2,13, P для тренда <0,001) и снижения рСКФ (ОШ 1,67, 95% ДИ: 1,10-1,50, Р для тренда =0,02) по сравнению с уровнями ИТГ первом квартиле. Полученные результаты согласуются с данными ряда исследований, проанализированных в метаанализе Ren X, et al. [16].

В завершение отметим, что необходимы дальнейшие исследования возможности широкого применения данного индекса в повседневной клинической практике кардиологов для комплексной оценки ССР.

Ограничения исследования. Существует ряд ограничений у данного исследования. Во-первых, это срезовое исследование, которое не может оценить произошедшие в последствии неблагоприятные сердечно-сосудистые события. Во-вторых, в настоящем исследовании мы не оценивали HOMA-IR, который является методом золотого стандарта для измерения ИР. Отметим, что ИТГ дешевле и, безусловно, удобнее измерять в обычной клинической практике.

Заключение

ИТГ является важным и доступным для применения в повседневной клинической практике дополнительным фактором риска как микро-, так и макрососудистых повреждений вне зависимости от наличия у больного СД. Для персонализированной стратификации ССР и определения дальнейшей тактики ведения пациентов с умеренным, высоким и очень высоким уровнями ССР важно оценивать максимум доступных для исследования факторов, каждый из которых в различной степени может влиять на течение заболеваний, а суммация основных и дополнительных факторов значительно ухудшает прогноз.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.