ОРФАННЫЙ ФЕНОТИП КАРДИОГЕНИТАЛЬНОЙ ЛАМИНОПАТИИ – СИНДРОМ МАЛУФА (КРАТКИЙ ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР И КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ ИЗ ПРАКТИКИ)

В последние десятилетия значительно расширен спектр моногенных заболеваний, ассоциированных с мутациями в гене ламина A/C (LMNA), который кодирует группу белков, выполняющих важные функции в клеточном ядре. Эта патология отличается множественностью системно-тканевого поражения. Мутации гена LMNA являются причиной более десятка различных наследственных заболеваний, получивших название ламинопатии. В клинической практике встречаются кардиальные фенотипы, чаще дилатационная кардиомиопатия (ДКМП), скелетно-мышечные дистрофии (мышечная дистрофия Эмери-Дрейфуса, врожденная и поясно-конечностная) и более редкие формы — липодистрофии, прогероидные фенотипы (акромандибулярная дисплазия, прогерия Хатчинсона-Гилфорда, атипичный синдром Вернера), синдром Малуфа. Синдром Малуфа, известный сегодня как кардиогенитальный синдром, это редкая врожденная патология с фенотипом ДКМП и овариальным дисгенезом (у женщин) или с первичной тестикулярной недостаточностью (у мужчин), с признаками задержки умственного развития и различными скелетными аномалиями (чаще лицевой дисморфизм и марфано-подобные изменения). В статье представлен клинический случай пациентки с первичной аменореей, гипогонадизмом, ДКМП, когнитивным дефицитом, недоразвитием вторичных половых признаков, дефицитом массы тела и лицевым дисморфизмом. Лучевые воздействия, вирусный паротит, аутоиммунные заболевания, синдром Тернера исключены. Специфические для мандибулоакральной дисплазии признаки костной дисплазии отсутствуют. Родственники 1-ой линии родства здоровы. Методом секвенирования был осуществлен поиск мутаций в гене LMNA, однако мутаций не обнаружено. Результаты позволяют предположить, что патогенетические механизмы синдрома Малуфа могут иметь не только “ламиновую” природу, но и другие генетические причины. В статье обозначены основные проблемы диагностики и лечения, предложены дифференциальные критерии и клинические признаки орфанного заболевания.

1. Schreiber KH, Kennedy BK. When lamins go bad: nuclear structure and disease. Cell 2013 Mar 14; 152(6): 1365-75.

2. Burke B, Stewart CL. The nuclear lamins: flexibility in function. Nat Rev Mol Cell Biol 2013 Jan; 14(1): 13-24.

3. Mewborn SK, Puckelwartz MJ, Abuisneineh F, et al. Altered chromosomal positioning, compaction, and gene expression with a lamin A/C gene mutation. PLoS One 2010 Dec 14; 5(12): e14342.

4. Melcer S, Hezroni H, Rand E, et al. Histone modifications and lamin A regulate chromatin protein dynamics in early embryonic stem cell differentiation. Nat Commun 2012 Jun 19; 3: 910.

5. Kubben N, Adriaens M, Meuleman W, et al. Mapping of lamin A- and progerin-interacting genome regions. Chromosoma. 2012 Oct; 121(5): 447-64.

6. Sacks HN, Crawley IS, Ward JA, et al. Familial cardiomyopathy, hypogonadism, and collagenoma. Ann Intern Med 1980; 93: 813-7.

7. Malouf J, Alam S, Kanj H, et al. Hypergonadotropic hypogonadism with congestive cardiomyopathy: an autosomal-recessive disorder? Am J Med Genet 1985; 20: 483-9.

8. Narahara K, Kamada M, Takahashi Y, et al. Case of ovarian dysgenesis and dilated cardiomyopathy supports existence of Malouf syndrome. Am J Med Genet 1992; 44: 369-73.

9. Chen L, Lee L, Kudlow BA, et al. LMNA mutations in atypical Werner’s syndrome. Lancet 2003; 362: 440-5.

10. Hegele RA. Drawing the line in progeria syndromes. Lancet 2003; 362: 416-7.

11. Gursoy A, Sahin M, Ertugrul DT, et al. Familial dilated cardiomyopathy hypergonadotrophic hypogonadism associated with thyroid hemiagenesis. (Letter) Am J Med Genet 2006; 140A: 895-6.

12. Nguyen D, Leistritz DF, Turner L, et al. Collagen expression in fibroblasts with a novel LMNA mutation. Biochem Biophys Res Commun 2007; 352: 603-8.

13. McPherson E, Turner L, Zador I, et al. Ovarian failure and dilated cardiomyopathy due to a novel lamin mutation. Am J Med Genet 2009; 149A: 567-72.

14. Agarwal AK, Kazachkova I, Ten S, et al. Severe mandibuloacral dysplasia-associated lipodystrophy and progeria in a young girl with a novel homozygous Arg527Cys LMNA mutation. J Clin Endocrinol Metab 2008 Dec; 93(12): 4617-23.

15. Ponikowski P, Voors AA, Anker SD, et al. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. European Heart Journal 2016; May 20: 1-85.

16. Gersak K, Strgulc M, Gorjup V, et al. Dilated cardiomyopathy and ovarian dysgenesis in a patient with Malouf syndrome: A case report. Molecular Medicine Reports 2013; 8: 1311-4.