Наследственная тромбофилия и венозные тромбоэмболические осложнения: правила тестирования в клинической практике

Венозные тромбоэмболические осложнения (ВТЭО) включают в себя тромбоз глубоких вен (в т.ч. редкие типы тромбозов) и тромбоэмболию легочной арте­рии (ТЭЛА). В патогенезе ВТЭО одну из ведущих ролей отводят нарушениям в системе свертывания крови (наследственным и приобретенным). При этом ВТЭО — полиэтиологическое заболевание и наслед­ственные нарушения гемостаза являются только одним из звеньев патогенеза. Факт наличия у чело­века генетической предрасположенности не означает обязательного развития тромботического события в течение жизни. Тесты на наследственную тромбофилию (ТФ) являются самым часто назначаемым клиницистами генетическим исследованием. Назна­чить тест на наследственную ТФ просто, проблема — что делать с результатом. Наиболее четко позиция по тестированию сформулирована в клиническом руководстве Stevens SM, et al. (2016) — тестирование на генетическую ТФ не должно выполняться в боль­шинстве ситуаций, должно быть выполнено только тогда, когда полученная информация может изменить лечебную тактику [1]. Далее мы обсудим, какие вари­анты наследственных нарушений в системе гемостаза целесообразно искать у пациентов с ВТЭО, при помощи каких методов и что делать с полученным результатом.

Классификация ТФ

ТФ — это нарушения гемостаза и гемореологии, характеризующиеся повышенной склонностью к раз­витию тромбозов или внутрисосудистого свертыва­ния. Наиболее распространенные, но далеко не все тромбофилические состояния суммированы в таб­лице 1. В основе классификации ТФ лежит выделе­ние наследственных и приобретенных факторов риска (ФР) тромбоза. Данное разделение является достаточно условным, т.к. множество тромбофилических состояний может иметь двойственную природу. Например, дефицит естественных антикоагулян­тов — антитромбина (АТ), протеинов C и S (ПрС и ПрS), может иметь генетическую причину, а может быть следствием печеночной недостаточности, сеп­сиса, гемодиализа, химиотерапии и множества других заболеваний. Генетически обусловленные наруше­ния в системе гемостаза определяют термином “наследственная ТФ”.

Среди наследственных ТФ наиболее изученными являются дефицит АТ, дефицит ПрС и ПрS, лейден­ская мутация и мутация G20210A гена протром­бина — их объединяют термином “классическая” наследственная ТФ.

Правила тестирования на наследственную ТФ

Зарубежные клинические рекомендации обсу­ждают целесообразность выявления только пяти “классических” ТФ [1][2]. В российских рекоменда­циях по ВТЭО [3] к значимым наследственным ТФ, помимо “классических”, относят повышенный уро­вень фактора свертывания VIII и гипергомоцистеинемию. При этом эксперты Американской коллегии медицинской генетики и геномики предлагают отка­заться от определения полиморфизмов генов фолатного цикла, т.к. крупные метаанализы не подтвер­ждают значимой ассоциации между полиморфизмом этих генов и рисками венозных и артериальных тром­бозов [4].

В таблице 2 суммирована информация по диаг­ностическим тестам на “классические” ТФ. Генети­ческие тесты методом полимеразной цепной реак­ции (ПЦР) используют для выявления Лейденской мутации и варианта G20210A гена протромбина. Генетический тест может быть выполнен в любое время, независимо от приема любых антикоагулянт- ных препаратов, наличия у пациента в настоящее время острого тромбоза и различной сопутствую­щей патологии. Для выявления Лейденской мутации также может использоваться коагулологический метод оценки резистентности к активированному ПрС. Коагулологический тест не позволят исклю­чить ошибки на фоне приема антикоагулянтов, в ситуациях острого тромбоза, при беременности, у больных с антифосфолипидным синдромом (АФЛС).

В связи с большим числом описанных вариантов генов ПрС, ПрS и АТ (>200 для каждого), использо­вание ПЦР невозможно, создаются специальные диагностические ДНК-чипы, но пока их использова­ние ограничено. В рутинной практике для диагно­стики дефицита естественных антикоагулянтов про­водят иммунологический (уровень антигена) и/или коагулологический анализ с использованием метода хромогенного субстрата (% активности белка). В остром периоде тромбоза могут отмечаться значи­тельные колебания уровней ПрС, ПрS и АТ, связан­ные с потреблением этих факторов. Проведение тестирования в этом периоде нецелесообразно, т.к. невозможно адекватно интерпретировать результаты. На результаты тестов существенное влияние оказы­вает антикоагулянтная терапия. На фоне приема варфарина нецелесообразно выполнение как коагу- лологических, так и иммунологических тестов (ПрС и ПрS являются витамин-К-зависимыми факто­рами), терапия гепарином значительно влияет на уровень антитромбина, прием прямых оральных антикоагулянтов (ПОАК) может искажать результаты коагулологических тестов (табл. 2). Как правило, все пациенты после эпизода ВТЭО получают антикоагу­лянты на протяжении минимум 3 мес. Для снижения количества лабораторных ошибок тестирование на дефицит естественных антикоагулянтов в этот период не проводят.

Исходя из существующих ограничений диагности­ческих тестов, предлагается двухступенчатый алго­ритм тестирования пациентов с тромбозами [1]. Пер­вый этап — генетические тесты (Лейденовская мута­ция и полиморфизм G20210A гена протромбина) + тестирование на АФЛС (волчаночный антикоагулянт, антитела к кардиолипину и β2-гликопротеину) — на фоне приема антикоагулянтов. При отрицательных результатах — отмена антикоагулянтов (варфарин минимум на 2, а лучше на 4 нед., ПОАК — 5 периодов полувыведения с учетом почечной функции) и вто­рой этап — оценка активности/уровней АТ, ПрС и ПрS. Проводить второй этап тестирования запре­щено ранее 3 мес. после эпизода тромбоза. При тестировании здоровых лиц соблюдение двухступен­чатого алгоритма не требуется, крайне желательно выполнять тестирование до наступления беременно­сти (влияние на уровень ПрS) и до начала приема эстрогенов.

Предполагается, что значительная часть больных с ВТЭО являются носителями других генетических вариантов, не входящих в стандартную панель тести­рования “классической” ТФ [5]. Наиболее часто упо­минаемые в литературе варианты “неклассических” наследственных ТФ перечислены в таблице 1. Один из ведущих российских экспертов, Момот А. П. (2015), предлагает значительно расширить тестовую панель [6]. Однако расширенный поиск наследствен­ных ТФ, помимо значительных материальных затрат, может поставить перед клиницистом вопрос, не име­ющий однозначного ответа в настоящее время, — что делать с результатами? Отсутствуют клинические данные, позволяющие аргументировано принимать решения по использованию антикоагулянтов вне рамок “классических” ТФ.

Внедрение методов полногеномного поиска ассо­циаций и секвенирования нового поколения привело к разработке панели, содержащей 55 генетических маркеров, ассоциированных с риском развития венозных тромбозов [7]. Использование генетиче­ских тестов позволило значительно снизить стои­мость анализа, исключить ограничения, связанные с острым периодом тромбоза/использованием анти­коагулянтов. Разработка полигенного индекса риска может значительно расшить клиническую ценность тестирования, но этот вопрос требует дальнейшего изучения.

Тестирование на наследственную ТФ в клинической практике

Все клинические алгоритмы тестирования замы­каются на “классической” ТФ, определяющей толь­ко небольшую часть развившихся тромботических событий.

В многочисленных работах установлен факт повы­шения риска развития ВТЭО у пациентов с ТФ, но максимальный риск характерен для первого эпизода тромбоза, влияние на риск рецидива ВТЭО на поря­док меньше (табл. 3). Подобная закономерность зна­чительно снижает клиническую ценность тестирова­ния [8]. Этим объясняется тот факт, что значимость выявления “классической” ТФ либо приравнивается, либо даже ставится ниже факта выявления отягощен­ного по тромбозам семейного анамнеза. Например, Colucti G, et al. (2020) рекомендуют оценку тромбофилического статуса с учетом клиники и семейного анамнеза у всех пациентов с ВТЭО, в то время как проведение тестов на наследственную ТФ целесо­образно выполнять только в отдельных случаях [9].

Тестирование пациентов с венозными тромбо­зами на наличие “классической” наследственной ТФ, в большинстве случаев, не влияет на лечебную так­тику и не улучшает прогноз заболевания. Например, в исследовании Kozak PM, et al. (2019) выявлен пара­доксальный результат — решение врача о проведении теста на наследственную ТФ, но не результат теста, связано с высоким риском рецидива ВТЭО, несмотря на большую вероятность длительной антикоагулянтной терапии [11]. Проанализированы данные по 3590 пациентам с первым эпизодом ВТЭО, тестирование было проведено 747 больным. Среди пациентов, под­вергнутых тестированию, риск рецидива ВТЭО был достоверно выше — 46,1% по сравнению с 28,5% (р<0,001), пациенты чаще получали продленную антикоагулянтную терапию (53,9% по сравнению с 37,1%), разницы по кровотечениям, потребовавших госпитализации, выявлено не было. При этом факт выявления наследственной ТФ не ассоциировался с повышенной частотой рецидивов ВТЭО, длитель­ностью антикоагулянтной терапии, кровотечениям и общей смертностью. В ряде случаев результаты тестирования могут приводить к необоснованному назначению антикоагулянтов, этическим проблемам [12][13].

Расширение диагностической панели за счет вне­дрения технологий секвенирования нового поколе­ния потенциально способно изменить существую­щую ситуацию. Выявляется большое число новых генетических вариантов, ассоциированных с тромбо­тическими и геморрагическими осложнениями, кли­ническое значение которых требует дальнейшего изучения [14][15]. Здесь мы не обсуждаем эти данные, т.к. никаких клинических рекомендаций вне рамок “классических” ТФ в настоящее время не существует.

Тестирование в остром периоде ВТЭО в клинической практике

В остром периоде тромбоза (первые 3 мес.) целе­сообразность тестирования отрицается всеми кли­ническим рекомендациями. Выбор конкретного антикоагулянта определяется клинической ситуа­цией и не зависит от наличия наследственной ТФ — рекомендации Европейского общества кардиологов (ESC) по лечению ТЭЛА 2019 [2]. Признается целе­сообразность тестирования только на АФЛС, т.к. результат повлияет на выбор препарата. В исследова­нии TRAPS ривароксабан уступал варфарину у паци­ентов с АФЛС (исследование завершено досрочно после включения 120 больных) [16]. Европейские [2] и британские [17] рекомендации запрещают исполь­зование ПОАК у больных с АФЛС. В настоящее время отсутствуют данные исследований по сравни­тельной эффективности ПОАК и варфарина для лечения ВТЭО у пациентов с “классическими” на­следственными ТФ. Опубликованные единичные клинические наблюдения демонстрируют противо­речивые результаты [18][19][20][21][22][23]. Несмотря на отсутствие доказательной базы, эксперты не рекомендуют огра­ничивать использование ПОАК у лиц с наследствен­ными ТФ [24]. Аргументируется это следующим образом — “классические” ТФ относительно широко распространены, предположительно 2-4% больных, включенных в клинические исследования по ПОАК, могли иметь ТФ. При значимой резистентности к активированному ПрС (гомозиготное носительство Лейденской мутации) или при дефиците ПрС и ПрS (витамин-К-зависимых антикоагулянтов), предполагается, что использование ПОАК может быть более безопасным, чем варфарина. Крайне ред­кое, но очень опасное осложнение — варфариновый некроз кожи — развивается в начале приема препа­рата, обусловлено массированными тромбозами в ответ на снижение уровня естественных витамин- К-зависимых антикоагулянтов.

Тестирование через 3 месяца после эпизода ВТЭО

Показаниями к тестированию в этом периоде могут быть следующие причины — обоснование про­дленной антикоагулянтной терапии, поиск этиоло­гических факторов развития тромбоза, семейное генетическое консультирование.

Тестирование для обоснования продленной антикоа­гулянтной терапии

Определяющим фактором продолжительности терапии является оценка риска рецидива (табл. 4). Низкий риск рецидива характерен для “спровоциро­ванных” эпизодов ВТЭО, вызванных сильными об­ратимыми факторами.

ВТЭО, спровоцированные сильными обратимыми ФР — частота рецидивов не отличается у лиц с и без наследственной тромбофилии [25][26]. После эпизода спровоцированной ВТЭО — антикоагулянты назна­чаются на 3 мес. (6 мес. при проксимальном тромбозе глубоких вен), даже если выявлена тромбофилия — британские рекомендации 2020 [17], рекомендации ESC, 2019 [2], рекомендации Американской коллегии торакальных врачей (ACCP) от 2016 [27], российские рекомендации по ВТЭО от 2015 [3]. Эксперты высту­пают ПРОТИВ тестирования на ТФ больных любого возраста, т.к. это приводит к необоснованному про­длению антикоагулянтной терапии и повышению геморрагического риска.

ВТЭО неспровоцированные/спровоцированные про­межуточными ФР. Наличие дефицита ПрС или ПрS, АТ, гомозиготы по Лейдену или протромбину — кан­дидаты для терапии неопределенной продолжитель­ности после первого эпизода ВТЭО не связанного с большим обратимым ФР (рекомендации ESC, 2019 [2]). В российском документе по ВТЭ от 2015 [3] дана такая же рекомендация, за исключением разделения по гомо- и гетерозиготному носительству.

Тем не менее, рутинное тестирование на наслед­ственную ТФ нецелесообразно. Всем пациентам, независимо от результатов тестирования на ТФ, с неспровоцированным/спровоцированным проме­жуточным эпизодом ВТЭО и низким/умеренным геморрагическим риском должен быть назначен про­дленный прием антикоагулянтов, при высоком ге­моррагическом риске — ограничится 3-месячным курсом (ESC 2019 [2], АССР 2016 [27]).

Тестирование на ТФ может быть рекомендовано в отдельных случаях, когда пациент с низким/уме­ ренным геморрагическим риском желает прекратить прием антикоагулянтов, для повышения привержен­ности к лечению [17]. Отрицательный результат тес­тирования на ТФ не должен быть поводом отменить антикоагулянты у больных без высокого геморраги­ческого риска.

Таким образом, тестирование на наследственную ТФ не следует проводить для определения показаний к продленной антикоагулянтной терапии, длитель­ность определяется клинической ситуацией. Поло­жительный результат теста может использоваться для повышения приверженности пациента к назначен­ному лечению.

Поиск этиологических факторов ВТЭО

Рекомендуется тестирование у молодых больных (в возрасте до 50 лет), особенно, в случаях, когда не удалось найти факторы, непосредственно спровоци­ровавшие тромбоз [2]. Эксперты выступают одно­значно против тестирования с “этиологической” целью у лиц старше 60 лет [9].

Тестирование в рамках семейного генетического кон­сультирования

“Классические” наследственные ТФ существенно повышают риск развития первого эпизода ВТЭО, особенно, в провоцирующих ситуациях — беремен­ность, прием эстрогенов и пр. Семейное консульти­рование обязательно во всех случаях неспровоциро­ванных ВТЭО, развившихся до 50 лет, при этом рутинное тестирование на ТФ родственников первой линии признается нецелесообразным [17].

Connors JM (2017) рекомендует рассмотреть воз­можность тестирования на наследственную ТФ паци­ентов с ВТЭО (неспровоцированными или вызван­ными слабыми провоцирующими факторами) при наличии в семье женщин детородного возраста (пер­вая линия родства) [28]. Нам представляется логич­ным тестировать в таких ситуациях не пациента, а его родственниц.

Тестирование больных с редкими типами венозных тромбозов

Правила тестирования представлены в рекомен­дациях Британского Комитета по разработке стан­дартов в гематологии (BCSH) от 2012г [29]. В боль­шинстве случаев рутинное тестирование не рекомен­дуется, т.к. отсутствуют клинические данные по необходимости коррекции антитромботической терапии в случае выявления наследственной ТФ. После первого эпизода тромбоза центрального веноз­ного синуса — целесообразность тестирования не доказана, но может быть обсуждена продленная тера­пия при выявлении дефицита АТ, ПрС и ПрS. Частые причины тромбоза абдоминальных вен — цирроз, миелопролиферативные заболевания, пароксизмаль­ная ночная гемоглобинурия, мутации в гене янус- киназы 2 типа, целесообразность тестирования на наследственную ТВ не определена. Тромбоз вен верх­них конечностей, вен сетчатки, венозные тромбозы в мочеполовой системе — не рекомендуется тестиро­вание. Connors JM (2017) рекомендует рассмотреть возможность тестирования на наследственную ТФ в случаях тромбоза центрального венозного синуса и абдоминальных вен [28].

Заключение

Таким образом, тестирование на “классическую” наследственную ТФ у пациентов с ВТЭО не должно выполняться в большинстве ситуаций. В первые 3 мес. возможно выполнение только генетических тестов, оценка ПрС, ПрS и АТ — после отмены анти­коагулянтов. Тестирование не используется для выбора антикоагулянта и решения вопроса о продол­жительности терапии, не должно проводиться боль­ным с ВТЭО, спровоцированными сильными обра­тимыми ФР. В остальных случаях может использо­ваться для повышения приверженности пациента в случае отказа от антикоагулянтной терапии, для выявления причины ВТЭО у молодых больных и в рамках семейного генетического консультирова­ния. Клиническая целесообразность тестирования вне рамок “классической” наследственной ТФ тре­бует дальнейшего изучения.