Фундаментальные и прикладные аспекты кальцификации коронарных артерий

В последние годы проблема кальцификации коро­нарных артерий (ККА) волнует многих специали­стов. Интервенционные и сердечно-сосудистые хи­рурги рассматривают эту проблему с позиции специ­фики коронарной анатомии, которая представляет серьезные сложности в процессе принятия решения о выборе способа реваскуляризации, а во время чрес­кожного коронарного вмешательства (ЧКВ) часто определяет неуспех процедуры [1]. Сердечно-сосудис­тые хирурги оценивают ККА как атрибут возможного поражения аорты с формированием ее “мраморно- сти”, ассоциирующейся с известными проблемами в выборе точки фиксации анастомозов при выполне­нии прямой реваскуляризации миокарда [2]. Специа­листы по лучевой диагностике акцентируют внима­ние на необходимости выбора наиболее информатив­ного и доступного метода выявления и количественной оценки ККА [3]. Кардиологи рассматривают пациен­тов с ККА как группу очень высокого сердечно-сосу­дистого риска не только с позиции анатомии пораже­ния коронарных артерий, но и в связи с наличием у пациентов с ККА дополнительной коморбидности — костной, почечной, метаболической [4][5], и рассуждают о необходимости медикаментозного вмешательства в процесс формирования коронарных кальцинатов [6]. Однако наибольшее количество публикаций по вопросам ККА в последние годы свя­зано с обсуждением механизмов развития, выбором наиболее чувствительных и специфичных биологиче­ских маркеров, характеризующих данный патологи­ческий процесс, а также подходов к управлению рисками ее развития [6][7]. Следует отметить, что отсутствие единой точки зрения по этим важным вопросам, с одной стороны, формирует неудовлетво­ренность в оценке имеющихся результатов исследо­ваний, зачастую диаметрально противоположных по выводам, с другой стороны — является стимулом к проведению новых научных исследований.

Данный обзор литературы посвящен представле­нию результатов современных научных исследований по актуальным вопросам ККА, оценке имеющихся точек зрения о механизмах и клинической значимости ККА, проиллюстрированных результатами собствен­ных исследований, выполняемых в НИИ КПССЗ.

Атеросклероз и кальциноз артерий — взаимосвя­занные патологические процессы, протекающие синхронно. Считается, что атерогенез на всех этапах в той или иной форме сопровождается нарушениями фосфорно-кальциевого обмена и отложением депо­зитов кальция внутри атеросклеротической бляшки либо в медии артерии [8]. При этом до сих пор отсут­ствует единство мнений о том, является ли кальцифи­кация артерий финальной стадией атеросклероза, либо развитие ККА возможно на начальных этапах формирования атеросклероза? Современные воз­можности визуализационных технологий демонстри­руют тот факт, что кальций играет разную роль на протяжении всей жизни атеросклеротической бляшки. ККА может быть отражением различных патологических состояний, присутствуя на этапе формирования нестабильной, уязвимой бляшки и в периоды ее стабилизации — делипидации, напри­мер, на фоне статинотерапии. Поэтому на разных стадиях развития атеросклеротической бляшки кли­нические последствия ККА могут быть весьма измен­чивы и разнообразны [3].

В настоящее время не сформировано единое мне­ние и о том, насколько кальцификация атеросклеро­тической бляшки может провоцировать или преду­преждать ее разрыв. Долгие годы общепринятой позицией было положение о том, что кальциниро­ванная бляшка является атрибутом стабильности ате­росклероза [9]. Однако представление о том, что ККА предупреждает дестабилизацию атеросклеротиче­ской бляшки, в настоящее время пересматривается. На моделях мышей показано, что крупные кальцие­вые отложения в интиме пораженных атеросклеро­зом коронарных артерий могут быть опасны в отно­шении разрыва бляшки и развития последующего инфаркта миокарда (ИМ) [10]. Еще одним доказа­тельством провоцирующего характера ККА в отно­шении атеротромбоза являются данные о том, что у пациентов с высокой степенью кальциноза имеет место более высокая реактивность тромбоцитов и, в целом, более высокая тромбогенность крови [11], что указывает на уязвимость будто бы стабильных атеросклеротических бляшек. Кроме того, используя метод внутрисосудистого ультразвукового исследова­ния (ВСУЗИ) было показано, что даже микрокальци­фикация капсулы атеросклеротической бляшки повышает ее напряжение и провоцирует нестабиль­ность бляшки. При этом не всякий кальцинат в арте­риях ассоциируется с повышением сердечно-сосудис­того риска, необходимо также учитывать распределе­ние и морфологию кальция в атероме [12].

Долгое время оценка ККА с использованием по­казателя кальциевого индекса (КИ) при выполне­нии мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) применялась исключительно для стратифи­кации риска коронарных ишемических событий в общей популяции. При этом считалось, что у паци­ентов с документированным атеросклерозом коро­нарных артерий для оценки тяжести течения заболе­вания достаточно определить лишь анатомические особенности коронарного атеросклероза, факт нали­чия и степень стенозирования коронарных артерий. Клиническая и прогностическая ценность коронар­ного кальция у больных с подтвержденным диагно­зом ишемической болезни сердца (ИБС) игнориро­валась [13]. Вместе с тем, в последние годы накапли­вается все больше данных о том, что ККА является диагностически важной дополнительной информа­цией и для пациентов с ИБС. Наличие ККА является отражением анатомической тяжести коронарного атеросклероза, атрибутом высокой концентрации коморбидных состояний и, возможно, дополнитель­ным маркером клинической тяжести и неблагопри­ятного исхода заболевания [6]. Значимость выявле­ния ККА особенно ярко проявляется при выборе оптимального метода реваскуляризации миокарда.

ККА — взгляд кардиолога и терапевта. Кальцифи­кация любых артерий при отсутствии тяжелых гормо­нальных нарушений и терминальной почечной не­достаточности является объективным маркером ста­рения. У обследуемых в возрасте старше 60 лет ре­гистрируется увеличение площади кальциевых депо­зитов в аорте, в створках аортального клапана, в коро­нарных артериях. Кальциноз аорты приводит к изме­нению ее податливости и эластичности, формирова­нию гипертрофии левого желудочка и к развитию впоследствии сердечной недостаточности. При каль­цификации аорты повышаются скорость пульсовой волны, систолическое и пульсовое артериальное дав­ление. Кальцификация аортального клапана влечет за собой развитие дегенеративного аортального сте­ноза. В коронарных артериях отложения кальция снижают вазодилататорные эффекты, влияют в ту или иную сторону на стабильность атеросклеротиче­ской бляшки [3].

ККА чаще диагностируется у пожилых мужчин. В возрасте от 70 лет и старше ККА выявляется у более чем 90% мужчин и 67% женщин [7]. При этом степень кальцификации артерий выше у мужчин по сравне­нию с женщинами вплоть до 6-го десятилетия жизни, а затем ККА не имеет гендерных различий [14]. Наступление менопаузы ассоциируется с 3-кратным увеличением риска выявления кальцификатов в арте­риях [15].

В ряде проведенных исследований описываются расовые различия в частоте выявления и выраженно­сти ККА, что может определять и различия клиниче­ских проявлений и исходов атеросклероза. В иссле­довании MESA (Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis) [16] у 6814 лиц без анамнеза сердечно-сосудистых за­болеваний различной расовой принадлежности (бе­лые, афроамериканцы, латиноамериканцы, китай­цы) в возрасте от 45 до 84 лет была оценена ККА. Распространенность ККА (показатель Агатстона >0) в этих 4 этнических группах у мужчин составила 70,4%; 52,1%; 56,5% и 59,2% (р<0,001), а у женщин — 44,6%; 36,5%; 34,9% и 41,9% (р<0,001), соответ­ственно. После поправки на возраст, уровень образо­вания, параметры липидограммы, индекс массы тела, курение, сахарный диабет (СД), гипертензию, прием статинов, пол и расположение исследовательского центра, относительный риск (RR) КК составил по сравнению с представителями белой расы: для афри­канцев — 0,78 (95% доверительный интервал (ДИ) 0,74-0,82); для латиноамериканцев — 0,85 (95% ДИ 0,79-0,91) и для китайцев — 0,92 (95% ДИ 0,85-0,99). Кроме того, было показано, что степень ККА в эксплантированных сердцах была выше у белых по срав­нению с афроамериканцами на каждое десятилетие жизни [17]. Предложено несколько возможных объ­яснений более высокой частоты ККА у белых. Одна из возможных причин — тесная связь кальцифика­ции со снижением минеральной плотности костной ткани, свойственным лицам белой расы. Известно, что афроамериканцы имеют более высокую мине­ральную плотность костной ткани по сравнению с белыми, и, как следствие — менее выраженную кальцификацию артерий. В качестве еще одного объ­яснения этих различий — специфические генетиче­ские расовые различия, ответственные за основные звенья фосфорно-кальциевого обмена [17]. Однако точная генетическая детерминация расовых различий на ККА не выявлена.

В качестве факторов риска (ФР) развития ККА рассматривают СД. Хроническая болезнь почек, кото­рая является коморбидностью для СД, также является таким фактором [6]. Роль нарушений углеводного обмена в развитии ККА была оценена у 2076 пациен­тов. Более высокий уровень гликированного гемогло­бина был связан с любым прогрессированием ККА (увеличением на 10 единиц и более по Агатстону) в течение 5 лет наблюдения (RR =1,51 95% ДИ 1,16­1,96) и выраженным прогрессирование ККА (увеличе­нием более чем на 100 единиц) (RR =2,42; 95% ДИ 1,47-3,99) [18]. Ранее проведенные исследования аутопсийного материала лиц с внезапной смертью показали, что пациенты с СД, по сравнению с лицами без СД, имеют более высокий процент кальциниро­ванных бляшек и более высокую степень выраженно­сти кальциноза. При этом инфильтрация бляшек макрофагами и Т-клетками у них также была более интенсивной, что свидетельствует о наличии хрониче­ского внутрисосудистого воспаления при СД, прово­цирующего процесс прогрессирования кальциноза бляшек как механизма их заживления [19].

В ранее проведенных нами исследованиях у паци­ентов с многососудистым поражением коронарных артерий лишь у 10% выявлялся минимальный ККА, рассчитанный по методу Агатстона, выраженный ККА диагностирован более чем у половины обследо­ванных больных. Была определена связь тяжести коронарного кальциноза и степени выраженности атеросклероза коронарных артерий, что свидетель­ствует о патофизиологическом параллелизме меха­низмов атерогенеза и ККА [20].

По данным других исследований ККА в общей популяции напрямую связана с неблагоприятными исходами и является гораздо более точным маркером будущих событий, чем все другие ФР. Однако до сих пор не ясно, связано ли это с самой кальцинирован­ной бляшкой как источником будущих коронарных событий, либо кальцинированные бляшки являются исключительно маркерами глобального кардиоваску­лярного риска. Наиболее перспективны в отношении ответа на этот вопрос данные коронарной визуализа­ции в сочетании с анамнестическими и клиниче­скими характеристиками пациентов. Исследования последних лет позволяют говорить о том, что ККА не может рассматриваться как качественная переменная (есть/нет), скорее имеет значение ее количество, тип, место расположения кальцината, его объем и плот­ность [8]. Таким образом, будущее в отношении выявления ККА и ее рисковой интерпретации — за инструментальными методами, которые позволят одновременно охарактеризовать как количественные характеристики ККА, так и качественные, морфоло­гические критерии.

ККА — взгляд специалиста по лучевой диагностике. Основным методом для диагностики и количествен­ной оценки ККА, обладающим высокой чувствитель­ностью и специфичностью, является в настоящее время МСКТ. Начало практического использования высокой рентгеновской плотности кальцинатов в проекции коронарного русла положил Артур Агатстон, представивший в 1990г протокол количествен­ной оценки ККА на электронно-лучевом томографе [21]. Стандартизированная методика, в основе кото­рой лежит верификация структур плотностью >130 единиц Хаунсфилда, активно используется и в насто­ящее время, но уже на современных мультиспиральных томографах, обладающих более высокой разре­шающей способностью, скоростью сканирования и синхронизацией с электрокардиографическим сиг­налом сердца [22].

Количественная оценка ККА является одним из ключевых инструментов в оценке риска развития фатальных сердечно-сосудистых событий для паци­ентов с подозрением на наличие ИБС и с промежу­точной предтестовой вероятностью ИБС. Тяжесть ККА, верифицируемая по данным МСКТ, может быть использована в качестве элемента скрининго­вого обследования в популяции для лиц группы про­межуточного риска и как дополнительный критерий стратификации риска у бессимптомных пациентов независимо от традиционных ФР ИБС (артериаль­ной гипертонии, СД, нарушений липидного обмена и т.д.). Методика количественной оценки ККА неин­вазивна и без контрастной нагрузки на пациента позволяет определить объем кальцинированного участка, его эквивалентную гидроксиапатиту каль­ция массу и рассчитать КИ для каждой коронарной артерии. КИ является математической производной площади, занимаемой кальцинатом на каждом томо­графическом срезе, и фактора его рентгеновской плотности. Общий балл КИ в единицах Агатстона (AU) формируется путем суммирования баллов каж­дого кальцифицированного очага по всем коронар­ным артериям (рис. 1). В зависимости от полученных значений общего КИ коронарных артерий выделяют 4 степени: минимального (1-10 AU), среднего (11-100 AU), умеренного (101-400 AU) и выраженного (>400 AU) кальциноза. Доказано, что КИ тесно связан с тяжестью коронарного атеросклероза [23] и риском развития острых коронарных событий [24]. Страти­фикация риска фатальных коронарных событий осу­ществляется путем сопоставления абсолютных значе­ний индивидуального КИ респондента и 75-й про- центили популяционного КИ, соответствующей его возрасту и полу [25]. Процент вовлеченности коро­нарных артерий в процесс кальцификации, так назы­ваемый показатель охвата кальцием, также позволяет характеризовать тяжесть атеросклеротического пора­жения и ассоциируется с наличием СД и дислипидемией [26].

Ограничения использования методики количест­венной оценки ККА обусловлены хотя и низкой, но все-таки потенциально негативной лучевой нагруз­кой на пациента. Кроме того, нарушения сердечного ритма, невозможность сохранения пациентом непод­вижности во время сканирования и задержки дыха­ния не позволяют выполнить достоверное измерение на фоне появляющихся артефактов.

У пациентов с ИБС достаточно часто выраженный ККА определяется при проведении коронарной ангио­графии. На этапе до введения контрастного вещества он проявляется в виде рентгенконтрастных теней, сле­дующих за силуэтом коронарных артерий с синхрон­ным их движением во время систолы и диастолы [27].

Непосредственно в процессе ангиографии депозиты кальция в стенке артерий проявляются в виде неод­нородных интралюминальных дефектов контрасти­рования. В такой ситуации необходимо дифференци­ровать ККА от проявлений внутрикоронарного тром­боза, что в условиях обычной коронарной ангио­графии сделать достаточно сложно. Таким образом, эффективность коронарной ангиографии для оценки содержания кальция в артериях не является опти­мальной, особенно, у пациентов с наличием призна­ков рестеноза в стенте. В исследовании Mintz GS, et al. [28] показано, что коронарная ангиография выяв­ляет кальций только в 38% случаев, возможность выявления зависит от степени тяжести ККА.

Частичным решением вопроса количественной оценки ККА является интегральный показатель на основе вычисления дуги и длины кальцината. Но данный подход не отражает истинного кальциноза с учетом глубины его распространения. С позиции этих ограничений ОКТ в выявлении КАА имеет пре­имущества в виде возможности более точной количе­ственной оценки кальцинированной бляшки. При ОКТ-визуализации ККА проявляется зоной просвет­ления с четкой очерченной границей [30]. Выполне­ние ОКТ позволяет помимо информации о степени кальцинирования ответить на вопрос о площади кальцинирования, толщине и длине кальциноза и объеме кальциевого поражения в трехмерном про­странстве [31][32] (рис. 3).

Доказано, что эти характеристики ККА позво­ляют прогнозировать успех баллонной ангиопла­стики и стентирования коронарных артерий. Следует отметить, что методы ВСУЗИ и ОКТ могут быть использованы и для оценки конечного результата стентирования артерий, причем информативность ОКТ выше [33].

Таким образом, в настоящее время существуют различные методы выявления ККА. На этапе оценки кардиоваскулярного риска методом выбора является МСКТ коронарных артерий, у пациентов с известной ИБС — ВСУЗИ и ОСТ, позволяющие количественно охарактеризовать протяженность и толщину кальци­ноза, вовлеченность дистального русла. Тем не менее, большая доступность и неинвазивность МСКТ де­лают этот метод перспективным для оценки и ха­рактеристики ККА и при наличии ИБС. Так, в когорте пациентов с мультифокальным атеросклеротическим поражением эктопическая кальцификация венечных артерий по данным МСКТ отмечается у 93% боль­ных, при этом большинство из них (73,5%) имеют умеренный (101-400 AU) и значительный (>400 AU) коронарный кальциноз [4].

ККА — взгляд рентгенэндоваскулярного и сердечно­сосудистого хирурга. ККА является одним из четырех учетных анатомических маркеров технической сложно­сти выполнения интервенционных коронарных вмеша­тельств [1]. Именно ККА ассоциируется с максималь­ным риском развития интраоперационных осложне­ний и отдаленных сердечно-сосудистых событий.

Bourantas CV, et al. [34] показали, что при выпол­нении ЧКВ пациенты с ККА реже получают полную реваскуляризацию миокарда, чем больные без ККА (48% vs 55,6%; р<0,001) и имеют большую вероят­ностью летального исхода при последующем наблю­дении (10,8% vs 4,4%; р<0,001). Важно отметить, что связь между ККА и неблагоприятным исходом не зависит от клинических проявлений ИБС и катего­рии имплантированных стентов [27][35][36]. В объе­диненном анализе ACUITY (Acute Catheterization and Urgent Intervention Triage Strategy) и HORIZON-AMI (Harmonizing Outcomes with Revascularization and Stents in Acute Myocardial Infarction), ЧКВ, выполнен­ные у пациентов с умеренным и серьезным ККА, были связаны с более высоким риском развития тромбоза стента на 62% и более высоким риском ишемических эпизодов на 44%, ассоциированных с зоной имплантированного стента [27].

Неблагоприятные клинические исходы, регистри­руемые у пациентов с ККА, связаны как с сопутству­ющей патологией, так и с повышенной технической сложностью процедуры ЧКВ [37]. Как правило, эти поражения менее податливы при предилатации. У пациентов с выраженным ККА неадекватная под­готовка кальцинированного участка коронарной артерии к имплантации стента увеличивает риск “потери” стента, недостаточной его дилатации или поломки (деструкции). При выраженном ККА высока вероятность при выполнении ЧКВ развития фено­мена no-reflow, дирекции и перфорации коронарной артерии. При имплантации стентов, выделяющих лекарственное вещество — DES, наличие ККА спо­собно повреждать полимер на стенте и нарушать выделение лекарства [38].

Для пациентов с выраженным ККА при выполне­нии ЧКВ характерны более высокие значения марке­ров повреждения миокарда в перипроцедурном пери­оде, являющиеся надежным критерием неблагопри­ятного отдаленного исхода заболевания [39]. Из­вестно, что атрибутами высокой вероятности повре­ждения миокарда при выполнении ЧКВ выступают пожилой возраст и почечная дисфункция, что отра­жает портрет пациента с ККА [40]. Высказывается мнение о том, что пациенты, имеющие большую тяжесть ККА, должны получать и более мощную антитромботическую терапию после проведения про­цедуры [41].

Коронарный кальций является маркером неблаго­приятного течения послеоперационного периода и у пациентов, подвергшихся коронарному шунтиро­ванию (КШ). Одним из факторов, определяющих плохой прогноз у данной категории пациентов, явля­ется выраженная кальцификация аорты, аортального клапана, митрального кольца, имеющая самостоя­тельное влияние на прогноз. Исследований, посвя­щенных влиянию предоперационной ККА на исходы после КШ, крайне мало. В одном из них Ertelk K, et al. показали, что у пациентов выявляемая перед КШ ККА является независимым предиктором коронар­ных событий к 12 месяцам наблюдения с ОКС [42]. У пациентов с тяжелой ККА в течение первого месяца после КШ в 1,5 раза чаще, чем у больных без ККА, развивались периоперационные ИМ. Авторы этого исследования объясняют представленные результаты тем, что кальциноз коронарных артерий ассоцииру­ется с “плохим” дистальным руслом, эндотелиальной дисфункцией, дистальными эмболиями. Кроме того, кальциноз артерий затрудняет наложение сосудистых анастомозов, увеличивает длительность искусствен­ного кровообращения, уменьшает вероятность пол­ной реваскуляризации коронарного русла. Коронар­ный кальций, а также кальциноз аорты при проведе­нии КШ, могут повышать риск развития крово­течений, требовать большего объема кровезамещения. Наконец, ККА может отражать более тяжелое атеросклеротическое поражение других сосудистых бассейнов, что имеет независимое влияние на резуль­таты КШ. Однако небольшая частота событий за небольшой период наблюдения в этом анализе не позволила сделать убедительных выводов.

В другом исследовании, оценивающем роль ККА в прогнозе пациентов, подвергшихся КШ, одной из причин неблагоприятного исхода после реваскуляризации миокарда авторы называют более частое разви­тие кальцификации аутовенозных шунтов у пациен­тов с исходным кальцинозом нативных коронарных артерий [43].

В проведенном нами исследовании оценивалась клиническая и прогностическая значимость ККА у пациентов с ИБС, подвергнутых КШ. Более чем у половины пациентов по данным МСКТ были при­знаки выраженного ККА [20]. Риск развития в тече­ние трех лет после КШ неблагоприятных сердечно­сосудистых событий (фатальных и нефатальных острых сосудистых событий и возврата стенокардии) ассоциировался с исходно высокими значениями биологических маркеров костного метаболизма: остеокальцина и паратиреоидного гормона, что отра­жало наличие и эффекты остео-коронарной коморбидности [44].

В ретроспективном анализе исследования SYNTAK представлены 5-летние результаты КШ у пациентов с различной степенью ККА, оцененной с помощью коронарной ангиографии. Авторы пришли к выводу о том, что тяжелая ККА у пациентов с КШ, в отличие от пациентов с ЧКВ, не связана с более высоким риском неполной реваскуляризации и не является независимым предиктором смертности от ИМ и дру­гих сердечно-сосудистых событий, но является неза­висимым предиктором общей смертности. Более вы­сокие показатели смертности были характерны для периода от 1 до 5 лет после операции, а не в течение первого послеоперационного года. Отсутствие разли­чий по частоте острых коронарных событий позволило сделать вывод о более высокой исходной кардиоваску­лярной и почечной коморбидности пациентов с ККА. Эти результаты позволяют признать для пациентов с ИБС и тяжелой ККА в качестве более эффективного метода реваскуляризации миокарда КШ, а не ЧКВ. Тем не менее, пациент с ККА, имея исходно более высокую частоту коморбидности, сохраняет высокий риск развития неблагоприятного исхода заболевания и после КШ [45].

ККА — взгляд клинического патофизиолога. Значи­мость оценки кальциноза с позиции клиники и про­гноза определяют актуальность исследования био­маркеров, отражающих процесс кальцификации и являющихся отражением основных механизмов развития ККА. Долгие годы кальцификация атеро­склеротической бляшки рассматривалась как пассив­ный, дегенеративный, “замерший” феномен с меха­низмами, лежащими в основе формирования кост­ной ткани [46]. Вместе с тем, в последние годы формируется концепция, характеризующая ККА как активный процесс, в основе которого лежит систем­ная воспалительная реакция, типичная для пациен­тов с метаболическим синдромом или с почечной дисфункцией [3][47].

В общебиологическом смысле ККА представляет собой отложение минерализованного кальция в эн­дотелии или в межклеточном пространстве медии коронарных артерий. Предполагается, что так назы­ваемой “матрицей обызвествления”, которая может образовываться в различных тканях, могут быть эле­менты клетки и структуры: лизосомы, митохондрии, межклеточное вещество (гликозаминогликаны), эла­стические и коллагеновые волокна соединительной ткани [48]. Эктопированный сосудистый кальцинат обычно состоит из компонентов, подобных костной ткани: фосфатов, солей кальция, гидроксиапатита, коллагена типа I, остеопонтина, костного морфоген­ного белка, остеокальцина, остеонектина и матриксного ГЛА-белка [49]. Этому способствует ряд факто­ров инициации и прогрессирования атеросклероза: дислипидемия, активация маркеров оксидативного стресса (С-реактивный белок), системы интерлейки­нов и факторов роста, что, в свою очередь, приводит к эндотелиальной дисфункции, локальному повы­шению концентрации металлопротеиназ, запуску системы RANK/RANKL/остеопротегерин и выделе­нию ряда катепсинов с формированием участков коллагеновых волокон как центров будущей кальци­фикации в проекции атеросклеротической бляшки. Предполагается, что это и есть общие механизмы кальцификации аорты и коронарных артерий, а также нарушения минеральной плотности костной ткани [50].

Ключевую роль в развитии как ККА, так и нару­шений минеральной плотности костной ткани, играют факторы субклинического воспаления [51]. Воспалительные реакции носят локальный (ткане­вый) и системный характер, общий провоспали- тельный фон хорошо отражается повышением активности С-реактивного белка и ряда интерлей­кинов (-1, -6, -12, -18). Высокая активность систем­ного воспаления на фоне атерогенеза носит перси- стирующий характер и приводит к фиброзу и каль­цинозу в межклеточном субэндотелиальном про­странстве артерий [52]. Параллельно в костной ткани происходит активация остеокластов и слож­ная гормональная перестройка. В кости отражением высокой скорости процессов тканевого воспаления является активация системы RANK/RANKL/остео- протегерин и угнетение противовоспалительных факторов, таких как фетуин-α [53]. На ранних ста­диях развития ККА воспалительные цитокины активируют остеогенную дифференцировку и мине­рализацию сосудистой стенки, на последующих ста­диях повышение минерализации сопровождается уменьшением содержания макрофагов и дальней­шей деструкцией костной ткани [51]. К маркерам персистирования процессов костной деструкции можно отнести остеокальцин, кальцитонин, катеп- син, повышение концентрации инсулина, снижение уровня андрогенов у мужчин и эстрогенов у женщин [54]. Эти же маркеры показали связь с тяжестью ККА и кальцификации аорты [55]. Согласно соб­ственным данным, общими патогенетическими факторами формирования атерокальциноза и остеопороза у мужчин с ИБС являлись: низкий уровень витамина D и ионизированного кальция, повыше­ние уровня щелочной фосфатазы, фосфора и остео­кальцина [5].

Потому перспективным представляется обсужде­ние роли липидснижающей терапии, направленной на замедление прогрессирования атеросклероза, в отношении развития коронарного кальциноза и остеопенического синдрома. По мнению ряда авторов, использование статинов ассоциируется со стабилизацией атеросклеротической бляшки за счет увеличения плотности фиброзной капсулы и увели­чения количества и размеров кальцинатов в бляшке [56]. В то же время, формирование ККА в обяза­тельном порядке проходит стадию уязвимости, когда особенно высок риск разрыва и эрозии капсулы из-за роста очагов кальцификации. Эффекты стати- нов в отношении остеопенического синдрома явля­ются предметом научных дискуссий. Ряд авторов обсуждают возможные гендерные особенности статинотерапии в отношении развития остеопороза. Тем не менее, доказанным является значимый про­тивовоспалительный эффект статинов как в отно­шении локальных реакций, так и системных [57]. Некоторые авторы предлагают дополнительно к статинам использовать бисфосфонаты и хелатную терапию для замедления процессов резорбции кост­ной ткани и прогрессирование ККА [58].

Таким образом, процессы и механизмы ККА яв­ляются сложно регулируемым патофизиологиче­ским феноменом, одновременно отражающим ак­тивность атерогенеза и нарушений минеральной плотности костной ткани. К понимаю сложности взаимодействия этих патологических процессов, а также их клинико-прогностической роли, мы только приближаемся. Выявление информативных молекулярных маркеров и факторов, объединяющих эти коморбидные состояния в единый остео-коронарный континуум, позволит в перспективе разра­ботать эффективные стратегии медикаментозного управления риском его прогрессирования и инди­видуальные программы профилактики для повыше­ния качества жизни и ее продолжительности у паци­ентов с ИБС.

Заключение

Поиск новых механизмов, ответственных за раз­витие и прогрессирование атеросклероза, актуален. ККА, возможно, является одним из направлений, развитие которого сможет помочь в определении наиболее важных диагностических критериев тяже­сти и прогноза ИБС, а выявление наиболее чувстви­тельных биологических маркеров ККА — будет осно­вой не только дополнительной стратификации риска ИБС и оценки коморбидности, но и поиска перспек­тивных мишеней для профилактики и лечения атеро­склероза.