Позиция стероидных антагонистов минералокортикоидных рецепторов в терапии пациентов с хронической сердечной недостаточностью с фракцией выброса левого желудочка ≤40%. Резолюция совета экспертов

В марте 2026г в Москве состоялось совещание совета экспертов, на котором обсуждались актуальные вопросы сравнительной эффективности и безопасности применения стероидных антагонистов минералокортикоидных рецепторов (АМКР) в лечении пациентов с хронической сердечной недостаточностью (СН) со сниженной фракцией выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) (ХСНнФВ), преимущества эплеренона над спиронолактоном у данной группы пациентов. Эффекты современной терапии СН реализуются за счёт воздействия на ключевые мишени: ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС), симпатическую нервную систему, натрий-глюкозные котранспортёры, натрийуретические и другие вазодилатирующие пептиды [1]. При ХСНнФВ ингибиторы РААС, включая ангиотензиновых рецепторов и неприлизина ингибитор, бета-адреноблокаторы (ББ), АМКР (по АТХ известны как антагонисты альдостерона), ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 типа имеют наивысший класс рекомендаций и уровень доказательности (IA) [2]. Назначение указанных четырёх классов прогноз-модифицирующей терапии уменьшает симптомы СН, улучшает качество жизни и исходы, в комбинации обеспечивая двукратное снижение риска смерти [3].

За рубежом применение АМКР в настоящее время оценивается как недостаточное, охватывая 17-53% пациентов с ХСН [4]. В России их наличие в схеме терапии амбулаторных пациентов с ХСНнФВ, не имеющих противопоказаний, составляет 87,0%, что несколько ниже, чем применение ингибиторов РААС (90,7%) и ББ (90,6%) [5]. Приверженность к применению АМКР после выписки из стационара по данным регистра RUS-HFR сохраняется в разных российских центрах в течение 3 лет у 53,8-75,4% [6].

Таким образом, эта группа препаратов до сих пор повсеместно недооценена, что нарушает принципы терапии, основанной на доказательствах, и приводит к неоправданному повышению рисков прогрессирования ХСН, госпитализаций и неблагоприятного исхода.

Альдостерон, компонент РААС, связывается со своими рецепторами в дистальных канальцах и кортикальных собирательных трубочках и вызывает реабсорбцию натрия и секрецию калия, повышение жесткости и ремоделирование сосудов, а также усиление воспаления, фиброза и ремоделирования сердца [7]. При ХСН выработка альдостерона стимулируется ангиотензином II, симпатической активацией, а также применением диуретиков. Однако обычной блокады эффектов ангиотензина II недостаточно, т.к. в условиях применения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента/блокаторов рецепторов ангиотензина II у больных ХСН активируются альтернативные пути стимуляции синтеза альдостерона, не связанные с ангиотензином II (система эндотелинов, антидиуретический гормон, гистамин, адренокортикотропный гормон, ионы калия и магния), что стало основанием для дополнительного назначения им АМКР [7][8].

Препараты из класса АМКР блокируют рецепторы альдостерона в почках, сердце (кардиомиоцитах, фибробластах) и сосудах (эндотелиальных и гладкомышечных клетках) и таким образом препятствуют реализации эффектов альдостерона: снижают артериальное давление, усиливают выведение натрия и воды, задерживают выведение калия, замедляют прогрессирование гипертрофии, фиброза и ремоделирования миокарда и сосудов, способствуя снижению смертности и частоты госпитализаций [8]. Спиронолактон действует неселективно, т.е. блокирует не только рецепторы альдостерона, но и эстрогеновые и андрогеновые рецепторы, одновременно являясь агонистом прогестероновых рецепторов. Действие спиронолактона разворачивается более медленно, эффекты этого препарата не взаимосвязаны с активностью отдельных цитохромов, но одновременное назначение с гепаринами может спровоцировать гиперкалиемию, а с дигоксином — повышение концентрации последнего на 25% (спиронолактон — мощный ингибитор P-гликопротеина, а дигоксин является субстратом для последнего, что требует понижения дозы дигоксина на 15-30% при совместном применении) [9].

Наиболее распространенными побочными эффектами спиронолактона являются жалобы со стороны молочной железы и гиперкалиемия. У мужчин могут наблюдаться гинекомастия, снижение либидо и общая феминизация; у женщин — нарушения менструального цикла. Препарат относится к категории С препаратов (условно опасный) для беременных, поскольку исследования на животных показали, что возможно развитие феминизации плодов мужского пола [10].

Эплеренон является селективным блокатором минералокортикоидных рецепторов, препятствуя их связыванию с альдостероном. Связывание этого препарата с рецепторами прогестерона составляет <1%, а с андрогеновыми рецепторами — <0,1% [10]. Препарат быстро начинает свое действие, но его применение недопустимо при выраженной печеночной недостаточности (класс С по шкале Чайлд-Пью), а также одновременно с мощными ингибиторами CYP 3A4 (итраконазол, кетоконазол, эритромицин, верапамил, саквинавир и др.) [9].

Стероидные АМКР рекомендованы всем пациентам с ХСН II-IV функционального класса (ФК) и ФВ ЛЖ <40%, при этом доказательную базу для лечения СНнФВ имеют спиронолактон и эплеренон [2][11].

Спиронолактон используется в качестве калийсберегающего диуретика в медицинской практике с 1959г, впервые у пациентов с ХСН изучался в исследовании RALES с участием 1663 пациентов с тяжелой ХСН III-IV ФК, средняя ФВ ЛЖ составляла 25% [12]. Большинство пациентов принимали ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, но только 10% — ББ. Прием спиронолактона ассоциировался с абсолютным снижением риска смерти на 11% (p<0,001) и относительным снижением риска смерти на 30% (p<0,001). Отмечалось снижение риска внезапной сердечной смерти на 29% (p=0,02) и количества госпитализаций по поводу СН на 35% (p<0,001). В группе спиронолактона гинекомастия или масталгия отмечались у 10% пациентов по сравнению с 1% в группе плацебо (p<0,001) [12]. Раннее назначение спиронолактона у больных с острым инфарктом миокарда (ОИМ) изучалось в исследовании ALBAТROSS. Пациенты включались независимо от наличия симптомов СН или снижения ФВ ЛЖ. Результаты исследования не показали преимущества раннего назначения спиронолактона в дополнение к стандартной терапии у пациентов, госпитализированных по поводу ОИМ [13].

Особую подгруппу пациентов с ХСН составляют больные с выраженным отечно-асцитическим синдромом. Крупных рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) для получения доказательной базы по терапии этой группы пациентов не было, но по мнению экспертов, наличие асцита является основанием для применения спиронолактона в больших дозах (до 300 мг в сутки) в комбинации с петлевыми диуретиками [14][15].

Эффективность эплеренона изучалась в многочисленных РКИ пациентов с ХСНнФВ, а также дисфункцией ЛЖ после перенесенного острого коронарного синдрома. Исследование EMPHASIS-HF распространило результаты RALES на менее тяжелую СН. Было включено 2737 пациентов с ФВ ЛЖ ≤30% (≤35% при длительности QRS >130 мс), симптомами ХСН II ФК и повышенным уровнем натрийуретических пептидов или недавней госпитализацией по сердечно-сосудистым причинам [16]. У пациентов, получавших эплеренон, по сравнению с плацебо наблюдалось значительное улучшение комбинированной конечной точки: снижение смерти от сердечно-сосудистых заболеваний или госпитализаций по поводу СН на 37% (p<0,001), а также снижение смертности от всех причин на 24% (p=0,008). Частота новых случаев фибрилляции предсердий на фоне терапии эплереноном была на 42% (p=0,034) ниже, чем в группе плацебо [16][17].

В исследовании EPHESUS была продемонстрирована эффективность эплеренона у пациентов, перенесших ОИМ, осложнившийся систолической дисфункцией ЛЖ [18]. 6642 пациента были рандомизированы в группы эплеренона или плацебо на 3-14-е сутки инфаркта миокарда с ФВ ЛЖ ≤40% и симптомами СН или сахарным диабетом. Результаты исследования показали снижение сердечно-сосудистой смертности на 17% (p=0,005), внезапной сердечной смерти на 21% (p=0,03) и числа госпитализаций по поводу СН на 15% (p=0,03). Расхождение кривых общей и внезапной смерти было значимым уже к 30-му дню терапии [18]. В исследованиях EPHESUS и EMPHASIS-HF пациенты получали оптимальную медикаментозную терапию: блокаторы РААС — 87 и 94%, ББ — 75 и 87% пациентов, соответственно [16][18]. Результаты исследований убедительно доказали преимущество тройной нейрогормональной блокады перед двойной блокадой.

Сравнение эплеренона и спиронолактона у пациентов с ХСНнФВ

В исследовании Khondokar M, et al. (2020г) 224 пациента с ХСНнФВ и ФК III или IV по NYHA в период с июля 2017г по июнь 2018г были рандомизированы для терапии спиронолактоном или эплереноном [18]. Клинические, биохимические и эхокардиографические параметры оценивались исходно и через 1 и 6 мес. терапии. Эхокардиография проводилась для выявления изменений систолической функции ЛЖ. После 6 мес. лечения в группе эплеренона по сравнению с группой спиронолактона была выше ФВ ЛЖ (40,3±6,5% vs 38,3±4,6%; p<0,05), увеличение ФВ ЛЖ составило 6,2 и 4,1%, соответственно. Однако существенных различий в конечно-диастолическом объеме ЛЖ (187,8±37,4 vs 184,5±33,9 мл; р=0,101) и диастолическом диаметре ЛЖ (60,1±4,5 vs 61,0±4,9 мл; р=0,0818) между группами не наблюдалось. Систолическое и диастолическое артериальное давление снизились в обеих группах, но разница между двумя группами была незначимой (p>0,05) [18].

В 2023г Naser N, et al. опубликовали результаты РКИ, посвященного прямому сравнению эффективности в отношении влияния на прогноз и безопасности эплеренона и спиронолактона у 142 пациентов с ХСНнФВ [19]. Актуальность данного исследования заключается в том, что в него были включены тяжелые коморбидные пациенты на фоне квадротерапии, следовательно, различия в исходах между группами были связаны только с принимаемым АМКР. В исследование включали пациентов с ХСН II-IV ФК и ФВ ЛЖ ≤40% на фоне оптимальной медикаментозной терапии, уровнем N-концевого промозгового натрийуретического пептида >600 пг/мл, госпитализацией по поводу СН в течение 12 мес., скоростью клубочковой фильтрации >30 мл/мин/1,73 м². Пациенты были рандомизированы в группы эплеренона или спиронолактона, период наблюдения составлял 12 мес. У пациентов из группы эплеренона наблюдалось снижение сердечно-сосудистой смертности на 47% (p=0,007) и смертности от всех причин на 36% (p=0,022) по сравнению с пациентами, которые принимали спиронолактон. Анализ не выявил различий между группами в отношении риска первичной комбинированной конечной точки — сердечно-сосудистой смерти или госпитализации по поводу ухудшения СН. Такой результат может быть обусловлен относительно небольшой выборкой пациентов. При сравнении влияния препаратов на систолическую функцию ЛЖ эплеренон в большей степени, чем спиронолактон, увеличивал ФВ ЛЖ (+6,5 vs +3,5%, p=0,001) и глобальную продольную деформацию ЛЖ (+3,4 vs +0,6%, p=0,005), ассоциировался с более выраженным снижением индекса конечного систолического объема ЛЖ (-17,8 vs -6,3 мл/м², p=0,007). Кроме того, эплеренон имел более благоприятный профиль безопасности. В группе спиронолактона гиперкалиемия наблюдалась у 14,2% пациентов, гинекомастия — у 11,2%, головокружение — у 10,6%, масталгия — у 6,1%. В группе эплеренона гиперкалиемия наблюдалась у 2,8% пациентов, головокружение — у 3,5%, ни у одного из пациентов не отмечено развития масталгии или гинекомастии [19]. Исследование Naser N, et al. является ценной работой, предполагающей клинические преимущества эплеренона. Однако при оценке его результатов по смертности необходимо учитывать, что небольшой размер выборки в одноцентровом исследовании может давать преувеличенную оценку эффективности, и необходимы более крупные РКИ для проверки этой гипотезы.

В 2024г был опубликован метаанализ Elshahat A, et al. Авторами был проведен поиск в нескольких базах данных (PubMed, Web of Science, Scopus, Cochrane Library), в метаанализ были включены все соответствующие работы, в которых напрямую сравнивались эффекты эплеренона и спиронолактона у пациентов с СН без ограничения по ФВ ЛЖ или дизайну исследования [20]. Первичной конечной точкой была смертность от всех причин, вторичными — смерть от сердечно-сосудистых заболеваний, прекращение лечения и гинекомастия. В метаанализ включено 10 исследований (4 РКИ и 6 наблюдательных), охватывающих 21930 человек с СН. Эплеренон продемонстрировал меньший риск смертности от всех причин (отношение рисков (ОР) =0,78, 95% доверительный интервал (ДИ): 0,64-0,94, р=0,009) и сердечно-сосудистой смертности (ОР =0,54, 95% ДИ: 0,39-0,74, р=0,0001) по сравнению со спиронолактоном. При этом терапия эплереноном по сравнению со спиронолактоном была ассоциирована со снижением риска смертности только у пациентов с ХСНнФВ, но не с умеренно сниженной ФВ ЛЖ. Частота госпитализаций по поводу СН также была сопоставима в группах эплеренона и спиронолактона. Вместе с тем эплеренон показал сниженный риск прекращения лечения (отношение шансов (ОШ) =0,69, 95% ДИ: 0,62-0,78, р=0,0001) и гинекомастии (ОШ =0,07, 95% ДИ: 0,02-0,31, р=0,0001) по сравнению со спиронолактоном [20]. Авторы метаанализа отмечают, что результаты по смертности получены преимущественно на основании одного РКИ с малой выборкой (Naser N, et al.), поэтому окончательные выводы могут быть недостаточно убедительными.

Целью метаанализа Wu J, et al. (2025) была оценка эффективности, безопасности и отношения пользы и риска различных стероидных и нестероидных АМКР при различных фенотипах СН по ФВ ЛЖ [21]. Обобщены данные 6 РКИ (FINEARTS-HF, EPHESUS, EMPHASIS-HF, J-EMPHASIS-HF, TOPCAT, RALES; n=20699). Первичная конечная точка представлена совокупностью госпитализаций по поводу СН или сердечно-сосудистой смертью. Вторичные конечные точки включали госпитализации с СН, сердечно-сосудистую/общую смертность и показатели безопасности. Отношение пользы и риска оценивалось с помощью показателя "число пациентов, которых необходимо лечить (NNT)/причинить вред". АМКР значимо снижали первичную комбинированную конечную точку (ОР =0,79, 95% ДИ: 0,71-0,88; р<0,001; NNT 2,24 года =22,4), сердечно-сосудистую смертность (ОР =0,82, NNT 2,24 года =45,5), внезапную сердечную смерть (ОР =0,78, NNT 2,24 года =67), госпитализации с СН (ОР =0,76, NNT 2,24 года =25) и смертности от всех причин (ОР =0,84, NNT 2,24 года =39,1). Анализ безопасности выявил повышенный риск гиперкалиемии (калий >5,5 ммоль/л: ОШ =2,29, NNT 2,24 года =12,7), гипотензии (ОШ =1,52, NNT 2,24 года =23,3) и почечной недостаточности (креатинин ≥2,5 мг/дл: ОШ =1,63, NNT 2,24 года =49,2), наряду со сниженным риском гипокалиемии (калий <3,5 ммоль/л: ОШ =0,52, NNT 2,24 года =17,3). Анализ подгрупп по ФВ ЛЖ продемонстрировал значимое снижение смертности при ХСНнФВ (сердечно-сосудистая смертность ОР =0,77; общая смертность ОР =0,78), хотя преимущества в отношении госпитализации с СН распространялись как на СН со сниженной, так и с умеренно сниженной и сохраненной ФВ ЛЖ [21].

Анализ по отдельным препаратам выявил потенциальные различия в эффективности и профилях безопасности между спиронолактоном и эплереноном. Снижение комбинированного исхода, сердечно-сосудистой смертности и смертности от всех причин было значимым для эплеренона (комбинированный исход: ОР =0,78; р=0,027; сердечно-сосудистая смертность: ОР =0,81; р<0,001; смертность от всех причин: ОР =0,83; р<0,001), но не для спиронолактона (комбинированный исход: ОР =0,77; р=0,073; сердечно-сосудистая смертность: ОР =0,81; р=0,064; смертность от всех причин: ОР =0,83; р=0,083). Напротив, частота развития госпитализаций с СН значительно снизилась при применении спиронолактона (ОР =0,73; р=0,012) с незначительной тенденцией к снижению при применении эплеренона (ОР =0,74; р=0,090). Результаты оценки безопасности показали повышенный риск гиперкалиемии (калий >5,5 ммоль/л и калий >6,0 ммоль/л) и меньший риск гипокалиемии (калий <3,5 ммоль/л) для обоих препаратов. Почечный риск (увеличение креатинина ≥2,5 мг/дл) был значимым для спиронолактона [21].

Сравнение безопасности спиронолактона и эплеренона у пациентов с ХСН

Спиронолактон — неселективный АМКР, который обладает рядом побочных эффектов (гинекомастия, масталгия, гирсутизм, нарушение менструального цикла, импотенция) из-за неспецифического связывания с рецепторами прогестерона и андрогенов [7]. Эплеренон обладает высокой селективностью в отношении минералокортикоидных рецепторов в отличие от глюкокортикоидных, прогестероновых и андрогеновых рецепторов. Частота гинекомастии или масталгии в исследовании RALES на фоне приема спиронолактона составляла 10% [12]. По данным Naser N, et al., частота гинекомастии и масталгии на фоне приема спиронолактона по сравнению с эплереноном также была выше, чем на фоне применения эплеренона — 11,2 и 6,1%, соответственно [19].

Прием спиронолактона ассоциируется с повышением уровня гликированного гемоглобина и кортизола [6]. Эплеренон не влияет на уровень глюкозы и кортизола, поэтому он более предпочтителен у пациентов с сахарным диабетом, ожирением и метаболическим синдромом [19][22]. Спиронолактон имеет более длительный период полувыведения из-за образования активных метаболитов, что наряду с отличиями по селективности объясняет более высокую частоту гиперкалиемии и почечной дисфункции на фоне его приема [10][23].

Терапия эплереноном в РКИ сопровождалась благоприятным профилем безопасности лечения. Терапия АМКР чаще приводила к развитию гиперкалиемии по сравнению с плацебо — повышение уровня калия >5,5 ммоль/л в исследовании было зарегистрировано у 158 (11,8%) пациентов в группе эплеренона и у 96 больных (7,2%) в группе плацебо (p<0,001) [13]. Это требовало коррекции дозы препарата, но не служило причиной прекращения лечения эплереноном: количество выбытий пациентов из исследования из-за гиперкалиемии было сопоставимым в обеих группах — соответственно 1,1 vs 0,9% за весь период наблюдения. Терапия эплереноном не провоцировала развитие гинекомастии и не сопровождалась ухудшением функции почек — в группе плацебо это происходило даже несколько чаще (2,3%), чем у больных, находившихся на активной терапии (1,9%). Важно, что эпизоды гипокалиемии (калий <3,5 ммоль/л) значимо чаще возникали у больных в группе плацебо (11 vs 7,5%, р=0,002) [16][17]. Необходимо отметить, что в исследованиях, проведенных в последние годы, авторы отмечают схожий благоприятный профиль эффективности и безопасности применения эплеренона как в общей популяции пациентов с ХСН, так и в особых подгруппах (например, с гипокалиемией, тахикардией) [23][24].

По данным ретроспективного исследования Pardo-Martínez P, et al., эплеренон был связан с меньшей сердечно-сосудистой смертностью и смертностью от всех причин, чем спиронолактон при отсутствии различий по первичной комбинированной конечной точке (смерть по сердечно-сосудистым причинам или госпитализации с СН) [24]. В группе эплеренона частота прекращения приема из-за побочных эффектов была ниже на 42% (p=0,005), частота прекращения приема по любой причине — ниже на 30% (p=0,033) по сравнению со спиронолактоном [25].

Заключение

Участники совета экспертов, обсудив результаты РКИ и метаанализов, сопоставив доказательную базу различных стероидных АМКР, а также рассмотрев вопросы применения стероидных АМКР в контексте ведения пациентов с ХСНнФВ, пришли к следующему заключению:

1. Стероидные АМКР являются неотъемлемым компонентом базисной терапии пациентов с ХСН с ФВ ЛЖ ≤40% с целью снижения риска сердечно-сосудистой смерти и ухудшения СН.
2. Эплеренон значимо превосходит спиронолактон по переносимости, безопасности (гинекомастия, влиянию на уровень глюкозы, креатинина) и, в определенной степени, по эффективности (улучшение ФВ ЛЖ, уменьшение конечно-систолического объема ЛЖ, систолического диаметра ЛЖ).
3. По данным метаанализов РКИ при ХСНнФВ эплеренон демонстрирует снижение общей и сердечно-сосудистой смертности, в то время как спиронолактон показывает только снижение госпитализации, однако основная доказательная база была получена в крупных РКИ, в которых эти препараты были исследованы на пациентах с различной тяжестью ХСН и продемонстрировали статистически сопоставимую пользу: эплеренон для пациентов с преимущественно II ФК, а спиронолактон — для пациентов с III-IV ФК.
4. Клинические эффекты эплеренона при терапии пациентов ХСН с ФВ ЛЖ ≤40% не могут быть перенесены на нестероидные АМКР в качестве класс-эффекта, в связи с чем доказательную базу финеренона и стероидных АМКР при пересмотре клинических рекомендаций следует рассматривать раздельно.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.