russjcardiolРоссийский кардиологический журналRussian Journal of Cardiology1560-40712618-7620«SILICEA-POLIGRAF» LLC10.15829/1560-4071-2018-10-59-63russjcardiol-2959Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESИсследование ассоциаций полиморфизмов генов KCNN2 и NOS1AP с внезапной сердечной смертьюAssociation of polymorphisms KCNN2 and NOS1AP with sudden cardiac deathhttps://orcid.org/0000-0001-9371-2178ОрловП. С.OrlovP. S.

Научный сотрудник лаборатории молекулярно-генетических исследований терапевтических заболеваний ИЦиГ СО РАН.

orlovpavel86@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-0403-545XИванощукД. Е.IvanoshchukD. Е.

Научный сотрудник лаборатории молекулярно-генетических исследований терапевтических заболеваний ИЦиГ СО РАН.

dinara2084@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9460-6294ИвановаА. А.IvanovaА. А.

Кандидат медицинских наук, младший научный сотрудник лаборатории молекулярно-генетических исследований терапевтических заболеваний ИЦиГ СО РАН.

Новосибирск.

Novosibirsk.

ivanova_a_a@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-6539-0466МалютинаС. К.MalyutinaS. К.

Доктор медицинских наук, профессор, заведующая лабораторией этиопатогенеза и клиники внутренних заболеваний  ИЦиГ СО РАН.

Новосибирск.

Novosibirsk.

smalyutina@hotmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-6312-5543НовоселовВ. П.NovosyolovV. P.

Доктор медицинских наук, профессор, начальник ГБУЗ НСО "НОКБСМЭ".

nokbsme@nso.ruhttps://orcid.org/0000-0001-9425-413XВоеводаМ. И.VoevodaМ. I.

Доктор медицинских наук, академик РАН, директор ИЦиГ СО РАН.

mvoevoda@ya.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7165-4496МаксимовВ. Н.MaximovV. N.

Доктор медицинских наук, профессор, заведующий лабораторией молекулярно-генетических исследований терапевтических заболеваний ИЦиГ СО РАН.

medik11@mail.ruНаучно-исследовательский институт терапии и профилактической медицины» - филиал ФГБНУ Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук; Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук; Новосибирский национальный исследовательский государственный университетРоссияSRI of Therapy and Prevention Medicine — branch of the Federal Research Center, Institute of Cytology and Genetics of SD RAS;Federal Research Center Institute of Cytology and Genetics of SD RAS; Novosibirskiy National Research State UniversityRussian FederationНаучно-исследовательский институт терапии и профилактической медицины - филиал ФГБНУ Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук; Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук; Новосибирский национальный исследовательский государственный университетРоссияSRI of Therapy and Prevention Medicine — branch of the Federal Research Center, Institute of Cytology and Genetics of SD RAS;Federal Research Center Institute of Cytology and Genetics of SD RAS; Novosibirskiy National Research State UniversityRussian FederationНаучно-исследовательский институт терапии и профилактической медицины - филиал ФГБНУ Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наукРоссияSRI of Therapy and Prevention Medicine — branch of the Federal Research Center, Institute of Cytology and Genetics of SD RASRussian FederationНовосибирское областное клиническое бюро судебно-медицинской экспертизыРоссияNovosibirsk Regional Clinical Bureau of Forensic MedicineRussian Federation2018200920180105963Copyright © Орлов П.С., Иванощук Д.Е., Иванова А.А., Малютина С.К., Новоселов В.П., Воевода М.И., Максимов В.Н., 20182018Орлов П.С., Иванощук Д.Е., Иванова А.А., Малютина С.К., Новоселов В.П., Воевода М.И., Максимов В.Н.Orlov P.S., Ivanoshchuk D.Е., Ivanova А.А., Malyutina S.К., Novosyolov V.P., Voevoda М.I., Maximov V.N.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://russjcardiol.elpub.ru/jour/article/view/2959Цель

Цель. Изучение ассоциации однонуклеотидных полиморфизмов (ОНП) генов: KCNN2 (rs13184658, rs10076582, rs338625) и NOS1AP (rs12567209, rs348624, rs3751284, rs12143842) с внезапной сердечной смертью (ВСС) и определение их блоков сцепления.

Материал и методы

Материал и методы. Дизайн исследования построен по типу случай-контроль. Группа мужчин умерших ВСС (n=278) сформирована с использованием критериев Европейского общества кардиологов. Контрольная группа (n=274), сопоставимая по возрасту и полу была подобрана из банка ДНК международных исследовательских проектов MONICA и HAPIEE. Генотипирование проводилось с использованием ПЦР в реальном времени. Для оценки неравновесия групп сцепления между парами ОНП использовался коэффициент D'. Сравнение групп по частотам генотипов и аллелей выполнялось с помощью таблиц сопряженности с использованием критерия хи-квадрат по Пирсону. Относительный риск ВСС вычисляли как отношение шансов с использованием двустороннего точного критерия Фишера и критерия хи-квадрат по Пирсону. Различия считались достоверными при уровне значимости p<0,05. Результаты. Для изучаемых ОНП гена NOS1AP получены следующие стати¬стически значимые различия по частотам генотипов: rs12567209 GG vs AA+AG ОШ =1,76 (ДИ 1,07-2,9) p=0,026, rs3751284 CC vs CC+TT ОШ =0,68 (ДИ 0,47-0,97) p=0,037, rs12143842 CC vs CT+TT ОШ =0,54 (ДИ 0,38-0,75) p=0,0004. При рас-смотрении аллелей ОНП гена NOS1AP получены следующие статистически значимые различия: rs 12567209 A vs G ОШ =0,58 (ДИ 0,36-0,93) p=0,025 и rs12143842 С vs T ОШ =0,6 (ДИ 0,46-0,79) p=0,0004. При дальнейшей обра¬ботке показано, что локусы rs12143842 и rs12567209 сцеплены между собой (D’ =1). При рассмотрении полученного блока сцепления между rs12143842 и rs12567209 получены следующие данные: TG vs CG+CA ОШ =1,64 (ДИ 1,25¬2,16) p=0,0004.

Заключение

Заключение. ОНП (rs13184658, rs10076582, rs33862) гена KCNN2 и rs348624 гена NOS1AP, вероятно, не участвуют в формировании ВСС у лиц г. Новоси¬бирска. rs12143842, rs12567209 и rs3751284 NOS1AP ассоциированы с ВСС. Дальнейшие исследования целесообразны в отношении rs12143842 и rs3751284 гена NOS1AP, так как rs12567209 сцеплен с rs12143842.

Aim

Aim. Assessment of the associations of mononucleotide polymorphisms (MNP) of genes: KCNN2 (rs13184658, rs10076582, rs338625) and NOS1AP (rs12567209, rs348624, rs3751284, rs 12143842), with sudden cardiac death (SCD), and evaluation of the clutch units.

Material and methods

Material and methods. The study designed as a case-control. Group of males, died SCD (n=278) was formed according with the European Cardiology Society criteria. The controls (n=274), matched by age and gender, was collected from DNA of international research projects MONICA and HAPIEE. Genomic sequencing was done with real time PCR. For inequation assessment of the clutch groups within the MNP pairs, the D’ coefficient was in use. Comparison of the groups by the rates of genotypes and alleles was done with a contingency tables and Chi-square by Pearson. Relative SCD risk was calculated as an odds ratio with Fischer criteria and Chi-square. The differences were noted as significant with p<0,05.

Results

Results. For the assessed MNPs gene NOS1AP the following significant differences in genotypes frequencies were found: rs12567209 GG vs AA+AG OR =1,76 (CI 1,07¬2,9) p=0,026, rs3751284 CC vs CC+TT OR =0,68 (CI 0,47-0,97) p=0,037, rs12143842 CC vs CT+TT OR =0,54 (CI 0,38-0,75) p=0,0004. For alleles of the gene NOS1AP the following significant differences were found: rs12567209 A vs G OR =0,58 (CI 0,36¬0,93) p=0,025 and rs12143842 С vs T OR =0,6 (CI 0,46-0,79) p=0,0004. In further assessment it was shown that the loci rs12143842 and rs12567209 are clutched (D’ =1). In evaluation of the clutch block for rs12143842 and rs12567209 the following was found: TG vs CG+CA OR =1,64 (CI 1,25-2,16) p=0,0004.

Conclusion

Conclusion. MNPs (rs13184658, rs10076582, rs33862) of the gene KCNN2 and rs348624 gene NOS1AP, probably, does not play role in SCD in Novosibirsk population. rs12143842, rs12567209 and rs3751284 NOS1AP are associated with SCD. Further studies needed to assess rs12143842 and rs3751284 of gene NOS1AP, as the rs12567209 is clutched with rs12143842.

внезапная сердечная смертьKCNN2NOS1APОНПrs 13184658rs 10076582rs338625rs12567209rs348624rs3751284rs12143842sudden cardiac deathKCNN2NOS1APMNPrs 13184658rs10076582rs338625rs12567209rs348624rs3751284rs12143842РФФИRFBRReferencesCrotti L, Monti MC, Insolia R, et al. NOS1AP is a genetic modifier of the long-QT syndrome. Circulation. 2009;27; 120(17): 1657-63. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.879643.Crotti L, Monti MC, Insolia R, et al. NOS1AP is a genetic modifier of the long-QT syndrome. Circulation. 2009;27; 120(17): 1657-63. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.879643.Huang L, Yu Y, Chen Y, et al. Association of common variants in NOS1AP gene with sudden unexplained nocturnal death syndrome in the southern Chinese Han population. Int J Legal Med. 2014;128(6):933-8. doi:10.1007/s00414-014-0973-5.Huang L, Yu Y, Chen Y, et al. Association of common variants in NOS1AP gene with sudden unexplained nocturnal death syndrome in the southern Chinese Han population. Int J Legal Med. 2014;128(6):933-8. doi:10.1007/s00414-014-0973-5.Ko JS, Guo S, Hassel J, et al. Ondansetron Blocks Wildtype and p.F503L Variant Small Conductance Calcium Activated Potassium Channels. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2018. doi:10.1152/ajpheart.00479.2017.Ko JS, Guo S, Hassel J, et al. Ondansetron Blocks Wildtype and p.F503L Variant Small Conductance Calcium Activated Potassium Channels. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2018. doi:10.1152/ajpheart.00479.2017.Adelman JP, Maylie J, Sah P. Small-conductance Ca2+-activated K+ channels: form and function. Annu Rev Physiol. 2012; 74:245-69. doi:10.1146/annurev-physi-ol-020911-153336.Adelman JP, Maylie J, Sah P. Small-conductance Ca2+-activated K+ channels: form and function. Annu Rev Physiol. 2012; 74:245-69. doi:10.1146/annurev-physi-ol-020911-153336.Yu CC, Corr C, Shen C, et al. Small conductance calcium-activated potassium current is important in transmural repolarization of failing human ventricles. Circ Arrhythm Electrophysiol. 2015; 8:667-76. doi:10.1161/CIRCEP.114.002296.Yu CC, Corr C, Shen C, et al. Small conductance calcium-activated potassium current is important in transmural repolarization of failing human ventricles. Circ Arrhythm Electrophysiol. 2015; 8:667-76. doi:10.1161/CIRCEP.114.002296.Yu CC, Chia-Ti T,Chen PL, et al. KCNN2 polymorphisms and cardiac tachyarrhythmias. Medicine. 2016;95:e4312. doi:10.1097/MD.0000000000004312.Yu CC, Chia-Ti T,Chen PL, et al. KCNN2 polymorphisms and cardiac tachyarrhythmias. Medicine. 2016;95:e4312. doi:10.1097/MD.0000000000004312.Kim JJ, Park YM, Yoon D, et al Identification of KCNN2 as a susceptibility locus for coronary artery aneurysms in Kawasaki disease using genome-wide association analysis. J Hum Genet. 2013; 58:521-5. doi:10.1038/jhg.2013.43.Kim JJ, Park YM, Yoon D, et al Identification of KCNN2 as a susceptibility locus for coronary artery aneurysms in Kawasaki disease using genome-wide association analysis. J Hum Genet. 2013; 58:521-5. doi:10.1038/jhg.2013.43.Huang Y, Lian J, Huang RS, et al. Positive association between rs10918859 of the NOS1AP gene and coronary heart disease in male Han Chinese. Genet. Test. Mol. Biomarkers. 2013;1(17):25-9. doi:10.1089/gtmb.2012.0254.Huang Y, Lian J, Huang RS, et al. Positive association between rs10918859 of the NOS1AP gene and coronary heart disease in male Han Chinese. Genet. Test. Mol. Biomarkers. 2013;1(17):25-9. doi:10.1089/gtmb.2012.0254.Kao W, Arking D, Post W, et al. Genetic variations in nitric oxide synthase 1 adaptor protein are associated with sudden cardiac death in US white community-based populations. Circulation. 2009;119(7):940-51. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.108.791723.Kao W, Arking D, Post W, et al. Genetic variations in nitric oxide synthase 1 adaptor protein are associated with sudden cardiac death in US white community-based populations. Circulation. 2009;119(7):940-51. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.108.791723.Li LL, Melero-Fernandez de Mera RM, Chen J, et al. Unexpected heterodivalent recruitment of NOS1AP to nNOS reveals multiple sites for pharmacological intervention in neuronal disease models. J. Neurosci. 2015;35;7349-64. doi:10.1523/JNEUROSCI.0037-15.2015.Li LL, Melero-Fernandez de Mera RM, Chen J, et al. Unexpected heterodivalent recruitment of NOS1AP to nNOS reveals multiple sites for pharmacological intervention in neuronal disease models. J. Neurosci. 2015;35;7349-64. doi:10.1523/JNEUROSCI.0037-15.2015.Shah SA, Herrington DM, Howard TD, et al. Associations between NOS1AP single nucleotide polymorphisms (SNPs) and QT interval duration in four racial/ethnic groups in the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA). Ann Noninvasive Electrocardiol. 2013 Jan;18(1):29-40. doi:10.1111/anec.12028.Shah SA, Herrington DM, Howard TD, et al. Associations between NOS1AP single nucleotide polymorphisms (SNPs) and QT interval duration in four racial/ethnic groups in the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA). Ann Noninvasive Electrocardiol. 2013 Jan;18(1):29-40. doi:10.1111/anec.12028.Zhang R, Chen F, Yu H, et al. The genetic variation rs12143842 in NOS1AP increases idiopathic ventricular tachycardia risk in Chinese Han populations. Sci Rep. 2017;21;7(1):8356. doi:10.1038/s41598-017-08548-z.Zhang R, Chen F, Yu H, et al. The genetic variation rs12143842 in NOS1AP increases idiopathic ventricular tachycardia risk in Chinese Han populations. Sci Rep. 2017;21;7(1):8356. doi:10.1038/s41598-017-08548-z.Huang J, Wang X, Hao B, et al. Genetic variants in KCNE1, KCNQ1, and NOS1AP in sudden unexplained death during daily activities in Chinese Han population. J Forensic Sci. 2015;60(2):351-6. doi:10.1111/1556-4029.12687.Huang J, Wang X, Hao B, et al. Genetic variants in KCNE1, KCNQ1, and NOS1AP in sudden unexplained death during daily activities in Chinese Han population. J Forensic Sci. 2015;60(2):351-6. doi:10.1111/1556-4029.12687.Priori SG, Aliot E, Blomstrom-Lundqvist C, et al. The Task Force for the Management of Patients with Ventricular Arrhythmias and the Prevention of Sudden Cardiac Death of the European Society of Cardiology (ESC). Giornale Italiano di Cardiologia. 2016;17(2):108- 70. doi:10.1714/2174.23496.Priori SG, Aliot E, Blomstrom-Lundqvist C, et al. The Task Force for the Management of Patients with Ventricular Arrhythmias and the Prevention of Sudden Cardiac Death of the European Society of Cardiology (ESC). Giornale Italiano di Cardiologia. 2016;17(2):108- 70. doi:10.1714/2174.23496.Fang C, Tang W, Tang RQ, et al. Family-based association studies of CAPON and schizophrenia in the Chinese Han population. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2008;1,32(5):1210-3. doi:10.1016/j.pnpbp.2008.03.007.Fang C, Tang W, Tang RQ, et al. Family-based association studies of CAPON and schizophrenia in the Chinese Han population. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2008;1,32(5):1210-3. doi:10.1016/j.pnpbp.2008.03.007.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.