Агонисты имидазолиновых рецепторов и сердечная недостаточность — современный взгляд. Пересмотр представлений?

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) с сохраненной фракцией выброса (ФВ) левого желудочка (ХСНсФВ) представляет собой клинический синдром, характеризующийся наличием симптомов и признаков сердечной недостаточности (СН) при сохраненной систолической функции левого желудочка (ЛЖ) и доминировании диастолической дисфункции. Данная форма СН составляет не менее половины всех случаев ХСН и встречается преимущественно у пожилых пациентов, особенно часто у женщин [1-4].

Пациенты с ХСНсФВ часто коморбидны, и наличие сопутствующей патологии в значительной степени определяет особенности клинического течения заболевания и прогноз у пациентов с этой патологией. В отличие от больных с ХСН со сниженной ФВ ЛЖ, практически у всех пациентов с ХСНсФВ выявляется артериальная гипертензия (АГ), распространенность которой достигает 90-94%. Ожирение и нарушения углеводного обмена также широко распространены при этом типе ХСН: >70% больных имеют избыточную массу тела или ожирение, нередко в сочетании с сахарным диабетом 2 типа (СД2), предиабетом и хронической болезнью почек (ХБП) [5-8].

Согласно данным крупного проспективного многоцентрового регистрового исследования ПРИОРИТЕТ-ХСН, в Российской Федерации у пациентов с ХСНсФВ индекс массы тела >30 кг/м² выявлялся в 47,9% случаев, 25-30 кг/м² — в 35,4%; средний индекс массы тела составлял 30,5±5,81 кг/м². АГ в этом исследовании регистрировалась у 94,2% пациентов, ожирение — у 49,9%, СД2 — у 29,7%, ХБП — у 49,7%. При этом ХСНсФВ чаще диагностировалась у пациентов с I-II функциональным классом (ФК) по NYHA, составляя 74,7% всех наблюдений в этой категории, что отражает преобладание данного фенотипа на ранних стадиях клинической манифестации СН [9].

Дополнительный анализ в рамках исследования ПРИОРИТЕТ-ХСН показал, что неконтролируемая АГ и резистентность к антигипертензивной терапии чаще встречаются именно у пациентов с ХСНсФВ. Доля больных с неконтролируемой, но нерезистентной АГ при ХСНсФВ составила 27,8%. Факторами, ассоциированными с неконтролируемым течением АГ, являлись женский пол, ожирение, длительность СН <6 мес., I-II ФК ХСН по NYHA, более выраженный застойный синдром, а также принадлежность к фенотипам СН с умеренно сниженной и сохраненной ФВ ЛЖ [10].

Совокупность указанных факторов формирует взаимно отягощающий патологический континуум, в основе которого лежат системное воспаление, повышение сосудистой жесткости и нарушение механизмов регуляции артериального давления (АД). В этом контексте ХСНсФВ рассматривается как широко распространенный клинический фенотип СН с высоким риском неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов. Данная форма СН клинически и патогенетически тесно связана с АГ, ожирением, метаболическими нарушениями и ХБП и уже на ранних стадиях заболевания характеризуется ограниченными возможностями достижения адекватного контроля АД [11-14].

Патогенез ХСНсФВ

АГ занимает ведущее место в патогенезе ХСНсФВ. Длительное повышение АД приводит к перегрузке ЛЖ давлением, развитию гипертрофии и концентрического ремоделирования ЛЖ, увеличению интерстициального фиброза и снижению комплаенса миокарда [15]. Совокупность этих изменений обусловливает формирование диастолической дисфункции ЛЖ, как ведущего гемодинамического механизма ХСНсФВ. Показано, что контроль АД у пациентов с АГ существенно снижает риск последующего развития СН, особенно у пожилых пациентов [16-18].

Значимый вклад в патогенез ХСНсФВ, наряду с АГ, вносят ожирение, преимущественно висцерального типа, и хроническое низкоинтенсивное системное воспаление. Висцеральная жировая ткань характеризуется высокой метаболической активностью и является эндокринным органом, синтезирующим широкий спектр адипокинов и цитокинов, в т.ч. провоспалительных [19]. Согласно адипокиновой гипотезе ХСНсФВ, дисбаланс адипокинов при ожирении, в частности повышение уровня лептина, способствует активации воспаления, развитию интерстициального фиброза, эндотелиальной дисфункции и снижению эластичности миокарда, что ускоряет формирование диастолической дисфункции [20]. Таким образом, АГ, ожирение и системное воспаление образуют взаимно отягощающий патологический процесс, поддерживающий прогрессирование ХСНсФВ.

Дополнительным патогенетическим механизмом при ХСНсФВ является гиперактивность симпатической нервной системы (СНС). Повышенный центральный симпатический тонус способствует формированию резистентных форм АГ, усугубляет эндотелиальную дисфункцию, усиливает инсулинорезистентность и поддерживает состояние хронического воспаления [21]. Гиперактивация СНС рассматривается как один из ключевых факторов, препятствующих достижению целевых уровней АД у пациентов с ожирением и метаболическими нарушениями при ХСНсФВ [19][22][23].

С учетом патофизиологических механизмов особое место в терапии больных АГ с симпатикотонией занимают агонисты имидазолиновых рецепторов, в частности моксонидин, реализующий антигипертензивный эффект за счет центрального торможения симпатической активности. Помимо снижения высокого АД, моксонидин оказывает благоприятное влияние на метаболические параметры, включая снижение уровня лептина, уменьшение инсулинорезистентности, улучшение липидного профиля и снижение выраженности неспецифического низкоинтенсивного воспаления [24-26]. Эти эффекты потенциально способствуют модификации ключевых патогенетических звеньев ХСНсФВ — гиперактивности СНС, дисрегуляции адипокинового профиля и хронического воспаления [27].

Таким образом, патогенез ХСНсФВ носит многофакторный характер и включает тесное взаимодействие АГ, висцерального ожирения, системного воспаления, метаболических нарушений и гиперактивности СНС, что определяет прогрессирование диастолической дисфункции и ограниченные возможности достижения стабильного гемодинамического контроля у данной категории пациентов.

Фенотипирование ХСНсФВ как способ реализации персонифицированного подхода к ведению пациентов

В последние годы предложен ряд подходов к фенотипированию ХСНсФВ, направленных на реализацию персонализированной стратегии лечения [28][29]. В крупном анализе испанских регистров, включавшем >8 тыс. пациентов, были идентифицированы 4 клинических кластера ХСНсФВ, различающихся по демографическим характеристикам, профилю коморбидности и прогнозу [30].

Наиболее распространенным оказался кардиометаболический фенотип, для которого характерны: относительно более молодой возраст пациентов, преобладание мужчин, высокая частота ожирения, АГ, инсулинорезистентности и СД2. Данный фенотип ассоциирован с выраженным системным воспалением, активацией СНС, нарушением микроциркуляции и ускоренным прогрессированием диастолической дисфункции [30].

Вторым по частоте является пожилой женский фенотип, представленный преимущественно пациентками старше 80 лет с доминированием застойных симптомов, повышенной сосудистой жесткостью и меньшим вкладом метаболических факторов. Для этих больных характерны АГ, повышенная артериальная жесткость, ремоделирование и фиброз миокарда, сопровождающиеся сниженной толерантностью к нагрузке и неблагоприятным прогнозом [30].

К менее распространенным вариантам относятся фенотипы, ассоциированные с клапанными пороками сердца, легочной гипертензией, а также формы ХСНсФВ у мужчин с исходной кардиомиопатией и тенденцией к снижению ФВ. Выделение фенотипов имеет принципиальное значение для прогнозирования течения заболевания и выбора терапевтической стратегии [30].

Согласно современным интегративным моделям, патогенез ХСНсФВ может быть представлен в виде двух доминирующих патофизиологических концепций метаболических нарушений [31-33]:

модель, основанная на сочетании АГ, повышенной сосудистой жесткости, фиброза и ремоделирования миокарда;

модель, отражающая вклад ожирения, хронического низкоинтенсивного воспаления и микроциркуляторной дисфункции, соответствующая кардиометаболическому фенотипу.

Для терапии пациентов с кардиометаболическим фенотипом ХСНсФВ особый интерес представляют агонисты имидазолиновых рецепторов центрального действия, в частности моксонидин. Препарат реализует антигипертензивный эффект за счет подавления гиперактивности СНС, а также оказывает благоприятное влияние на метаболический профиль: улучшает чувствительность тканей к инсулину, способствует снижению уровня лептина, уменьшению выраженности инсулинорезистентности и снижению массы тела [34-36]. Улучшение метаболических показателей у пациентов с ожирением сопровождается снижением объема циркулирующей плазмы, уменьшением преднагрузки сердца, что имеет принципиальное значение при ХСНсФВ кардиометаболического типа [27][37].

У пожилых пациентов моксонидин дополнительно демонстрирует геропротективный профиль: на фоне его применения показано повышение активности теломеразы, ассоциированное со снижением выраженности хронического воспаления и уменьшением массы тела [38]. Эти эффекты потенциально могут способствовать замедлению процессов клеточного старения, структурно-функциональных изменений сосудистой стенки и прогрессирования эндотелиальной дисфункции [39]. Большое значение имеет тот факт, что применение моксонидина у лиц пожилого возраста не сопровождается увеличением риска падений, что имеет принципиальное значение для этой категории пациентов [40].

Особого внимания заслуживает предстадия ХСНсФВ, характеризующаяся наличием АГ, метаболических нарушений и начальных признаков ремоделирования миокарда без развернутой клинической картины СН. На этом этапе фармакологическое вмешательство, направленное на подавление гиперактивности СНС, коррекцию АД и метаболических нарушений, может рассматриваться как стратегия первичной профилактики ХСНсФВ. Показано, что включение агониста имидазолиновых рецепторов в состав комбинированной терапии (например, периндоприл + метформин + моксонидин) у пациентов с АГ и предиабетом сопровождается улучшением структуры и функции ЛЖ, снижением инсулинорезистентности и выраженности органного поражения [41].

Фенотипирование ХСНсФВ позволяет выделить группы пациентов с преобладанием кардиометаболических или ассоциированных с пожилым возрастом сосудистых механизмов заболевания, что открывает возможности для более персонализированной фармакологической коррекции. Агонисты имидазолиновых рецепторов, в частности моксонидин, обладают потенциалом комплексного воздействия на ключевые звенья патогенеза у пациентов как с кардиометаболическим, так и ассоциированным с пожилым возрастом фенотипом ХСНсФВ, а также на этапе предстадии заболевания.

Место моксонидина в лечении пациентов с АГ, в профилактике и терапии ХСНсФВ

Традиционно моксонидин рассматривался как антигипертензивный препарат второй линии, преимущественно предназначенный для лечения АГ у пациентов с метаболическими нарушениями. Его применение было ограничено у пациентов с ХСН. Основанием этому послужили, прежде всего, результаты исследования MOXCON, в котором оценивали эффективность и безопасность пролонгированной формы моксонидина у пациентов с ХСН II-IV ФК по NYHA и сниженной ФВ ЛЖ. Исследование было прекращено досрочно в связи с увеличением частоты летальных исходов и неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в группе моксонидина по сравнению с плацебо [42][43]. Эти данные стали основанием для настороженного отношения к препарату у больных ХСН и последующего включения соответствующих ограничений в ряд нормативных документов и клинических рекомендаций. Вместе с тем результаты исследования MOXCON не могут быть экстраполированы на всех пациентов с ХСНсФВ, поскольку исследование проводилось в иной популяции пациентов — у больных без повышенного АД (среднее АД в группе 126/76 мм рт.ст.), со сниженной ФВ (≤35%) и клинически выраженной ХСН, конечно-диастолическим диаметром ЛЖ ≥3,2 см/м². В исследовании MOXCON использовалась форма моксонидина с замедленным высвобождением — иная, чем применяемая в настоящее время. Также в соответствии с протоколом исследования доза быстро титровалась до высокой — 3,0 мг в сутки, при зарегистрированной в настоящее время максимальной — 0,6 мг в сутки. Исходя из этого, результаты исследования MOXCON обосновывают необходимость соблюдения осторожности при применении моксонидина у пациентов с тяжелой СН и с ХСН со сниженной ФВ ЛЖ, но не являются достаточным основанием для универсального запрета препарата у всех больных с СН независимо от фенотипа, ФК и ФВ.

В соответствии с официальной инструкцией или общей характеристикой лекарственного препарата моксонидина (Физиотенз^®), противопоказанием для применения препарата является ХСН III-IV ФК по NYHA, тогда как применение препарата у пациентов с I-II ФК, включая больных с ХСНсФВ, не запрещено. Таким образом, действующая инструкция допускает использование моксонидина у пациентов с легкими и умеренными проявлениями СН при наличии соответствующих показаний¹.

В рамках международного консенсуса 2024г, посвященного применению моксонидина при АГ, были обобщены результаты клинических исследований, данные по антигипертензивной эффективности, метаболическому профилю и сердечно-сосудистой безопасности препарата [27]. В документе отмечено, что моксонидин по эффективности снижения АД сопоставим с основными классами антигипертензивных препаратов и при этом не оказывает неблагоприятного влияния на системную гемодинамику у пациентов с умеренной СН. Следует отметить, что крупные рандомизированные исследования, посвященные оценке безопасности моксонидина у больных с ХСНсФВ, в настоящий момент ограничены. Тем не менее совокупность результатов клинических исследований и фармакологический профиль препарата свидетельствуют о том, что при индивидуальном подборе дозы терапия моксонидином не сопровождается клинически значимым ухудшением сократительной функции миокарда и может рассматриваться как компонент персонализированной антигипертензивной терапии у отдельных категорий пациентов с ХСНсФВ [27].

Таким образом, на основании представленных данных имеется основание для изменения позиции применения моксонидина, которая отражена в настоящее время в нескольких национальных рекомендациях [44][45], с включением информации о возможности его использования у пациентов ХСН I-II ФК.

Заключение

ХСНсФВ представляет собой широко распространенную кардиологическую проблему, ассоциированную с высоким риском неблагоприятных сердечно-сосудистых событии и значительным увеличением смертности.

Ведущие патогенетические механизмы ХСНсФВ включают длительно существующую АГ, висцеральное ожирение и хроническое низкоинтенсивное системное воспаление. Фенотипирование пациентов с ХСНсФВ рассматривается как перспективное направление персонализированной терапии, при этом наибольшую распространённость и клиническое значение имеет кардиометаболический фенотип.

Агонист имидазолиновых рецепторов моксонидин оказывает направленное влияние на ключевые звенья патогенеза ХСНсФВ, снижая активность СНС, улучшая показатели углеводного и липидного обмена, уменьшая выраженность инсулинорезистентности и хронического воспаления. Лечение АГ у пациентов с ХСНсФВ, а также на этапе предстадии СН, создает возможность патогенетического воздействия, является эффективной и безопасной стратегией при правильной стратификации риска.

Современные данные свидетельствуют о допустимости применения моксонидина у пациентов с ХСНсФВ при отсутствии выраженной декомпенсации, в связи с чем важно пересмотреть его позицию в национальных клинических рекомендациях.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.