Антигипертензивная и ангиопротективная эффективность комбинированной терапии, включающей оригинальный или генерические моксонидины

Эффективный контроль артериального давления (АД) является одной из приоритетных и до конца нерешенных проблем лечения пациентов с артериальной гипертонией (АГ) во всем мире. Несмотря на наличие достаточного количества современных антигипертензивных средств, согласно результатам национальных эпидемиологических исследований, целевой уровень АД регистрируется приблизительно у 25-44% (в зависимости от особенностей "среза" респондентов в исследованиях) [1-3]. Причины сложившейся ситуации многообразны, однако можно предполагать, что одна из них — недостаточно частое использование оригинальных доступных препаратов с доказанной и предсказуемой эффективностью. Применение при лечении лиц с АГ генерических препаратов, безусловно, оправдано с экономической точки зрения. Генерики позволяют решить проблему доступности фармакотерапии широкому контингенту пациентов с АГ. Тем не менее их способность контролировать АД не всегда соответствует оригинальному антигипертензивному средству в полной мере. К сожалению, рандомизированные исследования по оценке терапевтической эквивалентности оригинального и генерических препаратов выполняются в настоящее время не часто.

В реальной клинической практике достаточно широко используется в составе комбинированной терапии АГ агонист имидазолиновых рецепторов моксонидин. По данным Государственного реестра лекарственных средств (https://grls.rosminzdrav.ru/), на начало 2026г в Российской Федерации зарегистрировано 29 генериков моксонидина. Сравнительных национальных исследований антигипертензивной эффективности оригинального и генерических моксонидинов при длительном, многомесячном применении у лиц с АГ не проводилось.

Достижение целевого уровня АД — важный, но не единственный компонент стратегии контроля над АГ. Снижение риска кардиоваскулярных осложнений тесно ассоциировано с коррекцией артериальной ригидности. Повышение сосудистой жесткости, как и одного из ее маркеров — центрального давления в аорте (ЦАД) — являются предикторами развития сердечно-сосудистых событий и общей смертности [4]. Один из крупных современных метаанализов продемонстрировал, что увеличение скорости распространения пульсовой волны является независимым фактором риска возникновения атеросклеротических кардиоваскулярных событий, как фатальных, так и не фатальных, особенно у лиц с уровнем АД 140/90 мм рт.ст. и выше [5]. Следовательно, эффективность антигипертензивных препаратов определяется способностью не только обеспечивать стабильное поддержание АД на целевых значениях, но и улучшать параметры сосудистой ригидности. Вместе с тем динамика данных показателей на фоне применения оригинального и генерических моксонидинов не изучалась.

В этой связи целью исследования стало сравнение антигипертензивного и ангиопротективного эффектов оригинального и генерического моксонидинов в составе комбинированной терапии у пациентов с неконтролируемой АГ.

Материал и методы

Наблюдательное проспективное сравнительное в параллельных группах исследование выполнено на базе 3 клинических амбулаторных центров г. Краснодара с участием врачей кардиологов и терапевтов. Включено 120 пациентов с неконтролируемой на фоне предшествующей антигипертензивной терапии АГ в возрасте от 37 до 75 лет. На основании решения лечащего врача о необходимости коррекции лечения респонденты включались в программу после подписания информированного согласия на участие. Критерии исключения: верифицированная резистентная АГ, симптоматические АГ, ишемическая болезнь сердца, хроническая сердечная недостаточность III-IV функционального класса (NYHA), сложные нарушения ритма и проводимости, непереносимость или противопоказания к назначению моксонидина.

Всем пациентам к проводимой комбинированной терапии добавлялся оригинальный моксонидин или один из трех генерических моксонидинов в суточной дозе 0,2-0,4 мг в зависимости от исходного уровня АД. Выбор одного из четырех моксонидинов был произвольным, однако контролировался координатором исследования. После того, как в каждую группу было включено 30 респондентов, координатор останавливал набор. В результате сформированы 4 группы: группа 1 (n=30) — назначался оригинальный моксонидин Физиотенз^® (Abbott Laboratories/Верофарм), группа 2 (n=30) — генерический моксонидин Моксонитекс (Sandoz), группа 3 (n=30) — генерический препарат Моксонидин-СЗ (Северная Звезда), группа 4 (n=30) — генерический препарат Моксонидин Канон (Канонфарма Продакшн).

При включении в исследование (визит 1) проводилось объективное обследование с определением антропометрических параметров (окружность талии, рост, вес, расчет индекса массы тела), трехкратное измерение АД, частоты сердечных сокращений (ЧСС). Оценивались лабораторные показатели: уровень глюкозы сыворотки крови, показатели липидного спектра, креатинин (с последующим расчетом скорости клубочковой фильтрации по формуле CKD-EPI), а также гликированный гемоглобин.

На визите 1 выполнялось суточное мониторирования АД (СМАД) (аппаратный комплекс BPLabVasotens (ООО "Петр Телегин", Россия)). Кроме традиционных, анализировались основные параметры артериальной ригидности: время распространения отраженной волны (RWTT), скорость распространения пульсовой волны в аорте (PWVао), индекс ригидности артерий (ASI), в т.ч. вышеперечисленные показатели, приведенные к систолическому АД (САД) =100 мм рт.ст. и ЧСС =60 уд./мин (RWTTпр, PWVаопр, ASIпр  — индекс ригидности артерий, приведенный к САД 100 мм рт.ст. и ЧСС 60 уд./мин), индекс аугментации (AIx), в т.ч. приведенный к ЧСС =75 уд./мин (AIxпр), а также показатели, характеризующие ЦАД: среднесуточные значения САДао (САДао24), диастолического АД (ДАД) в аорте, среднесуточное среднее давление в аорте (СрАДао24), AIx в аорте (AIxao24), AIxao24, приведенный к ЧСС 75 уд./мин (AIxao24пр), индекс субэндокардиального кровотока (SEVR).

Через 4 нед. (±3 дня) оценивалась динамика офисного АД, ЧСС и наличие/отсутствие нежелательных явлений, связанных, по мнению врача, с терапией (визит 2). В соответствии с клиническими рекомендациями [6] при недостижении целевого АД доза моксонидина увеличивалась до 0,4-0,6 мг/сут.

В течение последующих 8 нед. для контроля эффективности терапии использовались телефонные контакты, при необходимости доза моксонидина увеличивалась до 0,6 мг/сут.

Заключительный визит (визит 3) проводился через 12 нед. (±3 дня) от начала терапии моксонидином, оценивались значения офисного АД, ЧСС, лабораторное исследование, СМАД с определением параметров ЦАД и артериальной жесткости, нежелательные явления, ассоциированные с терапией.

Статистическая обработка результатов осуществлялась с использованием программы StatTech v. 4.12.1 (© ООО "Статтех", Россия). Поскольку число исследуемых в группах было <50, количественные показатели оценивались на предмет соответствия нормальному распределению с помощью критерия Шапиро-Уилка. В случае, если количественные показатели имели нормальное распределение, они описывались с помощью средних арифметических величин (M) и стандартных отклонений (SD), а при отсутствии нормального распределения — с помощью медианы (Me) и нижнего и верхнего квартилей (Q1-Q3).

Категориальные данные представлены с указанием абсолютных значений и процентных долей.

Сравнение групп по количественному показателю, имеющему нормальное распределение, выполнялось с помощью однофакторного дисперсионного анализа, апостериорные сравнения проводились с помощью критерия Тьюки (при условии равенства дисперсий), критерия Геймса-Хауэлла (при неравных дисперсиях).

Сравнение групп по количественным данным, распределение которых отличалось от нормального, выполнялось с помощью критерия Краскела-Уоллиса, апостериорные сравнения — с помощью критерия Данна с поправкой Холма.

Сравнение процентных долей при анализе многопольных таблиц сопряженности осуществлялось с помощью критерия хи-квадрат Пирсона.

При сравнении трех и более зависимых совокупностей при отсутствии нормального распределения использовался непараметрический критерий Фридмана с апостериорными сравнениями с помощью критерия Коновера-Имана с поправкой Холма.

Различия считались статистически значимыми при p<0,05.

Результаты

На момент включения в исследование пациенты четырех групп статистически значимо не различались по основным анамнестическим, клиническим и лабораторным показателям (табл. 1). Единственным исключением являлся возраст: в группах 1 и 3 респонденты оказались старше, чем в группах 2 и 4. В каждой группе ~70% включенных лиц имели ожирение различной выраженности, распределение его степеней с учетом индекса массы тела оказалось равномерным.

На основании показателей гликемии и уровня гликированного гемоглобина в группах 1, 2, 3 и 4 был диагностирован предиабет: у 8 (26,7%), 10 (33,3%), 12 (40%) и 6 (20%) больных, соответственно.

Подавляющее большинство пациентов на момент включения получали двухкомпонентную антигипертензивную терапию: блокаторы ренин-ангиотензиновой системы и диуретик (78 человек, 65%) или блокаторы ренин-ангиотензиновой системы и блокатор кальциевых каналов (20 пациентов, 16,7%); 8 (6,6%) респондентов принимали комбинацию трех антигипертензивных средств.

Через 4 нед. после добавления к лечению агониста имидазолиновых рецепторов целевые уровни АД статистически значимо чаще регистрировались в группе лиц, получавших оригинальный моксонидин Физиотенз, по сравнению с группами 3 и 4, пациентам которых были назначены Моксонидин СЗ и Моксонидин Канон (рис. 1). На фоне применения Моксонитекса целевой уровень АД фиксировался почти в 2 раза реже, чем при приеме Моксонидина, однако различия не достигли статистической значимости. На визите 3 (12-я нед. наблюдения) оптимальные уровни АД в группе 1 имели место у 96,7% респондентов, в группах сравнения — несколько реже, хотя и статистически незначимо (рис. 1).

Во всех группах комбинированная фармакотерапия обеспечивала значимое снижение САД, ДАД и ЧСС (табл. 2).

Результаты апостериорного анализа показали, что назначение Физиотенза и Моксонитекса способствовало статистически более выраженному снижению офисного АД, чем Моксонидина СЗ и Моксонидина Канон. В группе 1 отмечалось более значимое снижение офисных ДАД и ЧСС по сравнению с респондентами остальных трех групп (табл. 3), причем данное преимущество регистрировалось уже на втором визите.

Нельзя не отметить, что для обеспечения такого снижения АД и ЧСС в группе 1 у 12 (40%) пациентов применялась стартовая доза Физиотенза 0,2 мг/сут., тогда как в группах 2, 3 и 4 такая доза моксонидина использовалась лишь у 5 (16,7%), 2 (6,7%) и 4 (13,3%) больных, соответственно (р<0,05). В большинстве случаев в этих группах доза препарата была увеличена на визите 2 до 0,4 мг/сут., а у 15-20% лиц в каждой группе в последующем потребовалось назначение максимальной дозы 0,6 мг/сут.

Динамика показателей СМАД представлена в более ранней нашей публикации [7].

Применение комбинированной антигипертензивной терапии, включавшей оригинальный и генерический моксонидины, сопровождалось позитивныой статистически значимой динамикой показателей, характеризующих артериальную ригидность, однако выраженность этих изменений была неодинаковой (табл. 3). Такие важные в прогностическом отношении параметры, как RWTT, PWVао, индекс аугментации (AIx), в т.ч. приведенные к стандартизированным АД и ЧСС, улучшались в большей степени на фоне лечения, включавшего Физиотенз, чем при использовании трех генерических моксонидинов (р<0,05). Кроме того, в группе 1, в отличие от остальных групп, показатель AIx достиг оптимальных значений (менее -30%). Назначение Моксонитекса сопровождалось статистически более значимым улучшением RWTT, RWTTпр, PWVао, PWVаопр, AIx, AIxпр, чем терапия Моксонидин СЗ и Моксонидин Канон.

Во все группах респондентов фармакотерапия способствовала статистически значимому улучшению параметров ЦАД (табл. 4). Вместе с тем позитивное влияние на САДао24, AIxao24 и AIxao24пр на фоне применения Физиотенза оказалось более существенным, чем динамика данных показателей в группах назначения генерических моксонидинов. Кроме того, уменьшение среднесуточного ДАД в аорте в группе 1 в сравнении с группой 3 (терапия, включавшая Моксонидин СЗ) было более выраженным, а снижение среднесуточного среднего давления в аорте оказалось более значимым при использовании Физиотенза, чем Моксонидина СЗ и Моксонидина Канон (p<0,05) (табл. 4).

Обсуждение

Результаты проведенного исследования продемонстрировали преимущество оригинального моксонидина (Физиотенз) перед генерическими в отношении степени скорости снижения офисного АД и ЧСС, а также скорости и частоты достижения целевых значений АД. Важно, что данные преимущества были реализованы на фоне применения более низких доз Физиотенза.

Антигипертензивная эффективность моксонидина как в монотерапии, так и в комбинации с другими препаратами показана во многих исследованиях. Согласно результатам рандомизированного клинического исследования MARRIAGE, монотерапия моксонидином в суточной дозе 0,4 мг способствовала снижению САД и ДАД у "ответивших" на лечение 15 и 10 мм рт.ст., соответственно, что оказалось сопоставимо с эффектом рамиприла в дозе 5 мг в сутки [8]. Комбинированная терапия моксонидином 0,4 мг и периндоприлом 10 мг в сутки у лиц с АГ и метаболическим синдромом позволила снизить САД и ДАД через 12 нед. на 24,8% и 19,4%, соответственно [9], что в целом соотносится с результатами нашего исследования.

Во всех четырех группах регистрировался статистически значимый ангиопротективный эффект, проявлявшийся в улучшение как параметров артериальной ригидности, так и ЦАД. Тем не менее включение Физиотенза в состав двухкомпонентной комбинации антигипертензивных препаратов способствовало более выраженному по сравнению с применением генерических моксонидинов улучшению таких показателей, как RWTT, PWVао, AIx, AIxпр, а также индекса аугментации и среднесуточных САД и ДАД в аорте. В частности, степень снижения PWVао и PWVаопр оказалась в 2 раза более выраженной, чем при назначении генериков моксонидина. Исследований, оценивавших ангиопротективные возможности моксонидина, крайне мало, а их результаты противоречивы. Так, в работе Недогода С. В. и др. продемонстрировано уменьшение скорости распространения пульсовой волны на 25,1% и центрального аортального давления на 25,7% на фоне использования в составе комбинированной терапии моксонидина у пациентов с АГ и метаболическим синдромом [9]. В то же время результаты метаанализа сравнительных исследований разных классов антигипертензивных препаратов показали позитивное, но статистически незначимое влияние моксонидина на индекс аугментации у лиц с АГ, тогда как данных о его возможных эффектах в отношении ЦАД не было найдено [10]. В этой связи результаты нашего исследования представляются достаточно важными и актуальными.

Потенциальные механизмы влияния моксонидина на артериальную ригидность, особенно у лиц с метаболическими нарушениями, достаточно многогранны. Самый очевидный из них — симпатолитический, определяющий в т.ч. снижение ЧСС, которая тесно ассоциирована с ЦАД [11]. Кроме того, ангиопротективный эффект моксонидина реализуется и путем коррекции инсулинорезистентности: подавление митоген-активированной протеинкиназы сопровождается регрессом пролиферации гладкомышечных клеток сосудистой стенки [12]. В настоящее время активно изучается и тормозящее влияние препарата на ускоренное укорочение теломер в стволовых клетках, играющее важную роль в прогрессировании сосудистого старения [13]. Для моксонидина определена и способность корректировать эндотелиальную дисфункцию за счет увеличения продукции оксида азота в сосудистой стенке [14]. Важным механизмом является и уменьшение выраженности хронического малоинтенсивного неинфекционного воспаления, лежащего в основе возникновения ремоделирования артериального русла [9][13][15].

Следует отметить, что результаты вышеперечисленных работ были получены при использовании именно оригинального моксонидина. В нашей работе наиболее значимый ангиопротективный эффект регистрировался на фоне терапии, включавшей Физиотенз, тогда как генерические моксонидины способствовали регрессу ЦАД и артериальной ригидности, однако степень этих изменений была статистически значимо менее выраженной.

Ограничение исследования. Исследование проводилось в условиях реальной клинической практики, врачи исследователи самостоятельно принимали решение о включении пациентов, а также о выборе конкретного моксонидина для назначения пациенту.

Заключение

Применение в составе комбинированной антигипертензивной терапии у пациентов с неконтролируемой АГ оригинального моксонидина по сравнению с генериками обеспечивало более быстрое и требующее меньшей суточной дозы препарата достижение целевых уровней офисного АД, более выраженное снижение САД, ДАД и снижение ЧСС с ее нормализацией. Оригинальный препарат способствовал статистически более значимому, чем при назначении генерических моксонидинов, улучшению таких показателей артериальной ригидности и ЦАД, как RWTT, RWTTпр, PWVао, PWVаопр, AIx, AIxпр, САДао24, AIxao24 и AIxao24пр.

Полученные результаты могут иметь важное практическое значение, поскольку акцентируют внимание клиницистов на необходимости широкого использования именно оригинального моксонидина для обеспечения максимального антигипертензивного и органопротективного, ангиопротективного эффектов у пациентов с неконтролируемой АГ, в т.ч. при наличии ожирения и предиабета.

Отношения и деятельность. Авторы заявляют об отсутствии финансовой заинтересованности и участия компании в планировании, проведении, статистической обработке результатов исследования, а также написании статьи.