к.м.н., доцент, кафедра терапии, кардиологии и функциональной диагностики с курсом нефрологии, врач-кардиолог
Москва, 121359, ул. Маршала Тимошенко д.19, с.1А
Москва 119620 ул. Волынская 7
д.м.н., профессор, зав. кафедрой терапии, кардиологии и функциональной диагностики с курсом нефрологии, заведующий первичным сосудистым отделением
Москва, 121359, ул. Маршала Тимошенко д.19, с.1А
Москва 121309, ул. Алябьева д7/33
Тестирование на наследственную тромбофилию пациентов с венозными тромбоэмболическими осложнениями является одним из самых частых вариантов генетического анализа, назначаемого клиницистами. Несмотря на большую доказательную базу связи наследственных нарушений в системе гемостаза с риском развития венозных тромбозов, большинство пациентов не должно подвергаться тестированию. Выполнение ряда тестов в остром периоде тромбоза или на фоне лечения антикоагулянтами приводит к ошибочным результатам. Выбор режима антикоагулянтной терапии и ее продолжительность не определяются фактом наличия наследственной тромбофилии. Результаты тестирования могут быть полезны для повышения приверженности пациентов к лечению, расшифровке этиологии тромбоза, особенно в молодом возрасти или при атипичной локализации, в рамках семейного консультирования.
Testing for inherited thrombophilia in patients with venous thromboembolism is one of the most common genetic testing options prescribed by clinicians. Despite the large evidence base for the relationship of hereditary hemostasis disorders with the risk of venous thrombosis, most patients should not be tested. Performing tests in the acute phase of thrombosis or during anticoagulant therapy leads to erroneous results. The choice of anticoagulant therapy regimen and its duration are not specified by the presence of hereditary thrombophilia. The test results can be useful for increasing medication adherence of patient, determining the cause of thrombosis, especially at a young age or in atypical localization.
Венозные тромбоэмболические осложнения (ВТЭО) включают в себя тромбоз глубоких вен (в т.ч. редкие типы тромбозов) и тромбоэмболию легочной артерии (ТЭЛА). В патогенезе ВТЭО одну из ведущих ролей отводят нарушениям в системе свертывания крови (наследственным и приобретенным). При этом ВТЭО — полиэтиологическое заболевание и наследственные нарушения гемостаза являются только одним из звеньев патогенеза. Факт наличия у человека генетической предрасположенности не означает обязательного развития тромботического события в течение жизни. Тесты на наследственную тромбофилию (ТФ) являются самым часто назначаемым клиницистами генетическим исследованием. Назначить тест на наследственную ТФ просто, проблема — что делать с результатом. Наиболее четко позиция по тестированию сформулирована в клиническом руководстве Stevens SM, et al. (2016) — тестирование на генетическую ТФ не должно выполняться в большинстве ситуаций, должно быть выполнено только тогда, когда полученная информация может изменить лечебную тактику [
ТФ — это нарушения гемостаза и гемореологии, характеризующиеся повышенной склонностью к развитию тромбозов или внутрисосудистого свертывания. Наиболее распространенные, но далеко не все тромбофилические состояния суммированы в таблице 1. В основе классификации ТФ лежит выделение наследственных и приобретенных факторов риска (ФР) тромбоза. Данное разделение является достаточно условным, т.к. множество тромбофилических состояний может иметь двойственную природу. Например, дефицит естественных антикоагулянтов — антитромбина (АТ), протеинов C и S (ПрС и ПрS), может иметь генетическую причину, а может быть следствием печеночной недостаточности, сепсиса, гемодиализа, химиотерапии и множества других заболеваний. Генетически обусловленные нарушения в системе гемостаза определяют термином “наследственная ТФ”.
Таблица 1
Классификация ТФ
Сокращения: ADAMTS13 — дезинтегрин и металлопротеиназа с тромбоспондин-1-гомологичным доменом (протеаза, расщепляющей фактор Виллебранда), JAK 2 — Янус-киназа 2 типа, АПФ — ангиотензинпревращающий фермент, АТИФ — активируемый тромбином ингибитор фибринолиза, ГКС — глюкокортикостероиды, ИАП-1 — ингибитор активатора плазминогена 1 типа, ИПТФ — ингибитор пути тканевого фактора, МТГФР — метилентетрагидрофолат редуктаза, ПрС — протеин С.
Наследственные | Наследственные или приобретенные | Приобретенные |
---|---|---|
Лейденская мутация гена фактора V Полиморфизм G20210A гена протромбина Мутация Padua гена фактора IX Мутация V617F гена JAK 2 Полиморфизм А1298С гена МТГФР Полиморфизм C10034Т гена гамма-цепи фибриногена Полиморфизм Leu34Val гена фактора XIII Полиморфизмы генов — эндотелиального рецептора ПрС — протеина Z — ингибитора протеин Z-зависимой протеазы — тромбомодулина — липопротеина(а) — ADAMTS13 — Калретикулина — АТИФ — ИПТФ — АПФ Группа крови (не-0) | Дефицит антитромбина Дефицит протеина С Дефицит протеина S Повышенная активность факторов V, VIII, IX, X, XI, ИАП-1, АТИФ Дисфибриногенемия Гипергомоцистеинемия Дефицит плазминогена Дефицит ИПТФ Уровень фактора Виллебранда Повышение уровня микровезикул тромбоцитарного происхождения Повышение уровня микровезикул из эндотелиоцитов Повышение уровня микровезикул несущих тканевой фактор или аннексин V | Антифосфолипидный синдром Миелопролиферативные заболевания Пароксизмальная ночная гемоглобинурия Онкология Нефротический синдром Воспалительные заболевания кишечника Синдром Бехчета Системная красная волчанка Застойная сердечная недостаточность Дыхательная недостаточность Беременность Ожирение Возраст Длительная иммобилизация Прием эстрогенов, ГКС Химиотерапия |
Среди наследственных ТФ наиболее изученными являются дефицит АТ, дефицит ПрС и ПрS, лейденская мутация и мутация G20210A гена протромбина — их объединяют термином “классическая” наследственная ТФ.
Зарубежные клинические рекомендации обсуждают целесообразность выявления только пяти “классических” ТФ [
В таблице 2 суммирована информация по диагностическим тестам на “классические” ТФ. Генетические тесты методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) используют для выявления Лейденской мутации и варианта G20210A гена протромбина. Генетический тест может быть выполнен в любое время, независимо от приема любых антикоагулянт- ных препаратов, наличия у пациента в настоящее время острого тромбоза и различной сопутствующей патологии. Для выявления Лейденской мутации также может использоваться коагулологический метод оценки резистентности к активированному ПрС. Коагулологический тест не позволят исключить ошибки на фоне приема антикоагулянтов, в ситуациях острого тромбоза, при беременности, у больных с антифосфолипидным синдромом (АФЛС).
Таблица 2
Диагностические методы для выявления “классических” наследственных ТФ
Сокращения: АГ — антиген, акт. — активность, АТ — антитромбин, ПрС — протеин С, ПрS — протеин S, ПЦР — полимеразная цепная реакция, НМГ — низкомолекулярный гепарин, НФГ — нефракционированный гепарин, ПОАК — прямые оральные антикоагулянты.
Тип тромбофилии | Метод | Возможность оценки в клинических ситуациях (да/нет) | |||||
---|---|---|---|---|---|---|---|
Острый тромбоз (3 мес.) | Беременность | НФГ | НМГ | Варфарин | ПОАК | ||
АТ (АГ) | Иммунологический | нет | нет | нет | нет | нет | нет |
АТ, (акт.) | Коагулологический | нет | нет | нет | нет | нет | нет |
ПрС (АГ) | Иммунологический | ? | ? | да | да | нет | да |
ПрС (акт.) | Коагулологический | ? | ? | да | да | нет | нет |
ПрS (АГ) | Иммунологический | нет | ? | да | да | нет | да |
ПрS (акт.) | Коагулологический | нет | ? | да | да | нет | нет |
Лейденская мутация | ПЦР | да | да | да | да | да | да |
G20210A ген протромбина | ПЦР | да | да | да | да | да | да |
В связи с большим числом описанных вариантов генов ПрС, ПрS и АТ (>200 для каждого), использование ПЦР невозможно, создаются специальные диагностические ДНК-чипы, но пока их использование ограничено. В рутинной практике для диагностики дефицита естественных антикоагулянтов проводят иммунологический (уровень антигена) и/или коагулологический анализ с использованием метода хромогенного субстрата (% активности белка). В остром периоде тромбоза могут отмечаться значительные колебания уровней ПрС, ПрS и АТ, связанные с потреблением этих факторов. Проведение тестирования в этом периоде нецелесообразно, т.к. невозможно адекватно интерпретировать результаты. На результаты тестов существенное влияние оказывает антикоагулянтная терапия. На фоне приема варфарина нецелесообразно выполнение как коагу- лологических, так и иммунологических тестов (ПрС и ПрS являются витамин-К-зависимыми факторами), терапия гепарином значительно влияет на уровень антитромбина, прием прямых оральных антикоагулянтов (ПОАК) может искажать результаты коагулологических тестов (табл. 2). Как правило, все пациенты после эпизода ВТЭО получают антикоагулянты на протяжении минимум 3 мес. Для снижения количества лабораторных ошибок тестирование на дефицит естественных антикоагулянтов в этот период не проводят.
Исходя из существующих ограничений диагностических тестов, предлагается двухступенчатый алгоритм тестирования пациентов с тромбозами [
Предполагается, что значительная часть больных с ВТЭО являются носителями других генетических вариантов, не входящих в стандартную панель тестирования “классической” ТФ [
Внедрение методов полногеномного поиска ассоциаций и секвенирования нового поколения привело к разработке панели, содержащей 55 генетических маркеров, ассоциированных с риском развития венозных тромбозов [
Все клинические алгоритмы тестирования замыкаются на “классической” ТФ, определяющей только небольшую часть развившихся тромботических событий.
В многочисленных работах установлен факт повышения риска развития ВТЭО у пациентов с ТФ, но максимальный риск характерен для первого эпизода тромбоза, влияние на риск рецидива ВТЭО на порядок меньше (табл. 3). Подобная закономерность значительно снижает клиническую ценность тестирования [
Таблица 3
Относительный риск развития ВТЭО для различных типов “классической” наследственной ТФ (адаптировано по [10])
Сокращения: АТ — антитромбин, ВТЭО — венозные тромбоэмболические осложнения, ОШ — отношение шансов, ПрС — протеин С, ПрS — протеин S.
Тип тромбофилии | Частота в общей популяции, % | Частота среди больных с ВТЭО, % | Общая популяция | |
---|---|---|---|---|
ОШ для первого эпизода ВТЭО | ОШ для повторного эпизода ВТЭО | |||
Дефицит АТ | 0,02-0,2 | 1 | 50 | 2,5 |
Дефицит ПрС | 0,2-0,4 | 3 | 15 | 2,5 |
Дефицит ПрS | 0,03-0,1 | 2 | 10 | 2,5 |
Лейденская мутация, гетерозиготы | 5 | 20 | 7 | 1,5 |
Лейденская мутация, гомозиготы | 0,02 | 1,5 | 80 | - |
Аллель 20210А гена протромбина, гетерозиготы | 2 | 6 | 3-4 | 1,5 |
Аллель 20210А гена протромбина, гомозиготы | 0,02 | <1 | 30 | - |
Лейденская мутация + аллель 20210А гена протромбина, гетерозиготы | 0,01 | - | 50 | 2,5 |
Тестирование пациентов с венозными тромбозами на наличие “классической” наследственной ТФ, в большинстве случаев, не влияет на лечебную тактику и не улучшает прогноз заболевания. Например, в исследовании Kozak PM, et al. (2019) выявлен парадоксальный результат — решение врача о проведении теста на наследственную ТФ, но не результат теста, связано с высоким риском рецидива ВТЭО, несмотря на большую вероятность длительной антикоагулянтной терапии [
Расширение диагностической панели за счет внедрения технологий секвенирования нового поколения потенциально способно изменить существующую ситуацию. Выявляется большое число новых генетических вариантов, ассоциированных с тромботическими и геморрагическими осложнениями, клиническое значение которых требует дальнейшего изучения [
Таблица 4
Оценка риска рецидива у больных с венозными тромбоэмболиями в типичной локализации (адаптировано из рекомендаций ESC, 2019 [2])
Сокращения: АФЛС — антифосфолипидный синдром, ВТЭ — венозная тромбоэмболия, ВТЭО — венозные тромбоэмболические осложнения, г — год, ФР — фактор риска.
Риск рецидива | ФР, спровоцировавшие эпизод ВТЭО | Примеры |
---|---|---|
Низкий (<3%/г) | ВТЭ, спровоцированные сильными обратимыми ФР | Хирургические операции под общей анестезией >30 мин Постельный режим в стационаре >3 дней (острые заболевания или обострение хронических) Травма с переломом костей |
Промежуточный (3-8%/г) | ВТЭО, спровоцированные промежуточными ФР Не выявлено ФР | Хирургические операции под общей анестезией <30 мин Постельный режим в стационаре <3 дней (острые заболевания или обострение хронических) Прием эстрогенсодержащих препаратов Беременность/послеродовый период Постельный режим вне стационара >3 дней в связи с острым заболеванием Травма нижних конечностей (без перелома) с ограничением подвижности >3 дней Аутоиммунные заболевания в острой фазе Воспалительные заболевания кишечника |
Высокий (>8%/г) | Активный рак АФЛС Эпизод ВТЭ в анамнезе (не связанный с сильными обратимыми ФР) |
В остром периоде тромбоза (первые 3 мес.) целесообразность тестирования отрицается всеми клиническим рекомендациями. Выбор конкретного антикоагулянта определяется клинической ситуацией и не зависит от наличия наследственной ТФ — рекомендации Европейского общества кардиологов (ESC) по лечению ТЭЛА 2019 [
Показаниями к тестированию в этом периоде могут быть следующие причины — обоснование продленной антикоагулянтной терапии, поиск этиологических факторов развития тромбоза, семейное генетическое консультирование.
Тестирование для обоснования продленной антикоагулянтной терапии
Определяющим фактором продолжительности терапии является оценка риска рецидива (табл. 4). Низкий риск рецидива характерен для “спровоцированных” эпизодов ВТЭО, вызванных сильными обратимыми факторами.
ВТЭО, спровоцированные сильными обратимыми ФР — частота рецидивов не отличается у лиц с и без наследственной тромбофилии [
ВТЭО неспровоцированные/спровоцированные промежуточными ФР. Наличие дефицита ПрС или ПрS, АТ, гомозиготы по Лейдену или протромбину — кандидаты для терапии неопределенной продолжительности после первого эпизода ВТЭО не связанного с большим обратимым ФР (рекомендации ESC, 2019 [
Тем не менее, рутинное тестирование на наследственную ТФ нецелесообразно. Всем пациентам, независимо от результатов тестирования на ТФ, с неспровоцированным/спровоцированным промежуточным эпизодом ВТЭО и низким/умеренным геморрагическим риском должен быть назначен продленный прием антикоагулянтов, при высоком геморрагическом риске — ограничится 3-месячным курсом (ESC 2019 [
Тестирование на ТФ может быть рекомендовано в отдельных случаях, когда пациент с низким/уме ренным геморрагическим риском желает прекратить прием антикоагулянтов, для повышения приверженности к лечению [
Таким образом, тестирование на наследственную ТФ не следует проводить для определения показаний к продленной антикоагулянтной терапии, длительность определяется клинической ситуацией. Положительный результат теста может использоваться для повышения приверженности пациента к назначенному лечению.
Поиск этиологических факторов ВТЭО
Рекомендуется тестирование у молодых больных (в возрасте до 50 лет), особенно, в случаях, когда не удалось найти факторы, непосредственно спровоцировавшие тромбоз [
Тестирование в рамках семейного генетического консультирования
“Классические” наследственные ТФ существенно повышают риск развития первого эпизода ВТЭО, особенно, в провоцирующих ситуациях — беременность, прием эстрогенов и пр. Семейное консультирование обязательно во всех случаях неспровоцированных ВТЭО, развившихся до 50 лет, при этом рутинное тестирование на ТФ родственников первой линии признается нецелесообразным [
Connors JM (2017) рекомендует рассмотреть возможность тестирования на наследственную ТФ пациентов с ВТЭО (неспровоцированными или вызванными слабыми провоцирующими факторами) при наличии в семье женщин детородного возраста (первая линия родства) [
Правила тестирования представлены в рекомендациях Британского Комитета по разработке стандартов в гематологии (BCSH) от 2012г [
Таким образом, тестирование на “классическую” наследственную ТФ у пациентов с ВТЭО не должно выполняться в большинстве ситуаций. В первые 3 мес. возможно выполнение только генетических тестов, оценка ПрС, ПрS и АТ — после отмены антикоагулянтов. Тестирование не используется для выбора антикоагулянта и решения вопроса о продолжительности терапии, не должно проводиться больным с ВТЭО, спровоцированными сильными обратимыми ФР. В остальных случаях может использоваться для повышения приверженности пациента в случае отказа от антикоагулянтной терапии, для выявления причины ВТЭО у молодых больных и в рамках семейного генетического консультирования. Клиническая целесообразность тестирования вне рамок “классической” наследственной ТФ требует дальнейшего изучения.
The authors declare that there are no conflicts of interest present.