russjcardiolРоссийский кардиологический журналRussian Journal of Cardiology1560-40712618-7620«SILICEA-POLIGRAF» LLC10.15829/1560-4071-2014-10-58-63russjcardiol-49Research ArticleКАРДИОГЕНЕТИКАCARDIOGENETICСОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ И РОЛЬ МУТАЦИЙ ГЕНА NOTCH1 В РАЗВИТИИ КОАРКТАЦИИ АОРТЫMODERN VIEWS ON THE GENE NOTCH1 MUTATIONS ROLE FOR AORTIC COARCTATIONТатариноваТ. Н.TatarinovaT. N.

Детский   кардиолог   отделения   сердечно-сосудистой хирургии для детей,  старший научный сотрудник  НИО Некоронарогенных заболеваний миокарда

tatyanat.spb@mail.ruФрейлихманО. А.FreilichmanO. A.

Старший научный сотрудник  лаборатории  молекулярной  кардиологии

tatyanat.spb@mail.ruКостареваА. А.KostarevaA. A.

Кандидат медицинских наук, директор  Института молекулярной  биологии и генетики, зав. лабораторией молекулярной кардиологии

tatyanat.spb@mail.ruГреховЕ. В.GrekhovE. V.

Кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник, руководитель подразделения сердечно-сосудистой хирургии для детей

tatyanat.spb@mail.ruМоисееваО. М.MoiseevaO. M.

Доктор медицинских наук, заместитель директора,  заведующая НИО некоронарогенных заболеваний миокарда

tatyanat.spb@mail.ruФедеральный медицинский исследовательский центр имени В. А. Алмазова, Санкт-ПетербургРоссияFederal Medical Research Centre n.a. V. A. Almazov, Saint-PetersburgRussian Federation2014281020140105863Copyright © Татаринова Т.Н., Фрейлихман О.А., Костарева А.А., Грехов Е.В., Моисеева О.М., 20142014Татаринова Т.Н., Фрейлихман О.А., Костарева А.А., Грехов Е.В., Моисеева О.М.Tatarinova T.N., Freilichman O.A., Kostareva A.A., Grekhov E.V., Moiseeva O.M.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://russjcardiol.elpub.ru/jour/article/view/49

Цель. Путем обследования семей больных с коарктацией аорты выявить факторы, предрасполагающие к развитию заболевания, а также оценить частоту NOTCH1 генных мутаций/замен у пациентов с данным пороком.Материал и методы. В исследование включено 68 пациентов с коарктацией аорты. Всем пациентам выполнялось эхокардиографическое исследование, непрямая и прямая манометрия, мультиспиральная компьютерная аортография, а также интраоперационная ревизия зоны коарктации. 51 пациенту проведен скрининг 10 из 34 экзонов гена NOTCH1. В контрольную группу вошли 200 человек без ВПС.Результаты. В более чем половине случаев коарктация сочеталась с двустворчатым клапаном аорты, и примерно в половине случаев наблюдалось сочетание коарктации с гипоплазией дуги или нисходящей аорты. В общей сложности были идентифицированы 29 вариантов гена NOTCH1. Четыре из этих вариантов привели к замене аминокислот, из которых только один – R1279H – был выявлен как в группе пациентов, так и в контрольной группе. Данный вариант встречался значительно чаще у пациентов с коарктацией аорты по сравнению с контрольной группой (p<0,05).Заключение. Наибольшее значение для развития коарктации аорты имели отягощенная наследственность (33,8%) и осложненное течение беременности (57,4%). Замена R1279H в гене NOTCH1 значительно чаще встречается у пациентов с исследуемым пороком и может представлять собой ассоциированный с развитием заболевания аллель.

Aim. By the observation of aortic coarctation victims families, to reveal factors predisposing to the disease development, and to evaluate the prevalence of NOTCH1 genes mutation/replacements in patients with this kind of defect. Material and methods. Totally 68 patients included with aortic coarctation. All patients underwent echocardiographic investigation, direct and indirect manometry, multispiral computed aortography and intraoperational revision of coarctation zone. 51 patient underwent screening of 10 from 34 exones of NOTCH1 gene. Control group consisted 200 patients without IHD.Results. In more than a half of the cases coarctation coexisted with bicuspid aortic valve and in circa a hlaf of the cases there was combination of coarctation with arc or descending hypoplasia. Totally 29 NOTCH1 gene types were found. Four from those led to aminoacids exchange, of those only one, R1279H, was revealed in patients group and control group either. This type was much more prevalent in patients with aortic coarctation comparing to control group (p<0,05).Conclusion. The most important factors in coarctation development are heredity (33,8%) and complicated pregnancy (57,4%). The exchange of R1279H in gene NOTCH1 was much more prevalent in patients with the defect studied and might be an associated with the disease allele.

коарктация аортынаследственностькардиогенезNOTCH1aortic coarctationcardiogenesisNOTCH1Referencesvan der Linde D, Konings EEM, Slager MA, et al. Birth prevalence of congenital heart disease worldwide. JACC 2011; 58: 2241-7.van der Linde D, Konings EEM, Slager MA, et al. Birth prevalence of congenital heart disease worldwide. JACC 2011; 58: 2241-7.Andelfinger G. Genetic factors in congenital heart malformation. Clin Genet. 2008; 73: 16–27.Andelfinger G. Genetic factors in congenital heart malformation. Clin Genet. 2008; 73: 16–27.Wessels MW, Willems PJ. Mutations in sarcomeric protein genes not only lead to cardiomyopathy but also to congenital cardiovascular malformations. Clin Genet. 2008; 74: 16–19.Wessels MW, Willems PJ. Mutations in sarcomeric protein genes not only lead to cardiomyopathy but also to congenital cardiovascular malformations. Clin Genet. 2008; 74: 16–19.Tatarinova TN, Kostareva AA, Grekhov EV, et al. The role of the hereditary predisposition in the development of aorta coarctation. Current Pediatrics 2012; 11, 6: 42-8. Russian (Татаринова Т. Н., Костарева А. А., Грехов Е. и др.). Роль наследственной предрасположенности в формировании коарктации аорты. Вопросы современной педиатрии 2012; 11, 6: 42-8).Tatarinova TN, Kostareva AA, Grekhov EV, et al. The role of the hereditary predisposition in the development of aorta coarctation. Current Pediatrics 2012; 11, 6: 42-8. Russian (Татаринова Т. Н., Костарева А. А., Грехов Е. и др.). Роль наследственной предрасположенности в формировании коарктации аорты. Вопросы современной педиатрии 2012; 11, 6: 42-8).Freylikhman O, Tatarinova T, Smolina N, et al. Variants in the NOTCH1 Gene in Patients with Aortic Coarctation. Congenit Heart Dis. 2014 Jan 12. doi: 10.1111/ chd.12157.Freylikhman O, Tatarinova T, Smolina N, et al. Variants in the NOTCH1 Gene in Patients with Aortic Coarctation. Congenit Heart Dis. 2014 Jan 12. doi: 10.1111/ chd.12157.McBride KL, Pignatelli R, Lewin M, et al. Inheritance analysis of congenital left ventricular outflow tract obstruction malformations: segregation, multiplex relative risk, and heritability. Am J Med Genet. 2005; 134A: 180–6.McBride KL, Pignatelli R, Lewin M, et al. Inheritance analysis of congenital left ventricular outflow tract obstruction malformations: segregation, multiplex relative risk, and heritability. Am J Med Genet. 2005; 134A: 180–6.Mohamed SA, Aherrahrou Z, Liptau H, et al. Novel missense mutations (p.T596M and p.P1797H) in NOTCH1 in patients with bicuspid aortic valve. Biochem Biophys Res Commun. 2006; 345: 1460–5.Mohamed SA, Aherrahrou Z, Liptau H, et al. Novel missense mutations (p.T596M and p.P1797H) in NOTCH1 in patients with bicuspid aortic valve. Biochem Biophys Res Commun. 2006; 345: 1460–5.McBride KL, Riley MF, Zender GA, et al. NOTCH1 mutations in individuals with left ventricular outflow tract malformations reduce ligand-induced signaling. Hum Mol Genet. 2008; 17: 2886–93.McBride KL, Riley MF, Zender GA, et al. NOTCH1 mutations in individuals with left ventricular outflow tract malformations reduce ligand-induced signaling. Hum Mol Genet. 2008; 17: 2886–93.High FA, Epstein JA. The multifaceted role of Notch in cardiac development and disease. Nat Rev Genet. 2008; 9: 49–61.High FA, Epstein JA. The multifaceted role of Notch in cardiac development and disease. Nat Rev Genet. 2008; 9: 49–61.Tan HL, Glen E, Topf A, et al. Nonsynonymous variants in the SMAD6 gene predispose to congenital cardiovascular malformation. Hum Mutat. 2012; 33: 720–7.Tan HL, Glen E, Topf A, et al. Nonsynonymous variants in the SMAD6 gene predispose to congenital cardiovascular malformation. Hum Mutat. 2012; 33: 720–7.Frances A. High & Jonathan A. Epstein. The multifaceted role of Notch1 in cardiac development and disease. Nature Reviews. Genetics. 2008; 9: 49-61.Frances A. High & Jonathan A. Epstein. The multifaceted role of Notch1 in cardiac development and disease. Nature Reviews. Genetics. 2008; 9: 49-61.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.