СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ И РОЛЬ МУТАЦИЙ ГЕНА NOTCH1 В РАЗВИТИИ КОАРКТАЦИИ АОРТЫ

Цель. Путем обследования семей больных с коарктацией аорты выявить факторы, предрасполагающие к развитию заболевания, а также оценить частоту NOTCH1 генных мутаций/замен у пациентов с данным пороком.
Материал и методы. В исследование включено 68 пациентов с коарктацией аорты. Всем пациентам выполнялось эхокардиографическое исследование, непрямая и прямая манометрия, мультиспиральная компьютерная аортография, а также интраоперационная ревизия зоны коарктации. 51 пациенту проведен скрининг 10 из 34 экзонов гена NOTCH1. В контрольную группу вошли 200 человек без ВПС.
Результаты. В более чем половине случаев коарктация сочеталась с двустворчатым клапаном аорты, и примерно в половине случаев наблюдалось сочетание коарктации с гипоплазией дуги или нисходящей аорты. В общей сложности были идентифицированы 29 вариантов гена NOTCH1. Четыре из этих вариантов привели к замене аминокислот, из которых только один – R1279H – был выявлен как в группе пациентов, так и в контрольной группе. Данный вариант встречался значительно чаще у пациентов с коарктацией аорты по сравнению с контрольной группой (p<0,05).
Заключение. Наибольшее значение для развития коарктации аорты имели отягощенная наследственность (33,8%) и осложненное течение беременности (57,4%). Замена R1279H в гене NOTCH1 значительно чаще встречается у пациентов с исследуемым пороком и может представлять собой ассоциированный с развитием заболевания аллель.

1. van der Linde D, Konings EEM, Slager MA, et al. Birth prevalence of congenital heart disease worldwide. JACC 2011; 58: 2241-7.

2. Andelfinger G. Genetic factors in congenital heart malformation. Clin Genet. 2008; 73: 16–27.

3. Wessels MW, Willems PJ. Mutations in sarcomeric protein genes not only lead to cardiomyopathy but also to congenital cardiovascular malformations. Clin Genet. 2008; 74: 16–19.

4. Tatarinova TN, Kostareva AA, Grekhov EV, et al. The role of the hereditary predisposition in the development of aorta coarctation. Current Pediatrics 2012; 11, 6: 42-8. Russian (Татаринова Т. Н., Костарева А. А., Грехов Е. и др.). Роль наследственной предрасположенности в формировании коарктации аорты. Вопросы современной педиатрии 2012; 11, 6: 42-8).

5. Freylikhman O, Tatarinova T, Smolina N, et al. Variants in the NOTCH1 Gene in Patients with Aortic Coarctation. Congenit Heart Dis. 2014 Jan 12. doi: 10.1111/ chd.12157.

6. McBride KL, Pignatelli R, Lewin M, et al. Inheritance analysis of congenital left ventricular outflow tract obstruction malformations: segregation, multiplex relative risk, and heritability. Am J Med Genet. 2005; 134A: 180–6.

7. Mohamed SA, Aherrahrou Z, Liptau H, et al. Novel missense mutations (p.T596M and p.P1797H) in NOTCH1 in patients with bicuspid aortic valve. Biochem Biophys Res Commun. 2006; 345: 1460–5.

8. McBride KL, Riley MF, Zender GA, et al. NOTCH1 mutations in individuals with left ventricular outflow tract malformations reduce ligand-induced signaling. Hum Mol Genet. 2008; 17: 2886–93.

9. High FA, Epstein JA. The multifaceted role of Notch in cardiac development and disease. Nat Rev Genet. 2008; 9: 49–61.

10. Tan HL, Glen E, Topf A, et al. Nonsynonymous variants in the SMAD6 gene predispose to congenital cardiovascular malformation. Hum Mutat. 2012; 33: 720–7.

11. Frances A. High & Jonathan A. Epstein. The multifaceted role of Notch1 in cardiac development and disease. Nature Reviews. Genetics. 2008; 9: 49-61.