Preview

Российский кардиологический журнал

Расширенный поиск

Фундаментальные и прикладные аспекты кальцификации коронарных артерий

https://doi.org/10.15829/1560-4071-2020-4005

Полный текст:

Аннотация

В обзорной статье обобщены результаты зарубежных и отечественных исследований, посвященных механизмам развития, а также клинико-прогностической роли коронарной кальцификации при ишемической болезни сердца. Представлены современные взгляды кардиологов, хирургов и врачей общей практики в отношении коморбидных заболеваний, проявлением которых может быть коронарная кальцификация. Обозначены современные аспекты формирования связи между атерогенезом, коронарной кальцификацией и резорбцией костной ткани; выделены группы информативных биологических маркеров, способных отражать тяжесть остео-коронарного континуума. Освещены современные диагностические возможности для выявления и характеристики коронарной кальцификации, обозначены их достоинства и ограничения. Обсуждены перспективы фармакологической коррекции атеросклероза с позиции влияния на коронарный кальциноз и остеопенический синдром. Представлены дальнейшие перспективы и направления исследований в этой области медицинской науки.

Для цитирования:


Барбараш О.Л., Кашталап В.В., Шибанова И.А., Коков А.Н. Фундаментальные и прикладные аспекты кальцификации коронарных артерий. Российский кардиологический журнал. 2020;25(3S):4005. https://doi.org/10.15829/1560-4071-2020-4005

For citation:


Barbarash O.L., Kashtalap V.V., Shibanova I.A., Kokov A.N. Fundamental and practical aspects of coronary artery calcification. Russian Journal of Cardiology. 2020;25(3S):4005. https://doi.org/10.15829/1560-4071-2020-4005

В последние годы проблема кальцификации коро­нарных артерий (ККА) волнует многих специали­стов. Интервенционные и сердечно-сосудистые хи­рурги рассматривают эту проблему с позиции специ­фики коронарной анатомии, которая представляет серьезные сложности в процессе принятия решения о выборе способа реваскуляризации, а во время чрес­кожного коронарного вмешательства (ЧКВ) часто определяет неуспех процедуры [1]. Сердечно-сосудис­тые хирурги оценивают ККА как атрибут возможного поражения аорты с формированием ее “мраморно- сти”, ассоциирующейся с известными проблемами в выборе точки фиксации анастомозов при выполне­нии прямой реваскуляризации миокарда [2]. Специа­листы по лучевой диагностике акцентируют внима­ние на необходимости выбора наиболее информатив­ного и доступного метода выявления и количественной оценки ККА [3]. Кардиологи рассматривают пациен­тов с ККА как группу очень высокого сердечно-сосу­дистого риска не только с позиции анатомии пораже­ния коронарных артерий, но и в связи с наличием у пациентов с ККА дополнительной коморбидности — костной, почечной, метаболической [4][5], и рассуждают о необходимости медикаментозного вмешательства в процесс формирования коронарных кальцинатов [6]. Однако наибольшее количество публикаций по вопросам ККА в последние годы свя­зано с обсуждением механизмов развития, выбором наиболее чувствительных и специфичных биологиче­ских маркеров, характеризующих данный патологи­ческий процесс, а также подходов к управлению рисками ее развития [6][7]. Следует отметить, что отсутствие единой точки зрения по этим важным вопросам, с одной стороны, формирует неудовлетво­ренность в оценке имеющихся результатов исследо­ваний, зачастую диаметрально противоположных по выводам, с другой стороны — является стимулом к проведению новых научных исследований.

Данный обзор литературы посвящен представле­нию результатов современных научных исследований по актуальным вопросам ККА, оценке имеющихся точек зрения о механизмах и клинической значимости ККА, проиллюстрированных результатами собствен­ных исследований, выполняемых в НИИ КПССЗ.

Атеросклероз и кальциноз артерий — взаимосвя­занные патологические процессы, протекающие синхронно. Считается, что атерогенез на всех этапах в той или иной форме сопровождается нарушениями фосфорно-кальциевого обмена и отложением депо­зитов кальция внутри атеросклеротической бляшки либо в медии артерии [8]. При этом до сих пор отсут­ствует единство мнений о том, является ли кальцифи­кация артерий финальной стадией атеросклероза, либо развитие ККА возможно на начальных этапах формирования атеросклероза? Современные воз­можности визуализационных технологий демонстри­руют тот факт, что кальций играет разную роль на протяжении всей жизни атеросклеротической бляшки. ККА может быть отражением различных патологических состояний, присутствуя на этапе формирования нестабильной, уязвимой бляшки и в периоды ее стабилизации — делипидации, напри­мер, на фоне статинотерапии. Поэтому на разных стадиях развития атеросклеротической бляшки кли­нические последствия ККА могут быть весьма измен­чивы и разнообразны [3].

В настоящее время не сформировано единое мне­ние и о том, насколько кальцификация атеросклеро­тической бляшки может провоцировать или преду­преждать ее разрыв. Долгие годы общепринятой позицией было положение о том, что кальциниро­ванная бляшка является атрибутом стабильности ате­росклероза [9]. Однако представление о том, что ККА предупреждает дестабилизацию атеросклеротиче­ской бляшки, в настоящее время пересматривается. На моделях мышей показано, что крупные кальцие­вые отложения в интиме пораженных атеросклеро­зом коронарных артерий могут быть опасны в отно­шении разрыва бляшки и развития последующего инфаркта миокарда (ИМ) [10]. Еще одним доказа­тельством провоцирующего характера ККА в отно­шении атеротромбоза являются данные о том, что у пациентов с высокой степенью кальциноза имеет место более высокая реактивность тромбоцитов и, в целом, более высокая тромбогенность крови [11], что указывает на уязвимость будто бы стабильных атеросклеротических бляшек. Кроме того, используя метод внутрисосудистого ультразвукового исследова­ния (ВСУЗИ) было показано, что даже микрокальци­фикация капсулы атеросклеротической бляшки повышает ее напряжение и провоцирует нестабиль­ность бляшки. При этом не всякий кальцинат в арте­риях ассоциируется с повышением сердечно-сосудис­того риска, необходимо также учитывать распределе­ние и морфологию кальция в атероме [12].

Долгое время оценка ККА с использованием по­казателя кальциевого индекса (КИ) при выполне­нии мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) применялась исключительно для стратифи­кации риска коронарных ишемических событий в общей популяции. При этом считалось, что у паци­ентов с документированным атеросклерозом коро­нарных артерий для оценки тяжести течения заболе­вания достаточно определить лишь анатомические особенности коронарного атеросклероза, факт нали­чия и степень стенозирования коронарных артерий. Клиническая и прогностическая ценность коронар­ного кальция у больных с подтвержденным диагно­зом ишемической болезни сердца (ИБС) игнориро­валась [13]. Вместе с тем, в последние годы накапли­вается все больше данных о том, что ККА является диагностически важной дополнительной информа­цией и для пациентов с ИБС. Наличие ККА является отражением анатомической тяжести коронарного атеросклероза, атрибутом высокой концентрации коморбидных состояний и, возможно, дополнитель­ным маркером клинической тяжести и неблагопри­ятного исхода заболевания [6]. Значимость выявле­ния ККА особенно ярко проявляется при выборе оптимального метода реваскуляризации миокарда.

ККА — взгляд кардиолога и терапевта. Кальцифи­кация любых артерий при отсутствии тяжелых гормо­нальных нарушений и терминальной почечной не­достаточности является объективным маркером ста­рения. У обследуемых в возрасте старше 60 лет ре­гистрируется увеличение площади кальциевых депо­зитов в аорте, в створках аортального клапана, в коро­нарных артериях. Кальциноз аорты приводит к изме­нению ее податливости и эластичности, формирова­нию гипертрофии левого желудочка и к развитию впоследствии сердечной недостаточности. При каль­цификации аорты повышаются скорость пульсовой волны, систолическое и пульсовое артериальное дав­ление. Кальцификация аортального клапана влечет за собой развитие дегенеративного аортального сте­ноза. В коронарных артериях отложения кальция снижают вазодилататорные эффекты, влияют в ту или иную сторону на стабильность атеросклеротиче­ской бляшки [3].

ККА чаще диагностируется у пожилых мужчин. В возрасте от 70 лет и старше ККА выявляется у более чем 90% мужчин и 67% женщин [7]. При этом степень кальцификации артерий выше у мужчин по сравне­нию с женщинами вплоть до 6-го десятилетия жизни, а затем ККА не имеет гендерных различий [14]. Наступление менопаузы ассоциируется с 3-кратным увеличением риска выявления кальцификатов в арте­риях [15].

В ряде проведенных исследований описываются расовые различия в частоте выявления и выраженно­сти ККА, что может определять и различия клиниче­ских проявлений и исходов атеросклероза. В иссле­довании MESA (Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis) [16] у 6814 лиц без анамнеза сердечно-сосудистых за­болеваний различной расовой принадлежности (бе­лые, афроамериканцы, латиноамериканцы, китай­цы) в возрасте от 45 до 84 лет была оценена ККА. Распространенность ККА (показатель Агатстона >0) в этих 4 этнических группах у мужчин составила 70,4%; 52,1%; 56,5% и 59,2% (р<0,001), а у женщин — 44,6%; 36,5%; 34,9% и 41,9% (р<0,001), соответ­ственно. После поправки на возраст, уровень образо­вания, параметры липидограммы, индекс массы тела, курение, сахарный диабет (СД), гипертензию, прием статинов, пол и расположение исследовательского центра, относительный риск (RR) КК составил по сравнению с представителями белой расы: для афри­канцев — 0,78 (95% доверительный интервал (ДИ) 0,74-0,82); для латиноамериканцев — 0,85 (95% ДИ 0,79-0,91) и для китайцев — 0,92 (95% ДИ 0,85-0,99). Кроме того, было показано, что степень ККА в эксплантированных сердцах была выше у белых по срав­нению с афроамериканцами на каждое десятилетие жизни [17]. Предложено несколько возможных объ­яснений более высокой частоты ККА у белых. Одна из возможных причин — тесная связь кальцифика­ции со снижением минеральной плотности костной ткани, свойственным лицам белой расы. Известно, что афроамериканцы имеют более высокую мине­ральную плотность костной ткани по сравнению с белыми, и, как следствие — менее выраженную кальцификацию артерий. В качестве еще одного объ­яснения этих различий — специфические генетиче­ские расовые различия, ответственные за основные звенья фосфорно-кальциевого обмена [17]. Однако точная генетическая детерминация расовых различий на ККА не выявлена.

В качестве факторов риска (ФР) развития ККА рассматривают СД. Хроническая болезнь почек, кото­рая является коморбидностью для СД, также является таким фактором [6]. Роль нарушений углеводного обмена в развитии ККА была оценена у 2076 пациен­тов. Более высокий уровень гликированного гемогло­бина был связан с любым прогрессированием ККА (увеличением на 10 единиц и более по Агатстону) в течение 5 лет наблюдения (RR =1,51 95% ДИ 1,16­1,96) и выраженным прогрессирование ККА (увеличе­нием более чем на 100 единиц) (RR =2,42; 95% ДИ 1,47-3,99) [18]. Ранее проведенные исследования аутопсийного материала лиц с внезапной смертью показали, что пациенты с СД, по сравнению с лицами без СД, имеют более высокий процент кальциниро­ванных бляшек и более высокую степень выраженно­сти кальциноза. При этом инфильтрация бляшек макрофагами и Т-клетками у них также была более интенсивной, что свидетельствует о наличии хрониче­ского внутрисосудистого воспаления при СД, прово­цирующего процесс прогрессирования кальциноза бляшек как механизма их заживления [19].

В ранее проведенных нами исследованиях у паци­ентов с многососудистым поражением коронарных артерий лишь у 10% выявлялся минимальный ККА, рассчитанный по методу Агатстона, выраженный ККА диагностирован более чем у половины обследо­ванных больных. Была определена связь тяжести коронарного кальциноза и степени выраженности атеросклероза коронарных артерий, что свидетель­ствует о патофизиологическом параллелизме меха­низмов атерогенеза и ККА [20].

По данным других исследований ККА в общей популяции напрямую связана с неблагоприятными исходами и является гораздо более точным маркером будущих событий, чем все другие ФР. Однако до сих пор не ясно, связано ли это с самой кальцинирован­ной бляшкой как источником будущих коронарных событий, либо кальцинированные бляшки являются исключительно маркерами глобального кардиоваску­лярного риска. Наиболее перспективны в отношении ответа на этот вопрос данные коронарной визуализа­ции в сочетании с анамнестическими и клиниче­скими характеристиками пациентов. Исследования последних лет позволяют говорить о том, что ККА не может рассматриваться как качественная переменная (есть/нет), скорее имеет значение ее количество, тип, место расположения кальцината, его объем и плот­ность [8]. Таким образом, будущее в отношении выявления ККА и ее рисковой интерпретации — за инструментальными методами, которые позволят одновременно охарактеризовать как количественные характеристики ККА, так и качественные, морфоло­гические критерии.

ККА — взгляд специалиста по лучевой диагностике. Основным методом для диагностики и количествен­ной оценки ККА, обладающим высокой чувствитель­ностью и специфичностью, является в настоящее время МСКТ. Начало практического использования высокой рентгеновской плотности кальцинатов в проекции коронарного русла положил Артур Агатстон, представивший в 1990г протокол количествен­ной оценки ККА на электронно-лучевом томографе [21]. Стандартизированная методика, в основе кото­рой лежит верификация структур плотностью >130 единиц Хаунсфилда, активно используется и в насто­ящее время, но уже на современных мультиспиральных томографах, обладающих более высокой разре­шающей способностью, скоростью сканирования и синхронизацией с электрокардиографическим сиг­налом сердца [22].

Количественная оценка ККА является одним из ключевых инструментов в оценке риска развития фатальных сердечно-сосудистых событий для паци­ентов с подозрением на наличие ИБС и с промежу­точной предтестовой вероятностью ИБС. Тяжесть ККА, верифицируемая по данным МСКТ, может быть использована в качестве элемента скрининго­вого обследования в популяции для лиц группы про­межуточного риска и как дополнительный критерий стратификации риска у бессимптомных пациентов независимо от традиционных ФР ИБС (артериаль­ной гипертонии, СД, нарушений липидного обмена и т.д.). Методика количественной оценки ККА неин­вазивна и без контрастной нагрузки на пациента позволяет определить объем кальцинированного участка, его эквивалентную гидроксиапатиту каль­ция массу и рассчитать КИ для каждой коронарной артерии. КИ является математической производной площади, занимаемой кальцинатом на каждом томо­графическом срезе, и фактора его рентгеновской плотности. Общий балл КИ в единицах Агатстона (AU) формируется путем суммирования баллов каж­дого кальцифицированного очага по всем коронар­ным артериям (рис. 1). В зависимости от полученных значений общего КИ коронарных артерий выделяют 4 степени: минимального (1-10 AU), среднего (11-100 AU), умеренного (101-400 AU) и выраженного (>400 AU) кальциноза. Доказано, что КИ тесно связан с тяжестью коронарного атеросклероза [23] и риском развития острых коронарных событий [24]. Страти­фикация риска фатальных коронарных событий осу­ществляется путем сопоставления абсолютных значе­ний индивидуального КИ респондента и 75-й про- центили популяционного КИ, соответствующей его возрасту и полу [25]. Процент вовлеченности коро­нарных артерий в процесс кальцификации, так назы­ваемый показатель охвата кальцием, также позволяет характеризовать тяжесть атеросклеротического пора­жения и ассоциируется с наличием СД и дислипидемией [26].

 

Рис. 1. МСКТ сердца с количественной оценкой кальциноза коронарных артерий. Смежные воксели в проекции коронарных артерий плотностью >130 единиц Хаунсфилда определяются как кальцинаты.

 

Ограничения использования методики количест­венной оценки ККА обусловлены хотя и низкой, но все-таки потенциально негативной лучевой нагруз­кой на пациента. Кроме того, нарушения сердечного ритма, невозможность сохранения пациентом непод­вижности во время сканирования и задержки дыха­ния не позволяют выполнить достоверное измерение на фоне появляющихся артефактов.

У пациентов с ИБС достаточно часто выраженный ККА определяется при проведении коронарной ангио­графии. На этапе до введения контрастного вещества он проявляется в виде рентгенконтрастных теней, сле­дующих за силуэтом коронарных артерий с синхрон­ным их движением во время систолы и диастолы [27].

Непосредственно в процессе ангиографии депозиты кальция в стенке артерий проявляются в виде неод­нородных интралюминальных дефектов контрасти­рования. В такой ситуации необходимо дифференци­ровать ККА от проявлений внутрикоронарного тром­боза, что в условиях обычной коронарной ангио­графии сделать достаточно сложно. Таким образом, эффективность коронарной ангиографии для оценки содержания кальция в артериях не является опти­мальной, особенно, у пациентов с наличием призна­ков рестеноза в стенте. В исследовании Mintz GS, et al. [28] показано, что коронарная ангиография выяв­ляет кальций только в 38% случаев, возможность выявления зависит от степени тяжести ККА.

Более информативным методом для выявления КАА являются ВСУЗИ и оптическая когерентная томография (ОКТ), позволяющие всесторонне оце­нить кальциевый депозит, его глубину и эксцентрич­ность расположения в атеросклеротической бляшке. Поскольку кальций вызывает отражение ультразвука, ККА обычно проявляется на изображении ВСУЗИ в виде гиперэхогенной дуги в сочетании с более глу­бокой акустической тенью. В одном из первых иссле­дований с применением ВСУЗИ при аутопсийном исследовании сообщали о 90% чувствительности и 100% специфичности для выявления плотной каль­цинированной атеросклеротической бляшки или кластера микрокальцинатов и более низкой точности для выявления изолированной микрокальцифика­ции (<50 мкм). Данные аутопсийных исследований подтверждены последующими клиническими иссле­дованиями, продемонстрировавшими более высокую диагностическую ценность ВСУЗИ по сравнению с коронарной ангиографией в выявлении ККА (73% и 38% случаев, соответственно; р<0,001). Однако в отношении выявления кальцинатов с небольшой площадью поверхности (<0,05 мм2) чувствительность данного метода не превышала 65% [29]. Кроме того, ограничением ВСУЗИ в выявлении ККА является возможность визуализации лишь переднего края кальцинированной дуги без достоверной информа­ции о толщине кальциноза, поскольку кажущаяся “толщина” отражения кальция является функцией насыщения датчика отраженной энергией, а не истинной анатомической толщины (рис. 2).

 

Рис. 2. Изображение ВСУЗИ коронарной артерии. Эксцентрически распо­ложенные скопления кальция представлены гиперэхогенным сигналом от плотных поверхностных слоев депозитов (белые стрелки) и сопровождаются глубокой акустической тенью (звездочки), которая соответствует гистопато- логическому кальцию.

 

Частичным решением вопроса количественной оценки ККА является интегральный показатель на основе вычисления дуги и длины кальцината. Но данный подход не отражает истинного кальциноза с учетом глубины его распространения. С позиции этих ограничений ОКТ в выявлении КАА имеет пре­имущества в виде возможности более точной количе­ственной оценки кальцинированной бляшки. При ОКТ-визуализации ККА проявляется зоной просвет­ления с четкой очерченной границей [30]. Выполне­ние ОКТ позволяет помимо информации о степени кальцинирования ответить на вопрос о площади кальцинирования, толщине и длине кальциноза и объеме кальциевого поражения в трехмерном про­странстве [31][32] (рис. 3).

 

Рис. 3. На изображении ОКТ коронарной артерии кальцинированные участки представлены областью низкого сигнала (стрелки) с четкими границами.

 

Доказано, что эти характеристики ККА позво­ляют прогнозировать успех баллонной ангиопла­стики и стентирования коронарных артерий. Следует отметить, что методы ВСУЗИ и ОКТ могут быть использованы и для оценки конечного результата стентирования артерий, причем информативность ОКТ выше [33].

Таким образом, в настоящее время существуют различные методы выявления ККА. На этапе оценки кардиоваскулярного риска методом выбора является МСКТ коронарных артерий, у пациентов с известной ИБС — ВСУЗИ и ОСТ, позволяющие количественно охарактеризовать протяженность и толщину кальци­ноза, вовлеченность дистального русла. Тем не менее, большая доступность и неинвазивность МСКТ де­лают этот метод перспективным для оценки и ха­рактеристики ККА и при наличии ИБС. Так, в когорте пациентов с мультифокальным атеросклеротическим поражением эктопическая кальцификация венечных артерий по данным МСКТ отмечается у 93% боль­ных, при этом большинство из них (73,5%) имеют умеренный (101-400 AU) и значительный (>400 AU) коронарный кальциноз [4].

ККА — взгляд рентгенэндоваскулярного и сердечно­сосудистого хирурга. ККА является одним из четырех учетных анатомических маркеров технической сложно­сти выполнения интервенционных коронарных вмеша­тельств [1]. Именно ККА ассоциируется с максималь­ным риском развития интраоперационных осложне­ний и отдаленных сердечно-сосудистых событий.

Bourantas CV, et al. [34] показали, что при выпол­нении ЧКВ пациенты с ККА реже получают полную реваскуляризацию миокарда, чем больные без ККА (48% vs 55,6%; р<0,001) и имеют большую вероят­ностью летального исхода при последующем наблю­дении (10,8% vs 4,4%; р<0,001). Важно отметить, что связь между ККА и неблагоприятным исходом не зависит от клинических проявлений ИБС и катего­рии имплантированных стентов [27][35][36]. В объе­диненном анализе ACUITY (Acute Catheterization and Urgent Intervention Triage Strategy) и HORIZON-AMI (Harmonizing Outcomes with Revascularization and Stents in Acute Myocardial Infarction), ЧКВ, выполнен­ные у пациентов с умеренным и серьезным ККА, были связаны с более высоким риском развития тромбоза стента на 62% и более высоким риском ишемических эпизодов на 44%, ассоциированных с зоной имплантированного стента [27].

Неблагоприятные клинические исходы, регистри­руемые у пациентов с ККА, связаны как с сопутству­ющей патологией, так и с повышенной технической сложностью процедуры ЧКВ [37]. Как правило, эти поражения менее податливы при предилатации. У пациентов с выраженным ККА неадекватная под­готовка кальцинированного участка коронарной артерии к имплантации стента увеличивает риск “потери” стента, недостаточной его дилатации или поломки (деструкции). При выраженном ККА высока вероятность при выполнении ЧКВ развития фено­мена no-reflow, дирекции и перфорации коронарной артерии. При имплантации стентов, выделяющих лекарственное вещество — DES, наличие ККА спо­собно повреждать полимер на стенте и нарушать выделение лекарства [38].

Для пациентов с выраженным ККА при выполне­нии ЧКВ характерны более высокие значения марке­ров повреждения миокарда в перипроцедурном пери­оде, являющиеся надежным критерием неблагопри­ятного отдаленного исхода заболевания [39]. Из­вестно, что атрибутами высокой вероятности повре­ждения миокарда при выполнении ЧКВ выступают пожилой возраст и почечная дисфункция, что отра­жает портрет пациента с ККА [40]. Высказывается мнение о том, что пациенты, имеющие большую тяжесть ККА, должны получать и более мощную антитромботическую терапию после проведения про­цедуры [41].

Коронарный кальций является маркером неблаго­приятного течения послеоперационного периода и у пациентов, подвергшихся коронарному шунтиро­ванию (КШ). Одним из факторов, определяющих плохой прогноз у данной категории пациентов, явля­ется выраженная кальцификация аорты, аортального клапана, митрального кольца, имеющая самостоя­тельное влияние на прогноз. Исследований, посвя­щенных влиянию предоперационной ККА на исходы после КШ, крайне мало. В одном из них Ertelk K, et al. показали, что у пациентов выявляемая перед КШ ККА является независимым предиктором коронар­ных событий к 12 месяцам наблюдения с ОКС [42]. У пациентов с тяжелой ККА в течение первого месяца после КШ в 1,5 раза чаще, чем у больных без ККА, развивались периоперационные ИМ. Авторы этого исследования объясняют представленные результаты тем, что кальциноз коронарных артерий ассоцииру­ется с “плохим” дистальным руслом, эндотелиальной дисфункцией, дистальными эмболиями. Кроме того, кальциноз артерий затрудняет наложение сосудистых анастомозов, увеличивает длительность искусствен­ного кровообращения, уменьшает вероятность пол­ной реваскуляризации коронарного русла. Коронар­ный кальций, а также кальциноз аорты при проведе­нии КШ, могут повышать риск развития крово­течений, требовать большего объема кровезамещения. Наконец, ККА может отражать более тяжелое атеросклеротическое поражение других сосудистых бассейнов, что имеет независимое влияние на резуль­таты КШ. Однако небольшая частота событий за небольшой период наблюдения в этом анализе не позволила сделать убедительных выводов.

В другом исследовании, оценивающем роль ККА в прогнозе пациентов, подвергшихся КШ, одной из причин неблагоприятного исхода после реваскуляризации миокарда авторы называют более частое разви­тие кальцификации аутовенозных шунтов у пациен­тов с исходным кальцинозом нативных коронарных артерий [43].

В проведенном нами исследовании оценивалась клиническая и прогностическая значимость ККА у пациентов с ИБС, подвергнутых КШ. Более чем у половины пациентов по данным МСКТ были при­знаки выраженного ККА [20]. Риск развития в тече­ние трех лет после КШ неблагоприятных сердечно­сосудистых событий (фатальных и нефатальных острых сосудистых событий и возврата стенокардии) ассоциировался с исходно высокими значениями биологических маркеров костного метаболизма: остеокальцина и паратиреоидного гормона, что отра­жало наличие и эффекты остео-коронарной коморбидности [44].

В ретроспективном анализе исследования SYNTAK представлены 5-летние результаты КШ у пациентов с различной степенью ККА, оцененной с помощью коронарной ангиографии. Авторы пришли к выводу о том, что тяжелая ККА у пациентов с КШ, в отличие от пациентов с ЧКВ, не связана с более высоким риском неполной реваскуляризации и не является независимым предиктором смертности от ИМ и дру­гих сердечно-сосудистых событий, но является неза­висимым предиктором общей смертности. Более вы­сокие показатели смертности были характерны для периода от 1 до 5 лет после операции, а не в течение первого послеоперационного года. Отсутствие разли­чий по частоте острых коронарных событий позволило сделать вывод о более высокой исходной кардиоваску­лярной и почечной коморбидности пациентов с ККА. Эти результаты позволяют признать для пациентов с ИБС и тяжелой ККА в качестве более эффективного метода реваскуляризации миокарда КШ, а не ЧКВ. Тем не менее, пациент с ККА, имея исходно более высокую частоту коморбидности, сохраняет высокий риск развития неблагоприятного исхода заболевания и после КШ [45].

ККА — взгляд клинического патофизиолога. Значи­мость оценки кальциноза с позиции клиники и про­гноза определяют актуальность исследования био­маркеров, отражающих процесс кальцификации и являющихся отражением основных механизмов развития ККА. Долгие годы кальцификация атеро­склеротической бляшки рассматривалась как пассив­ный, дегенеративный, “замерший” феномен с меха­низмами, лежащими в основе формирования кост­ной ткани [46]. Вместе с тем, в последние годы формируется концепция, характеризующая ККА как активный процесс, в основе которого лежит систем­ная воспалительная реакция, типичная для пациен­тов с метаболическим синдромом или с почечной дисфункцией [3][47].

В общебиологическом смысле ККА представляет собой отложение минерализованного кальция в эн­дотелии или в межклеточном пространстве медии коронарных артерий. Предполагается, что так назы­ваемой “матрицей обызвествления”, которая может образовываться в различных тканях, могут быть эле­менты клетки и структуры: лизосомы, митохондрии, межклеточное вещество (гликозаминогликаны), эла­стические и коллагеновые волокна соединительной ткани [48]. Эктопированный сосудистый кальцинат обычно состоит из компонентов, подобных костной ткани: фосфатов, солей кальция, гидроксиапатита, коллагена типа I, остеопонтина, костного морфоген­ного белка, остеокальцина, остеонектина и матриксного ГЛА-белка [49]. Этому способствует ряд факто­ров инициации и прогрессирования атеросклероза: дислипидемия, активация маркеров оксидативного стресса (С-реактивный белок), системы интерлейки­нов и факторов роста, что, в свою очередь, приводит к эндотелиальной дисфункции, локальному повы­шению концентрации металлопротеиназ, запуску системы RANK/RANKL/остеопротегерин и выделе­нию ряда катепсинов с формированием участков коллагеновых волокон как центров будущей кальци­фикации в проекции атеросклеротической бляшки. Предполагается, что это и есть общие механизмы кальцификации аорты и коронарных артерий, а также нарушения минеральной плотности костной ткани [50].

Ключевую роль в развитии как ККА, так и нару­шений минеральной плотности костной ткани, играют факторы субклинического воспаления [51]. Воспалительные реакции носят локальный (ткане­вый) и системный характер, общий провоспали- тельный фон хорошо отражается повышением активности С-реактивного белка и ряда интерлей­кинов (-1, -6, -12, -18). Высокая активность систем­ного воспаления на фоне атерогенеза носит перси- стирующий характер и приводит к фиброзу и каль­цинозу в межклеточном субэндотелиальном про­странстве артерий [52]. Параллельно в костной ткани происходит активация остеокластов и слож­ная гормональная перестройка. В кости отражением высокой скорости процессов тканевого воспаления является активация системы RANK/RANKL/остео- протегерин и угнетение противовоспалительных факторов, таких как фетуин-α [53]. На ранних ста­диях развития ККА воспалительные цитокины активируют остеогенную дифференцировку и мине­рализацию сосудистой стенки, на последующих ста­диях повышение минерализации сопровождается уменьшением содержания макрофагов и дальней­шей деструкцией костной ткани [51]. К маркерам персистирования процессов костной деструкции можно отнести остеокальцин, кальцитонин, катеп- син, повышение концентрации инсулина, снижение уровня андрогенов у мужчин и эстрогенов у женщин [54]. Эти же маркеры показали связь с тяжестью ККА и кальцификации аорты [55]. Согласно соб­ственным данным, общими патогенетическими факторами формирования атерокальциноза и остеопороза у мужчин с ИБС являлись: низкий уровень витамина D и ионизированного кальция, повыше­ние уровня щелочной фосфатазы, фосфора и остео­кальцина [5].

Потому перспективным представляется обсужде­ние роли липидснижающей терапии, направленной на замедление прогрессирования атеросклероза, в отношении развития коронарного кальциноза и остеопенического синдрома. По мнению ряда авторов, использование статинов ассоциируется со стабилизацией атеросклеротической бляшки за счет увеличения плотности фиброзной капсулы и увели­чения количества и размеров кальцинатов в бляшке [56]. В то же время, формирование ККА в обяза­тельном порядке проходит стадию уязвимости, когда особенно высок риск разрыва и эрозии капсулы из-за роста очагов кальцификации. Эффекты стати- нов в отношении остеопенического синдрома явля­ются предметом научных дискуссий. Ряд авторов обсуждают возможные гендерные особенности статинотерапии в отношении развития остеопороза. Тем не менее, доказанным является значимый про­тивовоспалительный эффект статинов как в отно­шении локальных реакций, так и системных [57]. Некоторые авторы предлагают дополнительно к статинам использовать бисфосфонаты и хелатную терапию для замедления процессов резорбции кост­ной ткани и прогрессирование ККА [58].

Таким образом, процессы и механизмы ККА яв­ляются сложно регулируемым патофизиологиче­ским феноменом, одновременно отражающим ак­тивность атерогенеза и нарушений минеральной плотности костной ткани. К понимаю сложности взаимодействия этих патологических процессов, а также их клинико-прогностической роли, мы только приближаемся. Выявление информативных молекулярных маркеров и факторов, объединяющих эти коморбидные состояния в единый остео-коронарный континуум, позволит в перспективе разра­ботать эффективные стратегии медикаментозного управления риском его прогрессирования и инди­видуальные программы профилактики для повыше­ния качества жизни и ее продолжительности у паци­ентов с ИБС.

Заключение

Поиск новых механизмов, ответственных за раз­витие и прогрессирование атеросклероза, актуален. ККА, возможно, является одним из направлений, развитие которого сможет помочь в определении наиболее важных диагностических критериев тяже­сти и прогноза ИБС, а выявление наиболее чувстви­тельных биологических маркеров ККА — будет осно­вой не только дополнительной стратификации риска ИБС и оценки коморбидности, но и поиска перспек­тивных мишеней для профилактики и лечения атеро­склероза.

Список литературы

1. De Maria GL, MD, Scarsini R, Adrian P., Banning AP. Management of Calcific Coronary Artery Lesions Is it Time to Change Our Interventional Therapeutic Approach? Am Coll Cardiol Intv 2019; 12:1465–78 https://doi.org/10.1016/j.jcin.2019.03.038

2. John R, Choudhri AF, Weinberg AD, et al. Multicenter review of preoperative risk factors for stroke after coronary artery bypass grafting. Ann Thorac Surg. 2000;69(1):30-36. doi:10.1016/s0003-4975(99)01309-0

3. Andrews J, Psaltis PJ, Bartolo BAD, Nicholls SJ, Puri R. Coronary arterial calcification: a review of mechanisms, promoters and imaging. Trends Cardiovasc Med 2018;28:491–501.

4. Масенко В.Л., Коков А.Н., Семенов С.Е., Барбараш О.Л. Неинвазивная оценка плотности кальциноза коронарных и каротидных артерий у больных сахарным диабетом II типа. Вестник рентгенологии и радиологии. 2018;99(6):310-318. https://doi.org/10.20862/0042-4676-2018-99-6-310-318

5. Раскина Т.А., Воронкина А.В., Летаева М.В., Малюта Е.Б., Коков А.Н., Барбараш О.Л. Взаимосвязь кальцификации коронарных артерий и остеопенического синдрома у мужчин с ишемической болезнью сердца. Современная ревматология. 2016;10(2):31-36. https://doi.org/10.14412/1996-7012-2016-2-31-36

6. Патогенетические механизмы формирования коморбидности при ишемической болезни сердца: атерокальциноз, почечная дисфункция и минеральнокостные нарушения / О. Л. Барбараш, М. В. Зыков, О. Н. Хрячкова [и др.]. ‒ Новосибирск: Наука, 2019. ‒ 228 с. ISBN 978-5-02-038842-0

7. Madhavan MV, Tarigopula M, Mintz GS, Maehara A, Stone GW, Généreux P. Coronary artery calcification: pathogenesis and prognostic implications. J Am Coll Cardiol 2014;63:1703–1714. doi: 10.1016/j.jacc.2014.01.017

8. Shaw LJ, Narula J, Chandrashekhar Y. The never-ending story on coronary calcium: is it predictive, punitive, or protective? J Am Coll Cardiol 2015;65:1283–1285. doi: 10.1016/j.jacc.2015.02.024

9. Nicoll R, Henein MY. Arterial calcification: friend or foe? Int J Cardiol. 2013;167(2):322-327. doi: 10.1016/j.ijcard.2012.06.110

10. Orita Y, Yamamoto H, Kohno N. et al. Role of osteoprotegerin in arterial calcification: development of new animal model. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2007;27:2058-2064. doi: 10.1161/ATVBAHA.107.147868

11. Borissoff JI, Joosen IA, Versteylen MO, Spronk HM, ten Cate H, Hofstra L. Accelerated in vivo thrombin formation independently predicts the presence and severity of CT angiographic coronary atherosclerosis. J Am Coll Cardiol Img 2012;5:1201–1210. doi: 10.1016/j.jcmg.2012.01.023

12. Mintz GS. Intravascular imaging of coronary calcification and its clinical implications. J Am Coll Cardiol Img 2015;8:461–471. doi: 10.1016/j.jcmg.2015.02.003

13. Sianos G, Morel MA, Kappetein AP. et al. The SYNTAX Score: an angiographic tool grading the complexity of coronary artery disease. Eurointervention. 2005; 1 (2): 219-227. PMID: 19758907

14. Otsuka F, Sakakura K, Yahagi K, Joner M, Virmani R. Has our understanding of calcification in human coronary atherosclerosis progressed? Arterioscler Thromb Vasc Biol 2014;34:724–736. doi: 10.1161/ATVBAHA.113.302642

15. Burke AP, Farb A, Malcom G, Virmani R. Effect of menopause on plaque morphologic characteristics in coronary atherosclerosis. Am Heart J 2001;141:S58–62. doi: 10.1067/mhj.2001.109946

16. Bild DE, Detrano R, Peterson D, et al. Ethnic differences in coronary calcification: the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA). Circulation 2005;111:1313–1320. doi: 10.1161/01.CIR.0000157730.94423.4B.

17. Huang CC, Lloyd-Jones DM, Guo X, et al. Gene expression variation between African Americans and whites is associated with coronary artery calcification: the multiethnic study of atherosclerosis. Physiol Genomics 2011;43:836–843. doi: 10.1152/physiolgenomics.00243.2010

18. Carson AP, Steffes MW, Carr JJ, et al. Hemoglobin a1c and the progression of coronary artery calcification among adults without diabetes. Diabetes Care 2015;38:66–71. doi: 10.2337/dc14-0360

19. Burke AP, Kolodgie FD, Zieske A, et al. Morphologic findings of coronary atherosclerotic plaques in diabetics: a postmortem study. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004;24:1266–1271. doi: 10.1161/01.ATV.0000131783.74034.97

20. Barbarash O, Lebedeva N, Kokov A, et al. Decreased cathepsin K plasma level may reflect an association of osteopenia/osteoporosis with coronary atherosclerisis and coronary artery calcification in male patients with stable angina. Heart, Lung and Circulation. 2016;25 (7):691‒697. doi: 10.1016/j.hlc.2016.02.002

21. Agatston A., Janowitz W., Hildner F., Zusmer N., Viamonte M., Detrano R. Quantification of coronary artery calcium ultrafast computed tomography. J Am Coll Cardiol. 1990; 15:827-33. doi:10.1016/0735-1097(90)90282-t

22. Kachelriess M, Ulzheimer S, Kalender W ECG-correlated image reconstruction from subsecond multislice spiral CT scans of the heart. Med Phys. 2000;27:1881–902. doi:10.1118/1.1286552

23. Коков А.Н., Малюта Е.Б., Масенко В.Л. и соавт. Оценка поражения коронарных артерий у мужчин с остеопеническим синдромом и ишемической болезнью сердца. Терапевтический архив. 2014;86(3): 65-70. eLIBRARY ID: 21568164

24. Raggi P, Callister TQ, Cooil B, et al. Identification of patients at increased risk of first unheralded acute myocardial infarction by electron-beam computed tomography. Circulation. 2000; 101(8):850-855. doi:10.1161/01.cir.101.8.850

25. Budoff M., Achenbach S., Blumenthal R. et al. Assessment of coronary artery disease by cardiac computed tomography. Circulation. 2006;114:1761–1791. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.106.178458

26. Brown ER, Kronmal RA, Bluemke DA, et al. Coronary calcium coverage score: determination, correlates, and predictive accuracy in the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis. Radiology. 2008;247(3):669-675. doi:10.1148/radiol.2473071469

27. Généreux P, Madhavan MV, Mintz GS, et al. Ischemic outcomes after coronary intervention of calcified vessels in acute coronary syndromes. Pooled analysis from the HORIZONS-AMI (Harmonizing Outcomes With Revascularization and Stents in Acute Myocardial Infarction) and ACUITY (Acute Catheterization and Urgent Intervention Triage Strategy) TRIALS. J Am Coll Cardiol 2014;63:1845–5184. doi: 10.1016/j.jacc.2014.01.034

28. Mintz GS, Popma JJ, Pichard AD, et al. Patterns of calcification in coronary artery disease. A statistical analysis of intravascular ultrasound and coronary angiography in 1155 lesions. Circulation 1995;91:1959–1965. doi: 10.1161/01.cir.91.7.1959

29. Friedrich GJ, Moes NY, Mühlberger VA, et al. Detection of intralesional calcium by intracoronary ultrasound depends on the histologic pattern. Am Heart J. 1994;128(3):435-441. doi:10.1016/0002-8703(94)90614-9

30. Sharma SK, Vengrenyuk Y, Kini AS. IVUS, OCT, and coronary artery calcification: is there a bone of contention? J Am Coll Cardiol Img 2017;10:880–882. doi: 10.1016/j.jcmg.2017.06.008

31. Fujino A, Mintz GS, Matsumura M, et al. A new optical coherence tomography-based calcium scoring system to predict stent underexpansion. EuroIntervention 2018;13:e2182–2189. doi: 10.4244/EIJ-D-17-00962

32. Krishnamoorthy P, Vengrenyuk Y, Ueda H, et al. Three-dimensional volumetric assessment of coronary artery calcification in patients with stable coronary artery disease by OCT. EuroIntervention 2017;13:312–319. doi: 10.4244/EIJ-D-16-00139

33. Räber L, Mintz GS, Koskinas KC, et al. Clinical use of intracoronary imaging. Part 1: guidance and optimization of coronary interventions. An expert consensus document of the European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions. EuroIntervention 2018;14:656–677. doi: 10.1093/eurheartj/ehy285

34. Bourantas CV, Zhang YJ, Garg S, et al. Prognostic implications of coronary calcification in patients with obstructive coronary artery disease treated by percutaneous coronary intervention: a patient-level pooled analysis of 7 contemporary stent trials. Heart 2014;100:1158–1164. doi: 10.1136/heartjnl-2013-305180

35. Généreux P, Redfors B, Witzenbichler B, et al. Two-year outcomes after percutaneous coronary intervention of calcified lesions with drug-eluting stents. Int J Cardiol 2017;231:61–67. doi: 10.1016/j.ijcard.2016.12.150

36. Huisman J, van der Heijden LC, Kok MM, et al. Two-year outcome after treatment of severely calcified lesions with newer-generation drug- eluting stents in acute coronary syndromes: A patient-level pooled analysis from TWENTE and DUTCH PEERS. J Cardiol 2017;69:660–665. doi: 10.1016/j.jjcc.2016.06.010

37. Майоров Г.Б., Курбанов С.К., Власова Э.Е. и др. Проблема кальциноза при коронарной болезни сердца: вопросы диагностики, прогноза и выбора лечения. Кардиологический вестник. 2018; 4: 4-10. https://doi:10.17116/Cardiobulletin2018130414

38. Kuriyama N, Kobayashi Y, Yamaguchi M. Usefulness of rotational atherectomy in preventing polymer damage of everolimus-eluting stent in calcified coronary artery. J Am Coll Cardiol Intv 2011;4:588–589. doi: 10.1016/j.jcin.2010.11.017

39. Kappetein AP, Serruys PW, Sabik JF, et al. Design and rationale for a randomised comparison of everolimus-eluting stents and coronary artery bypass graft surgery in selected patients with left main coronary artery disease: the EXCEL trial. EuroIntervention 2016;12:861–872. doi: 10.4244/EIJV12I7A141

40. Zeitouni M, Silvain J, Guedeney P, et al. Periprocedural myocardial infarction and injury in elective coronary stenting. Eur Heart J 2018;39: 1100–1109. doi: 10.1093/eurheartj/ehx799

41. Waters DD., Azar RR. The curse of target lesion calcification: still active after all these years. J. Am. Coll. Cardiol. 2014; 63 (18):1855-1856. doi: 10.1016/j.jacc.2014.01.035

42. Ertelk K, Généreux P, Mintz GS, et al. I mpact of severity of coronary artery calcification on clinical events in patients undergoing coronary artery bypass grafting (from the Acute Catheterization and Urgent Intervention Triage Strategy trial). Am. J. Cardiol. 2013; 112: 1730-1737. doi: 10.1016/j.amjcard.2013.07.038

43. Castagna MT, Mintz GS, Ohlmann P, et al. Incidence, location, magnitude, and clinical cor- relates of saphenous vein graft calcification: an intravascular ultrasound and angiographic study. Circulation. 2005 Mar 8;111(9):1148-1152 doi: 10.1161/01.CIR.0000157160.69812.55

44. Barbarash O, Zykov M, Kashtalap V, et al. Increased Serum Parathyroid Hormone, Osteocalcin and Alkaline Phosphatase Are Associated with a Long-Term Adverse Cardiovascular Outcome after Coronary Artery Bypass Graft Surgery. Diagnostics. 2019; 9 (4):143. doi: 10.3390/diagnostics9040143

45. Bourantas CV, Zhang YJ, Garg S, Mack M, Dawkins KD, Kappetein AP, Mohr FW, Colombo A, Holmes DR, Ståhle E, Feldman T, Morice MC, de Vries T, Morel MA, Serruys PW. Prognostic Implications of Severe Coronary Calcification in Patients Undergoing Coronary Artery Bypass Surgery: An Analysis of the SYNTAX Study. Catheter Cardiovasc Interv. 2015;85(2):199- 206. https://doi.org/10.1002/ccd.25545

46. Wallin R, Wajih N, Greenwood GT, Sane DC. Arterial calcification: a review of mechanisms, animal models, and the prospects for therapy. Med Res Rev. 2001;21(4):274- 301. doi: 10.1002/med.1010

47. Benenati S, De Maria GL, Scarsini R, Porto I, Banning AP. Invasive “in the cath-lab” assessment of myocardial ischemia in patients with coronary artery disease: when does the gold standard not apply? Cardiovasc Revasc Med 2018;19:362–372. doi: 10.1016/j.carrev.2018.01.005

48. Rajamannan, NM. Osteocardiology. Cardiac bone formation / N. M. Rajamannan. – Springer, 2018. – 110 p ISBN 978-3-319-64994-8

49. Cailleaux PE., Biau D, Philippe L et al. Biological secondary contributors to osteoporosis in fractured patients, is an early systematic assay relevant? Joint Bone Spine. 2019 Nov;86(6):777-781.doi: 10.1016/j.jbspin.2019.03.009

50. Tacey A., Qaradakhi T., Brennan-Speranza T. et al. Potential role for osteocalcin in the development of atherosclerosis and blood vessel disease Nutrients. 2018; 10 (10): e1426. doi: 10.3390/nu10101426.

51. New SE, Aikawa E. Molecular imaging insights into early inflammatory stages of arterial and aortic valve calcification. Circ Res. 2011;108(11):1381-1391. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.110.234146

52. Полонская ЯВ, Каштанова ЕВ, Мурашов ИС. и др. Ассоциации остеокальцина, остеопротегерина и кальцитонина с воспалительными биомаркерами в атеросклеротических бляшках коронарных артерий. Бюл. экспериментальной биологии и медицины. 2016; 162 (12):691-694. eLIBRARY ID: 27381462

53. Шибанова ИА., Хрячкова ОН. Использование биомаркеров фосфорно-кальциевого обмена для диагностики и риск-стратификации пациентов с ишемической болезнью сердца. Русский медицинский журнал. 2017;20: 1409‒1414. eLIBRARY ID: 30487126

54. Budoff MJ, Nasir K, Katz R. Thoracic aortic calcification and coronary heart disease events: the multi-ethnic study of atherosclerosis (MESA) Atherosclerosis. 2011;215:196-202. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2010.11.017

55. Song SO, Park K-W, Yoo S-H et al. Association of coronary artery disease and osteoporotic vertebral fracture in Korean men and women. Endocrinol. Metab. 2012; 27 (1): 39-44. doi: 10.3803/EnM.2012.27.1.39

56. An T, Hao J, Sun S, et al. Efficacy of statins for osteoporosis: a systematic review and meta-analysis. Osteoporos Int. 2017;28(1):47-57. doi:10.1007/s00198-016-3844-8

57. Кашталап ВВ, Хрячкова ОН, Барбараш ОЛ. «Новый» патологический континуум: гипогонадизм, остеопороз и кальцинирующий атеросклероз. Общие факторы формирования и прогрессирования. Атеросклероз. 2016; 12 (4): 68-78 eLIBRARY ID: 28083648

58. Caffarelli C, Montagnani A, Nuti R, Gonnelli S. Bisphosphonates, atherosclerosis and vascular calcification: update and systematic review of clinical studies. Clin Interv Aging. 2017;12:1819-1828. Published 2017 Oct 30. doi:10.2147/CIA.S138002


Об авторах

О. Л. Барбараш
ФГБНУ Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний (НИИ КПССЗ)
Россия

директор, д.м.н., профессор, член-корр. РАН

SPIN-код: 5373-7620, AuthorID: 269011

Кемерово


Конфликт интересов: нет конфликта интересов


В. В. Кашталап
ФГБНУ Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний (НИИ КПССЗ)
Россия

заведующий отделом клинической кардиологии, д.м.н., доцент

SPIN-код: 8816-7409, AuthorID: 607714

Кемерово


Конфликт интересов: нет конфликта интересов


И. А. Шибанова
ФГБНУ Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний (НИИ КПССЗ)
Россия

старший научный сотрудник лаборатоории реабилитации отдела клинической кардиологии, к.м.н.

SPIN-код: 8373-2908, AuthorID: 481109

Кемерово


Конфликт интересов: нет конфликта интересов


А. Н. Коков
ФГБНУ Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний (НИИ КПССЗ)
Россия

заведующий лаборатории лучевых методов диагногстики отдела клинической кардиологии, к.м.н.

SPIN-код: 8455-4271, AuthorID: 347050

Кемерово


Конфликт интересов: нет конфликта интересов


Для цитирования:


Барбараш О.Л., Кашталап В.В., Шибанова И.А., Коков А.Н. Фундаментальные и прикладные аспекты кальцификации коронарных артерий. Российский кардиологический журнал. 2020;25(3S):4005. https://doi.org/10.15829/1560-4071-2020-4005

For citation:


Barbarash O.L., Kashtalap V.V., Shibanova I.A., Kokov A.N. Fundamental and practical aspects of coronary artery calcification. Russian Journal of Cardiology. 2020;25(3S):4005. https://doi.org/10.15829/1560-4071-2020-4005

Просмотров: 301


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 1560-4071 (Print)
ISSN 2618-7620 (Online)