Клиническая и прогностическая роль нарушений дыхания во сне у пациентов с хронической сердечной недостаточностью в зависимости от индекса массы тела

Несмотря на применение современных медикаментозных и хирургических методов лечения 5-летняя смертность у пациентов с выраженной хронической сердечной недостаточностью (ХСН) во всем мире остаётся высокой и превышает 50% [1-3]. Коморбидная патология при ХСН оказывает значимое влияние на течение заболевания, может определять прогноз и тактику лечения.

Нарушения дыхания во сне (НДС) являются распространённым состоянием и, по разным данным, регистрируются в 40-70% случаев среди пациентов с сердечной недостаточностью (СН). НДС влияют на патогенетические звенья развития и прогрессирования СН посредством различных механизмов, включающих в себя эпизоды отрицательного внутригрудного давления, симпатическую активацию, хроническую интермиттирующую гипоксию, окислительный стресс, активацию провоспалительных цитокинов и другие [4].

В общей популяции известным предиктором развития НДС, особенно, обструктивного типа, является увеличение индекса массы тела (ИМТ), данный показатель включён в опросники, определяющие вероятность наличия синдрома обструктивного апноэ во время сна [5]. Отдельный интерес представляет оценка влияния ИМТ на особенности НДС у пациентов с ХСН.

Цель исследования — определить особенности НДС и их прогностическую роль у пациентов с ХСН с низкой фракцией выброса (ФВ) (ХСНнФВ) левого желудочка (ЛЖ) в зависимости от показателя ИМТ.

Материал и методы

В проспективное когортное исследование включено 111 пациентов с ХСН II-IV функционального класса (ФК) по NYHA с ФВ ЛЖ ≤40%, госпитализированных с симптомами декомпенсации СН в период с 2012-2014гг. Критериями не включения были перенесённый острый коронарный синдром или перенесенный инсульт в течение предшествующих 6 мес., тяжелая хроническая обструктивная болезнь легких с объемом форсированного выдоха за 1 сек <50%, оксигенотерапия, декомпенсированный сахарный диабет, системные заболевания соединительной ткани, установленные онкологические заболевания, возраст старше 75 лет.

Исследование стартовало в 7-рамочной научной программе Евросоюза с соблюдением Хельсинкской декларации, одобрено локальным этическим комитетом (протокол № 14623/2012, 03.02.2012). Проспективное наблюдение продолжилось при поддержке государственного задания № регистрации АААА-А18-118042390151-7 (2018-2020) и с этого времени поддержано грантом Министерства образования и науки РФ, договор № 075-15-2022-301. До включения в исследование у всех участников было получено письменное информированное согласие.

Всем больным проводилось стандартное обследование, включая эхокардиографию, кардиореспираторный нагрузочный тест. Все исследования выполнялись после компенсации СН, перед выпиской пациентов.

Полисомнография выполнялась в условиях сомнологической лаборатории (Embla Natus N7000), определялись следующие параметры: общее время сна, эффективность сна, продолжительность стадий сна, время бодрствования после наступления сна, индекс апноэ/гипопноэ (ИАГ), индекс гипопноэ, ИАГ в фазу REM-сна, индекс десатурации, средняя и минимальная сатурация, средняя десатурация. На основании значения ИАГ диагностировали тяжесть апноэ во время сна: легкая (ИАГ 5-14,9/ч), умеренная (ИАГ 15-29,9/ч) тяжелая степень (ИАГ ≥30/ч), среднетяжелая степень (ИАГ ≥15/ч).

Трансторакальная эхокардиография выполнялась на аппарате Vivid-7 (GE, Норвегия), оценка эхокардиографических параметров проводилась в соответствии со стандартизированным протоколом Европейского общества по сердечно-сосудистой визуализации (EACVI) [6].

Кардиопульмональное нагрузочное тестирование проводилось методом "breath by breath", на эргоспирометре Oxycon Pro (Сardinal Health, Германия). Пациенты выполняли симптом-лимитированную, непрерывно-возрастающую физическую нагрузку (RAMP — протокол) на велоэргометре с инкрементом нагрузки 10 Вт/мин. Критериями прекращения физической нагрузки были следующие параметры: достижение максимально возможной для индивидуума физической нагрузки или появление симптомов, лимитирующих ее выполнение, таких как: выраженная усталость, одышка, пресинкопальные состояния, нарушения ритма, ишемические изменения на электрокардиограмме, боли за грудиной, снижение артериального давления (АД). Оценивались следующие показатели теста: пиковое потребление кислорода (VO_2peak), уровень анаэробного порога, кислородный пульс (VO₂/частота сердечных сокращений), вентиляторный эквивалент СО₂ (VE/VCO₂), уровень АД на пике физической нагрузки.

Концентрацию биомаркеров N- концевого промозгового натрийуретическго пептида (NT-proBNP) и стимулирующего фактора роста гена 2 (ST-2) в плазме крови определяли методом иммуноферментного анализа (ELISA).

Пациенты с ХСН были разделены на 3 группы в зависимости от ИМТ: 1 группа — с ИМТ ≥18,5 и <25 кг/м², 2 группа — с ИМТ ≥25 и <30 кг/м², 3 группа — с ИМТ ≥30 кг/м². Характеристика групп представлена в таблице 1.

Медиана наблюдения составила 918 (163-2495) дней. Информация о неблагоприятных событиях, сердечно-сосудистых вмешательствах, смерти оценивалась 2 раза в год посредством телефонных контактов или предоставляемых пациентами/родственниками медицинских документов (справок, выписных эпикризов и других), а также по данным медицинской информационной системы. В качестве первичной конечной точки оценивалась смерть от всех причин.

Для статистического анализа полученных результатов использована программа IBM SPSS, v. 26.0 (США). Постоянные переменные для ненормального распределения были представлены в виде медианы и 25-75 перцентилей. Сравнение групп проводилось с использованием критерия Крускала-Уоллиса для количественных переменных и точного критерия Фишера для категориальных. При множественных сравнениях использовалась поправка Бонферрони. Корреляционный анализ осуществлялся с оценкой коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Анализ выживаемости проводили с использованием кривых Каплана-Мейера, для сравнения выживаемости между различными группами применялись логарифмические ранговые тесты. Статистически значимыми считали различия при уровне значимости p≤0,05.

Результаты

Оценка параметров полисомнографии в обследуемой когорте продемонстрировала наличие различий между группами (табл. 2). У пациентов с ожирением чаще встречались НДС, выше были показатели ИАГ, индекса обструктивного и центрального апноэ, однако различия не были значимыми. В свою очередь, индекс гипопноэ, ИАГ в фазу REM-сна значимо отличались (p<0,05) по результатам множественных сравнений Крускала-Уоллиса (табл. 2), при проведении попарного сравнения групп по данным показателям с поправкой Бонферрони (табл. 3) значимые различия отмечались только между группами 1 (с нормальным ИМТ) и 3 (с ожирением). В свою очередь, гипоксемия, оцененная по сатурации кислородом и параметрам десатурации, была более выражена в группе с ожирением (табл. 2). При попарных сравнениях между группами 1 и 3 средняя сатурация значимо отличалась (р=0,0001) и была минимальной в группе с ожирением, при этом отмечалось также значимое различие между группами 2 и 3 (р=0,012) (табл. 3).

Проведено сравнение тяжести апноэ у пациентов 3 групп соответственно без НДС/лёгкая степень/средней тяжести/тяжёлая степень: в 1 группе 13 пациентов (26%) не имели апноэ, у 14 (27%) диагностирована лёгкая степень, у 18 (37%) средней тяжести и у 5 тяжёлая степень (10%); во 2 группе распределение было, соответственно, 5 (16%)/10 (31%)/5 (16%)/12 (37%) и в 3 группе — 4 (14%)/6 (21%)/6 (21%)/13 (44%) (точный критерий Фишера 13,235, p=0,036).

При проведении корреляционного анализа в группе 1 выявлена умеренная положительная взаимосвязь ИМТ с индексом обструктивного апноэ, которая увеличилась по силе в группе 2 и 3. При этом ни в одной из групп не наблюдалось значимой корреляции ИМТ с ИАГ (табл. 4). В 1 группе ИМТ значимо положительно коррелировал с эффективностью сна и общей продолжительностью сна. В 1 и 2 группах наблюдались отрицательные корреляционные связи между средней сатурацией и ИМТ, что отсутствовало у пациентов с ожирением. Таким образом, показатели гипоксемии были тесно связаны с ИМТ у пациентов с ХСН с нормальной или избыточной массой тела (ИзбМТ), а у пациентов с ХСН и ожирением более выраженная гипоксемия не была связана с ИМТ.

В свою очередь, анализ выживаемости пациентов трёх обследуемых групп продемонстрировал худший прогноз у пациентов с нормальным ИМТ как при наличии, так и при отсутствии среднетяжёлого апноэ (p=0,05) (рис. 1, 2). Пациенты с ожирением без среднетяжёлого апноэ имели более благоприятный прогноз, чем пациенты с ИзбМТ (рис. 1). При наличии же среднетяжёлого апноэ у пациентов с ожирением и ИзбМТ медианы выживаемости составили 7,57 и 7,76 лет, соответственно, и были сопоставимы (р=0,767).

При оценке первичной конечной точки в обследуемых группах тип апноэ не влиял на прогноз (log-rank=5,278, p=0,071). 

При множественном сравнении (табл. 1) по основным демографическим и клиническим показателям, в т.ч. распределению по ФК Нью-Йоркской ассоциации сердца, уровню NT-proBNP и параметрам кардиореспираторного нагрузочного теста группы были сопоставимы, выявлены значимые различия по показателю ФВ ЛЖ: при этом наибольшая выявлена у пациентов с ожирением, а наименьшая — у лиц с ИзбМТ. При попарном сравнении установлено отсутствие различия по показателю ФВ ЛЖ между 1 и 2 группой (рис. 3) при наличии различий в кумулятивной выживаемости, что представляется важным для комплексной оценки прогноза.

Обсуждение

Проблема НДС у пациентов с ХСН является недооцененной, по нашим данным в группе пациентов с нормальным ИМТ НДС встречались в 74% случаев, у пациентов с ИзбМТ и ожирением у 84% и 86% пациентов, соответственно. При этом сравнительный анализ типов апноэ в группах не показал значимых различий (p=0,092).

Апноэ во время сна имеет сложные патогенетические взаимосвязи с сердечно-сосудистым континуумом, и в последние годы НДС при СН рассматриваются как комплексная проблема.

При изучении НДС у пациентов с СН в настоящее время акценты всё более смещаются от изолированной оценки ИАГ к исследованию патофизиологической и прогностической роли различных полисомнографических параметров [7-9]. В данном исследовании оценивались особенности НДС в когорте пациентов с низкой ФВ и предшествующей декомпенсацией в зависимости от показателей ИМТ. ИАГ не отличался между группами, однако показатели средней сатурации были значительно ниже у пациентов с ожирением по сравнению с 1 (р=0,0001) и 2 группами (р=0,012), в то время как индекс десатурации и средняя десатурация в 3 группе имели самые высокие значения при множественном сравнении (p=0,016 и p=0,002, соответственно). В свою очередь, корреляционный анализ продемонстрировал отсутствие взаимосвязей параметров сатурации с ИМТ в группе ожирения по сравнению с их наличием в группах с нормальным ИМТ и ИзбМТ (табл. 4), что может быть отражением сложных патогенетических взаимодействий НДС, ХСН и ожирения. С другой стороны, выявлена положительная корреляция в 1 группе в паре эффективность сна/ИМТ (r=0,450, P=0,004), которая имела отрицательный характер в группах 2 (r=-0,467, p=0,014) и 3 (r=-0,328, p=0,158). Таким образом, эффективность сна при ИзбМТ снижается при увеличении ИМТ, что имеет противоположную положительную связь у пациентов с нормальным ИМТ.

В данной работе оценен долгосрочный прогноз пациентов с ХСНнФВ в зависимости от ИМТ и наличия среднетяжёлого апноэ во время сна. Анализ выживаемости обследуемых групп продемонстрировал неблагоприятный прогноз у пациентов с нормальным ИМТ и самый благоприятный в группе с ожирением при отсутствии среднетяжёлого апноэ. Эти результаты согласуются с известным феноменом, описанным как "парадокс ожирения" при СН. Так, систематический обзор 35 исследований по ХСН продемонстрировал снижение риска смерти от всех причин на 24-59% у пациентов с ожирением и на 15-65% у пациентов с ИзбМТ [10]. По нашим данным при наличии среднетяжёлого апноэ у пациентов с ХСНнФВ наименьшая кумулятивная выживаемость отмечалась в группе с нормальным ИМТ, а в группах 2 и 3 была значимо выше (log-rank=5,989, p=0,05).

Заключение

НДС у пациентов с ХСНнФВ широко распространены как у пациентов с нормальным ИМТ, так и у больных с ИзбМТ и ожирением. Между обследованными группами выявлены значимые различия по степени тяжести НДС, при отсутствии различий по типу НДС. Ожирение у пациентов с ХСНнФВ ассоциировано с большей частотой развития тяжёлого апноэ, более выраженной гипоксемией, которая не коррелирует с ИМТ. Анализ выживаемости продемонстрировал худший прогноз у пациентов с нормальным ИМТ и наиболее благоприятный у пациентов с ожирением без среднетяжёлого апноэ.

Отношения и деятельность. Исследование выполнено при финансовой поддержке Министерства науки и высшего образования Российской Федерации (Соглашение № 075-15-2022-301 от 20.04.2022).