Эффективность иммуносупрессивной терапии при лечении миокардита и воспалительной кардиомиопатии. Систематический обзор

Миокардит представляет собой воспалительное заболевание сердца, вызванное вирусными, бактериальными, грибковыми инфекциями, системными заболеваниями, аутоиммунными нарушениями, воздействием лекарственных препаратов и токсинов. Клиническая картина миокардита варьируется от асимптомных или малосимптомных форм до жизнеугрожающих состояний, включая аритмии, кардио­генный шок и внезапную сердечную смерть [1][2].

Примерно в 40% случаев острый миокардит проходит самостоятельно, у остальных пациентов он переходит в хроническую форму из-за аномального иммунного ответа, что приводит к расширению желудочков, снижению сократительной способности и прогрессированию сердечной недостаточности [2][3]. В литературе также встречается термин "воспалительная кардиомиопатия", под которым понимается миокардит, ассоциированный с дисфункцией миокарда, причем гистологические и иммуногистохимические (ИГХ) критерии заболевания идентичны таковым при мио­кардите [2][4].

Диагностика и эффективное лечение различных форм миокардита и воспалительной кардиомиопатий по-прежнему представляют собой непростые задачи в клинической практике [5][6].

Одним из направлений лечения является назначение иммуносупрессивной терапии (ИСТ). Несмотря на значительный опыт применения ИСТ при миокардите, на текущий момент не выработаны однозначные рекомендации относительно показаний, протоколов и продолжительности данной терапии. Такая неопределенность в значительной степени обусловлена сложностью проведения эндомиокардиальной биопсии (ЭМБ), являющейся ключевым методом для подтверждения диагноза [2][7]. Согласно данным научной литературы основными показаниями к проведению ИСТ являются давность заболевания ≥3 мес., наличие систолической дисфункции левого желудочка (ЛЖ), гистологических и ИГХ критериев миокардита, а также отсутствие вирусного генома в биоптате пациента [8]. Тем не менее опубликованы данные об эффективности ИСТ у пациентов с V+ миокардитом [9][10].

Целью статьи является систематизация опубликованных данных об оценке эффективности и безопасности ИСТ при лечении миокардита и воспалительной кардиомиопатии.

Методология исследования

Систематический обзор подготовлен в соответствии с основными принципами руководства PRISMA [11].

Проведены обзор и анализ литературных источников на русском и английском языках по данным электронных баз статей PubMed, Web of Science, e-­Library, Google Scholar, Science Direct, Oxford Academic без ограничений по стране. Стратегия поиска представляла собой поисковый запрос по ключевым терминам: "миокардит", "воспалительная кардиомиопатия", "иммуносупрессивная терапия", "эндомиокардиальная биопсия" и соответствующим англоязычным терминам. Поисковые запросы модифицировали с учётом особенностей каждой из указанных баз данных для выявления релевантных исследований. Первичный поиск в электронных базах данных и дополнительных источниках выявил 320 потенциально релевантных работ. После удаления дубликатов остались 262 уникальные публикации. На первом этапе два независимых исследователя оценили заголовки всех 262 работ, в итоге отобрав 85 статьей. Далее при анализе аннотаций применялись формальные критерии включения (оригинальное исследование, наличие чётких исходов эффективности). Разногласия по результатам анализа аннотаций разрешались третьим экспертом. После обсуждения и достижения консенсуса для полнотекстового рецензирования было отобрано 42 статьи. Три исследователя независимо изучили полные тексты данных публикаций. Окончательно в систематический обзор было включено 13 работ, соответствующих всем критериям отбора. Алгоритм поиска по базам данных представлен на рисунке 1.

Для выбора подходящих исследований использовались следующие критерии включения:

1) возраст обследуемых старше 18 лет;

2) миокардит или воспалительную кардиомиопатию диагностировали с применением ЭМБ или с применением алгоритма неинвазивной диагностики;

3) в процессе лечения использовалась ИСТ;

4) в исследовании функция миокарда оценивалась с помощью трансторакальной эхокардиографии с обязательным определением фракции выброса (ФВ) ЛЖ по Симпсону, радионуклидной вентрикулографии, оценка функционального класса (ФК) хронической сердечной недостаточности (ХСН) производилась по классификации NYHA;

5) период публикации: с 1995г по 2025г включительно;

6) дизайн исследования: рандомизированные контролируемые исследования (РКИ), нерандомизированные клинические исследования, когортные исследования, исследования "случай-­контроль", перекрёстные исследования, сравнительные исследования, оценочные исследования;

7) исключение у пациентов в исследуемых группах иных наиболее распространённых причин ХСН.

Критерии исключения:

1) публикации, направленные на лечение миокардита или воспалительной кардиомиопатии без ИСТ;

2) исследования, посвящённые терапии отдельных гистологических форм миокардита: гигантоклеточного миокардита, эозинофильного миокардита, саркоидоза сердца, миокардита при системных васкулитах, мио­кардита, ассоциированного с гиперэозинофильным синдромом, миокардита при системных аутоиммунных заболеваниях, а также миокардита, индуцированного ингибиторами иммунных контрольных точек.

Характеристика полученных исследований систематизирована и приведена в таблице 1.

Результаты

Из 13 включённых исследований 4 являются РКИ — Mason JW, et al. (1995) [12], Wojnicz R, et al. (2001) [13], Frustaci A, et al. (2009) (TIMIC) [14], Poloczkova H, et al. (2022) [15]; 1 — ретроспективное когортное исследование с применением метода псевдорандомизации 1:1 — Merken J, et al. (2018) [16]; остальные — проспективные или ретроспективные когортные исследования без рандомизации Frustaci A, et al. (2003) [17], Благова О. В. и др. (2017) [5], Майрина С. В. и др. (2021) [8], Mlejnek D, et al. (2018) [9], Рудь О. В. и др. (2021) [18], Благова О. В. и др. (2021) [10], Escher F, et al. (2016) [19], Tschope C, et al. (2019) [20]. Численность исследуемых когорт составила от 20 до 180, а общее количество исследуемых пациентов — 1016.

В качестве основных сердечно-­сосудистых конечных точек в большинстве исследований рассматривались изменение ФВ ЛЖ, ФК по NYHA, смертность от всех причин, трансплантация сердца (ТС), выживаемость без ТС, а также частота нежелательных явлений. Контрольная временная точка — ФВ ЛЖ оценивалась через 6 мес. или через 12 мес.

Несмотря на гетерогенность дизайнов большинство работ показали улучшение ФВ ЛЖ на фоне терапии по сравнению с исходными данными, в одном исследовании были получены разнонаправленные результаты (Frustaci A, et al. (2003) [17]). При сравнении с результатами контрольной группы (КГ) статистически значимое улучшение ФВ ЛЖ установлено в 5 исследованиях, в исследованиях Mason JW, et al. (1995) [12], Poloczkova H, et al. (2022) [15] достоверных различий в контрольных временных точках между исследуемыми группами не выявлено. Данные о влиянии ИСТ на жесткие конечные точки неубедительны.

Срок назначения ИСТ составил 6 мес. в 7 исследованиях, 12 и 24 мес. в 2 исследованиях, 19 мес. и 36 мес. по 1 исследованию. Схема ИСТ с назначением преднизолона и азатиоприна (АЗА) использовались в 9 исследованиях; монотерапия глюкокортикостероидами (ГКС), ГКС в комбинации с цитостатическими препаратами; метилпреднизолон, гидроксихлорохин (ГХХ), АЗА; метилпреднизолон, АЗА, микофенолат мофетил (ММФ), ГХХ; метилпреднизолон, ММФ по 1 исследованию.

В исследовании Mason JW, et al. (1995) [12] пациенты с лимфоцитарным миокардитом (ЛМ) с признаками активного воспаления были распределены в две группы: в одной пациенты получали ИСТ в сочетании с традиционной медикаментозной терапией ХСН, в другой — только традиционную терапию ХСН. В группе ИСТ ФВ ЛЖ увеличилась на 10%, а в КГ на 7%, достоверных различий между группами не было (p=0,30). Выживаемость также не различалась (p=0,96). Длительность симптомов до 2 лет обеспечила включение пациентов с острым, подост­рым и хроническим течением миокардита, и в данном исследовании вирусная этиология миокардита не исключалась с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР), что в современных представлениях могло повлиять на отсутствие статистически значимого превосходства ИСТ. Через год наблюдения также не было отмечено ни снижения смертности, ни улучшения сократительной функции сердца по сравнению с КГ.

Wojnicz R, et al. (2001) [13] рандомизировали 84 пациента с хронической воспалительной кардиомиопатией (ХВКМП) на 2 группы: в дополнение к стандартной терапии ХСН 41 пациенту была назначена ИСТ, 43 терапия плацебо. Через 2 года не было выявлено существенных различий в достижении первичной конечной точки (смерть, ТС и повторная гос­питализация) между двумя исследуемыми группами (22,8% в группе ИСТ и 20,5% в группе плацебо). При оценке вторичной конечной точки ФВ ЛЖ значительно увеличилась в группе ИСТ по сравнению с группой плацебо (p<0,001) через 3 мес. Также наблюдались ранние благоприятные эффекты ИСТ на объем ЛЖ, диастолический размер ЛЖ и класс NYHA. Это улучшение сохранялось в группе ИСТ в течение 2 лет (p<0,001). Кроме того, согласно протоколу, критериям улучшения состояния через 3 мес. соответствовали 71,8% пациентов из группы ИСТ и 20,9% пациентов из группы плацебо (p<0,001). По окончании периода наблюдения улучшение состояния наблюдалось у 71,4% пациентов из группы ИСТ и у 30,8% пациентов из группы плацебо (P=0,001).

Frustaci A, et al. (2003) [17] провели исследование 41 пациенту с подтвержденным по данным ЭМБ хроническим ЛМ. У 21 пациента после ИСТ наблюдалось улучшение ФК ХСН, уменьшение размеров камер сердца и улучшение его функции через 6 мес. и 1 год наблюдения. У 20 пациентов улучшения не наблюдалось: у 12 состояние не изменилось, 3 перенесли ТС, а 5 умерли в течение 6 мес. после ИСТ. Пациенты, ответившие на ИСТ, отличались отсутствием вирусного генома в миокарде (15% vs 85% у не ответивших на ИСТ) и наличием кардиальных аутоантител (90% vs 0%).

В рандомизированном двой­ном слепом плацебо-­контролируемом исследовании TIMIC Frustaci A, et al. (2009) [14] приняли участие 85 пациентов с вирус-­негативной (V-) ХВКМП, подтвержденной ЭМБ при отрицательной ПЦР. Исследование показало достоверное улучшение ФВ ЛЖ на фоне ИСТ (+19,1%, p<0,001) и прогрессирующее снижение ФВ ЛЖ в группе плацебо (-6,4%, p<0,001), причем улучшение на ≥10% достигнуто у 88% пациентов в группе ИСТ и ни у одного в группе плацебо.

Escher F, et al. (2016) [19] проанализировали долгосрочные результаты ИСТ у 114 пациентов с V- хроническим миокардитом или ХВКМП, подтвержденными ЭМБ, которые получали ИСТ. Вирусная персистенция была исключена с помощью ПЦР миокарда на широкую панель кардиотропных вирусов. При последующем наблюдении у пациентов наблюдалось значительное улучшение ФВ ЛЖ по сравнению с исходными показателями через 6 мес. (с 44,6±17,3 до 51,8±15,5%, p=0,006) и в долгосрочной перспективе (ФВ ЛЖ 52,1±15,6%, p=0,006).

В исследовании Благовой О. В. и др. (2017) [5] проводилась оценка ИСТ у V- и V+ больных с ЛМ, в ходе которого было обследовано 60 пациентов. ИСТ проводили 22 больным V+ и 24 V-, не проводили 10 больным V+ и 4 больным V-. По результатам установлено, что при использовании ИСТ по сравнению с группой без ИСТ были убедительные улучшения в виде увеличения ФВ ЛЖ, снижения ФК по NYHA с III до II (р<0,001), конечно-­диастолического размера (КДР) ЛЖ (с 6,7±0,7 до 6,4±0,8 см; р<0,01), систолического давления в легочной артерии (СДЛА) (с 48,9±15,5 до 39,4±11,5 мм рт.ст.; р<0,01) и снижения смертности от всех причин (23,9 и 64,3%; p<0,01). Эффективность ИСТ сохранялась как у V- (ФВ ЛЖ выросла с 28,2±9,2% до 40,7±9,8%; p<0,001), так и у V+ больных (ФВ ЛЖ с 24,7±9% до 31±9,8%; p<0,01), при этом V+ пациенты без ИСТ не имели положительной динамики.

Merken J, et al. (2018) [16] провели исследование, в котором была оценена эффективность ИСТ у 90 пациентов с V- ХВКМП. Группа сравнения составила аналогичное количество пациентов, получавших только терапию ХСН. ИСТ привела к улучшению отдаленных результатов (выживаемости без ТС) по сравнению только со стандартной терапией ХСН (логарифмический ранг p=0,043 отношение рисков 0,34 (95% доверительный интервал (ДИ): 0,17-0,92)). Через 12 мес. наблюдения в группе ИСТ отмечено значимо более выраженное увеличение ФВ ЛЖ: абсолютный прирост составил 12,2% по сравнению с 7,3% в группе только стандартной терапии ХСН (p=0,036).

В исследовании Mlejnek D, et al. (2018) [9] ИСТ 8 пациентам с V+ миокардитом также не привела к нарастанию вирусной нагрузки, как и изолированная стандартная терапия ХСН у больных без ИСТ (в 1 случае из 5 отмечена полная элиминация парвовируса В19 из миокарда в группе ИСТ).

Tschope C, et al. (2019) [20] сравнили эффективность ИСТ у 51 B19 V+ и 17 V- пациентов с ХВКМП. Через 6 мес. после лечения воспалительные инфильтраты исчезли у 12 (70,5%) пациентов с отрицательным результатом на вирус (p<0,0001) и у 34 (66%) пациентов с положительным результатом на ДНК вируса B19 (p<0,0001). Количество копий вируса B19 существенно не изменилось. После лечения ФВ ЛЖ в обеих группах улучшилась одинаково. Такой же результат наблюдался у 8 пациентов, у которых на исходном уровне была выявлена транскрипционная активность (вирусная мРНК VP1/VP23). Ни количество вирусных частиц, ни транскрипционная активность не коррелировали с реакцией ФВ ЛЖ. Материал, полученный от 22 пациентов, позволил провести дополнительные эксперименты, которые продемонстрировали снижение уровня нуклеотидсвязывающего олигомеризационного домена 2, каспазы 1 и интерлейкина-1β после курса лечения. Это позволяет предположить, что лечение снижает воспалительную, апоптотическую и пироптотическую активность независимо от персистенции вируса B19V. Длительное наблюдение (в среднем 13 мес. после лечения) за 35 пациентами, данные о которых были доступны, показало стабильное улучшение ФВ ЛЖ в обеих группах.

Благовой О. В. и др. (2021) [10] проведено исследование, в котором участвовали пациенты с тяжелым и среднетяжелым миокардитом, верифицированным с помощью ЭМБ (группа 1, n=36) и диагностированным на основе комплексного неинвазивного алгоритма (группа 2, n=47). Группы были сопоставимы по исходным параметрам. При биопсии в группе 1 выявлен активный/пограничный (61/39%) миокардит, у 8 больных — вирусный геном в миокарде, в т.ч. парвовирус В19 у 7. В обеих группах на фоне ИСТ отмечено достоверное и сопоставимое улучшение структурно-­функциональных параметров: ФВ ЛЖ через 6 мес. и к концу наблюдения увеличилась (медиана 27 мес., p<0,001 по сравнению с исходным уровнем). Возрастание ФВ ЛЖ на ≥10% зафиксировано у 70 и 72% больных, в 1 и 2 группах, соответственно. В обеих группах отмечено также достоверное снижение ФК ХСН с III до II, уменьшение размеров ЛЖ, левого предсердия, степени митральной и трикуспидальной регургитации, а в 1 группе и СДЛА. Долгосрочные исходы (выживаемость, частота ТС) оказались сопоставимыми независимо от метода диагностики. Частота летальных исходов составила 13,9 и 12,8%, с учетом единственной ТС в группе 2, конечной точки "смерть + ТС" достигли 13,9 и 14,9% больных (без достоверных различий между группами). У V+ пациентов положительный эффект лечения был сопоставим с вирус-­негативными пациентами.

В исследовании Рудь Р. С. и др. (2021) [18] после верификации диагноза ЛМ с помощью ЭМБ, а также исключения вирусной инфекции, тропной к миокарду (за исключением парвовируса В19), в основную группу, получающую ММФ и метилпреднизолон, включено 29 пациентов. В группу сравнения — 17 пациентов с иной схемой ИСТ: АЗА+метилпреднизолон. Участникам обеих групп назначалась стандартная терапия ХСН. В обеих группах зафиксировано сопоставимое и достоверное увеличение ФВ ЛЖ (p<0,001 для обеих групп), с абсолютным приростом в 15%. Также в обеих группах наблюдалось сопоставимое достоверное улучшение других эхокардиографических показателей: снижение СДЛА, КДР и конечно-­систолического объёма ЛЖ, объёма левого предсердия и степени митральной регургитации (p<0,05 — p<0,01). Частота достижения комбинированной конечной точки "смерть + ТС" не различалась между группами (10,3% при лечении ММФ против 11,8% на АЗА). При этом значимое снижение титров антикардиальных антител к окончанию наблюдения зарегистрировано только в группе ММФ (p<0,05). Присутствие генома парвовируса В19 в миокарде (у 7 пациентов в группе ММФ и у 2 — в группе АЗА) не оказало влияния на результаты терапии.

В исследовании Майриной С. В. и др. (2021) [8] среди 70 пациентов с ЛМ, подтвержденным ЭМБ, 28 получали ИСТ. Вирусный геном в миокарде выявлен в 49% случаев, распределение между группами не различалось. Пациентам группы ИСТ, у которых был выявлен энтеровирусный белок VP-1, перед назначением ИСТ проводили внутривенное введение иммуноглобулина G. По результатам исследования установлено, что назначение ИСТ сопровождалось увеличением ФВ ЛЖ на 12,2% по сравнению с 6,4% на фоне стандартной терапии (р=0,02). Авторы делают вывод, что наличие фиброзных изменений и персистирующей вирусной инфекции негативно влияло на отдалённые результаты лечения. При анализе комбинированной конечной точки (выживаемость и потребность в ТС) не выявлено существенных различий в зависимости от режима медикаментозной терапии (логарифмический ранг р=0,97).

Poloczkova H, et al. (2022) [15] в финальной публикации, завершающей серию работ в рамках проекта CZECH-ICIT (начатого протоколом Palecek T, et al. (2013) [21] и продолженного вирусологическими данными Mlejnek D, et al. (2018) [9]), включили в исследование 20 пациентов с ХВКМП. 9 пациентов получали ИСТ в дополнение к стандартной терапии ХСН, 11 только терапию ХСН. По результатам исследования через 12 мес. установлено: ФВ ЛЖ увеличилась в обеих исследуемых группах, но существенной разницы в ФВ ЛЖ между группами не было. У пациентов с исходно низкой вирусной нагрузкой парвовируса В19 (<500 копий/мкг геномной ДНК) на фоне ИСТ через 6 мес. не произошло увеличения количества вирусных копий в контрольных биоптатах.

Обсуждение

В действующих европейских и российских клинических рекомендациях нет указаний на применение ИСТ у больных с миокардитом, не показаны нестероидные противовоспалительные препараты (при отсутствии перикардита), ГКС (исключение — аутоиммунный, эозинофильный, гранулематозный и гигантоклеточный острые миокардиты). Во много данных факт связан с тем, что убедительные доказательства эффективности и безопасности ИСТ получены только для ограниченных групп пациентов, в основном с V- миокардитом или ХВКМП, и в настоящее время отсутствуют результаты крупных многоцентровых РКИ для общей популяции [4][22][23].

Для безопасного использования ИСТ рекомендуется гистохимический анализ вирусного генома из образцов, полученных при ЭМБ, с целью подтверждения активного V- миокардита [22-24]. В исследовании Frustaci A, et al. (2003) [14] наличие вирусного генома в миокарде было предиктором отсутствия ответа на ИСТ. Возможно, дисфункция ЛЖ у пациентов с элиминацией вируса была обусловлена вторичным иммунным ответом, а у пациентов с персистенцией вируса этот механизм ещё не развился. Данная гипотеза согласуется с повышением антикардиальных антител у ответивших на терапию пациентов. Сходный подход использован в работе Благовой О. В. и др. (2017) [5], где ИСТ назначали независимо от вирусного статуса, ориентируясь на уровень антикардиальных антител. По результатам исследования Благовой О. В. и др. (2021) [10], наличие вирусного генома не ухудшало исход ИСТ — положительный эффект у V+ пациентов оказался аналогичным V- пациентам. Poloczkova H, et al. (2022) [15] подтвердили, что ИСТ у пациентов с миокардитом или ХВКМП и низкой вирусной нагрузкой PVB19 не приводит к увеличению вирусной репликации и не вызывает клинически значимой реактивации вируса [15]. Tschope C, et al. (2019) [20] показали, что комбинированная ИСТ приводит к сопоставимому достоверному улучшению гемодинамических показателей как у пациентов с парвовирусом B19, так и у V- пациентов с биопсийно-­подтвержденным воспалением миокарда. Более того, в работе Mlejnek D, et al. (2018) персистенция/элиминация вируса из миокарда не влияла на клинические исходы миокардита у пациентов, получавших только терапию ХСН, и была отмечена тенденция к снижению числа V+ пациентов на фоне ИСТ. Наличие вирусного генома в биоптате миокарда не должно быть решающим фактором для отказа от ИСТ. Однако персистенция вирусного генома негативно может влиять на отдалённые результаты лечения (выживаемость и потребность в ТС) [8], из-за чего вопрос о вирусном статусе пациента игнорировать в полной мере не представляется разумным.

Установлена полная сопоставимость эффективности ИСТ у пациентов с тяжелым и среднетяжелым миокардитом независимо от метода диагностики — с применением ЭМБ (группа 1, n=36) или на основании неинвазивного диагностического алгоритма (группа 2, n=47).

Критериями оценки эффективности ИСТ могут служить прирост ФВ ЛЖ, положительное ремоделирование миокарда, регресс симптомов ХСН. Наличие клинического улучшения при добавлении ИСТ к стандартной терапии ХСН подтверждено результатами исследования Frustaci A, et al. (2009) [14], а также данными Благовой О. В. и др. (2017, 2021) [5, 9]. Метаанализ Lu C, et al. (2016) [25], включивший 9 РКИ (609 пациентов: 342 в группе ИСТ и 267 в КГ), показал, что на фоне ИСТ наблюдалось улучшение ФВ ЛЖ как в краткосрочном (≤3 мес.) периоде (разница: 0,08; 95% ДИ: 0,05-0,10), так и в долгосрочном (разница: 0,10; 95% ДИ: 0,00-0,21), а также значимое уменьшение КДР ЛЖ в краткосрочном периоде (разница: -1,85 мм; 95% ДИ: от -3,18 до -0,52 мм). При этом между группами не выявлено различий по час­тоте смерти или ТС (отношение шансов 1,08; 95% ДИ: 0,69-1,71).

В более позднем систематическом обзоре и метаанализе Stautner B, et al. (2025) [26], включившем 7 РКИ, не было выявлено статистически значимого влияния ИСТ на ФВ ЛЖ через 3 мес., 6 мес. и 12 мес., а также на ФК NYHA через 3 мес. и 12 мес. Помимо схем преднизолона с АЗА или циклоспорина (ЦС) и монотерапии преднизолоном в данный метаанализ также были включены исследования с внутривенным иммуноглобулином и интерфероном-β-1b. Существенная вариабельность популяций пациентов, протоколов лечения и дизайна исследований ограничивает надежность объединенных оценок и требует осторожности при интерпретации выводов.

Наибольшая эффективность ИСТ наблюдается у V- пациентов с активным ЛМ: прирост ФВ ЛЖ достигает максимальных значений (Frustaci A, et al. (2003) [17], Frustaci A, et al. (2009) [14]), причём в последнем исследовании на фоне ИСТ зафиксирован значительный рост ФВ ЛЖ, тогда как в группе плацебо отмечено её снижение. У V+ пациентов ИСТ также обеспечивает достоверное, хотя и менее выраженное, повышение ФВ ЛЖ (Благова О. В. и др. (2017, 2021) [5][10]: значительное увеличение ФВ ЛЖ достигнуто у большинства больных; Рудь Р. С. и др. (2021) [18]: сопоставимое и значительное улучшение на фоне как ММФ, так и АЗА; Майрина С. В. и др. (2021) [8]: прирост ФВ ЛЖ в группе ИСТ существенно превышал таковой в контроле; Merken J, et al. (2018) [16]: аналогично, прирост в группе ИСТ был значимо больше, чем в группе стандартной терапии). Важно, что в исследовании Благовой О. В. и др. (2021) [10] у V+ пациентов, не получавших ИСТ, положительной динамики не наблюдалось. Нейтральные данные по ФВ ЛЖ при оценке ИСТ миокардита представлены в РКИ Mason JW, et al. (1995) [12] и Poloczkova H, et al. (2022) [15], где не было выявлено статистически значимого преимущества ИСТ перед стандартной терапией или плацебо: в первом из этих исследований улучшение показателя наблюдалось в обеих группах без значимых межгрупповых различий, а во втором, несмотря на положительную динамику в каждой из групп, достоверного превосходства комбинированной ИСТ также получено не было.

В большинстве из приведённых исследований использовались только суррогатные конечные точки (ФВ ЛЖ, уровень воспалительных маркеров, уровень репликации вирусов, размеры ЛЖ). Наиболее значимое положительное влияние ИСТ на жёсткие конечные точки продемонстрировано в исследовании Frustaci A, et al. (2009) [14]: за 6 мес. лечения ни в группе ИСТ, ни в группе плацебо не было смертей или ТС, однако в период последующего наблюдения (10-72 мес.) в группе плацебо умерли 2 пациента и было 2 ТС, тогда как в группе ИСТ подобных событий не произошло. В ретроспективном исследовании Merken J, et al. (2018) [16] ИСТ снижала риск достижения комбинированной конечной точки "смерть + ТС" на 66% (p=0,043). Российские исследования также подтверждают снижение летальности: по данным Благовой О. В. и др. (2017) [5], у пациентов, получавших ИСТ, общая смертность была 23,9% vs 64,3% в группе без ИСТ (p<0,01).

Безопасность лечения оценивается по частоте серьёзных инфекций, выраженному снижению показателей крови, нарушениям функции почек, поджелудочной железы и/или печени, а также по необходимости преждевременной отмены препаратов. Важным параметром является стойкость достигнутого эффекта, особенно в течение первого года после прекращения лечения [27-29]. Обобщая данные представленных исследований, наиболее частыми нежелательными явлениями на фоне ИСТ являются артериальная гипертензия (Wojnicz R, et al. (2001) [13], Благова О. В. и др. (2021) [10], Poloczkova H, et al. (2022) [15]), повышение массы тела (Wojnicz R, et al. (2001) [13]), транзиторное повышение печеночных ферментов (Благова О. В. и др. (2021) [10], Poloczkova H, et al. (2022) [15]), серьезные инфекции (Благова О. В. и др. (2021) [10], Poloczkova H, et al. (2022) [15]) и сахарный диабет или гипергликемия (Frustaci A, et al. (2009) (TIMIC) [14], Благова О. В. и др. (2021) [10], Poloczkova H, et al. (2022) [15]). При этом важно подчеркнуть, что статистически значимых различий между группой ИСТ и КГ по частоте нежелательных явлений выявлено не было (Благова О. В. и др. (2021) [10], Poloczkova H, et al. (2022) [15], Mason JW, et al. (1995) [12]). В исследовании Frustaci A, et al. (2009) (TIMIC) [14] не зарегистрировано ни одного серьезного нежелательного явления, связанного с ИСТ, а в работах Escher F, et al. (2016) [19] и Merken J, et al. (2018) [16] подтвержден приемлемый профиль безопасности.

Что касается длительности ИСТ: в исследовании TIMIC терапия продолжалась 6 мес. [14], однако клиническая практика нередко требует более длительной иммуносупрессии [28]. По мнению Благовой О. В. и др. (2023), продолжительность ИСТ должна составлять не менее 3 лет при тяжелом хроническом миокардите. Возможными ориентирами могут являться не только клиническое состояние, но и уровень антикардиальных антител [7].

Наиболее часто применяемой комбинированной ИСТ при миокардите и ХВКМП является ГКС (преднизолон/метилпреднизолон) и АЗА в течение минимум 6 мес. (Mason JW, et al. (1995) [12], Frustaci A, et al. (2003) [17], Frustaci A, et al. (2009) (TIMIC) [14], Escher F, et al. (2016) [19], Poloczkova H, et al. (2022) [15], Благова О. В. и др. (2017, 2021) [5][9]). Более короткие курсы, как в исследовании Wojnicz R, et al. (2001) [13] (3 мес.), также демонстрировали эффективность. Альтернативные препараты ММФ, ЦС, ГХХ применяются реже.

Согласно метаанализу Lu C, et al. (2016) [25] комбинированная ИСТ (преднизолон с АЗА или ЦС) ассоциируется с более выраженным улучшением ФВ ЛЖ (разница: 0,18; 95% ДИ: 0,08-0,28), в то время как на фоне монотерапии преднизолоном этот показатель значительно ниже (разница: 0,04; 95% ДИ: 0,01-0,08). На фоне комбинированной терапии отмечается тенденция к уменьшению КДР ЛЖ (разница: -8,34 мм; 95% ДИ: от -18,55 до 1,86) при отсутствии влияния на риск летального исхода или ТС (отношение шансов 0,86; 95% ДИ: 0,845-1,64). В исследовании Mason JW, et al. (1995) [12] ЦС использовался в комбинации с преднизолоном наряду с АЗА, но не показал преимуществ в выживаемости по сравнению с контролем.

ГХХ продемонстрировал положительные эффекты в отношении воспаления и ремоделирования миокарда. Согласно результатам многоцентрового рандомизированного исследования He W, et al. (2025) (HYPIC) [30] добавление ГХХ к терапии преднизолоном у пациентов с ХВКМП привело к снижению комбинированной первичной конечной точки (смерть, ТС, госпитализации) на 72% по сравнению с монотерапией преднизолоном. Комбинация ГХХ с преднизолоном обеспечила большее улучшение ФВ ЛЖ, уменьшение размеров ЛЖ и значительное снижение уровней провоспалительных цитокинов. Серьезных нежелательных явлений, связанных с приемом препарата, зафиксировано не было. Схожие результаты определяются в работе Благова О. В. и др. (2017) [5], где ГХХ в составе комбинированной терапии способствовал снижению летальности у пациентов с миокардитом.

ММФ демонстрирует многообещающие результаты в качестве альтернативы АЗА. Терапия первой линии АЗА при V- ЛМ у части пациентов может быть ограничена развитием нежелательных явлений или резистентностью, что создаёт потребность в эффективных и безопасных препаратах второй линии [8][18][31]. В проспективном когортном исследовании De Luca G, et al. (2020) [31] ММФ был оценён как терапия второй линии у 11 пациентов с изолированным V- ЛМ и непереносимостью/резистентностью к АЗА и как препарат первой линии у 9 пациентов с V- ЛМ на фоне системного иммуноопосредованного заболевания. Эффективность ММФ у пациентов с изолированным V- ЛМ оказалась сопоставима с таковой у пациентов, получавших ММФ в качестве первой линии. Через 6 мес. отмечено статистически значимое улучшение: медиана ФВ ЛЖ выросла с 53,5% до 57% (p=0,016), конечный диастолический объем ЛЖ снизился с 135±50 мл до 114±38 мл (p<0,001). Профиль безопасности характеризовался лёгкими нежелательными явлениями (диарея у 2 пациентов, транзиторная лейкопения у 1), серьёзных инфекций и отмен препарата не было. В исследовании Рудь Р. С. и др. (2021) [18] комбинация ММФ с умеренными дозами ГКС продемонстрировала высокую клиническую эффективность при лечении среднетяжёлого и тяжёлого ЛМ, не уступающую стандартной терапии АЗА. Профиль безопасности ММФ также оказался более благоприятным: в отличие от АЗА, на фоне которого зарегистрировано 3 случая цитопении, потребовавшей отмены препарата, при лечении ММФ новых случаев цитопении не отмечено. Таким образом, ММФ может рассматриваться как эффективная и безопасная альтернатива АЗА для лечения ЛМ как в качестве первичной терапии, так и терапии второй линии.

На основании результатов исследований возможно сделать вывод, что ИСТ может быть рассмотрена у тщательно отобранных пациентов с миокардитом, подтвержденным ЭМБ с использованием модифицированных критериев Dallas с применением ИГХ метода верификации воспалительного инфильтрата (ESC 2013) [32], длительностью симптомов ХСН более 6 мес. и ФВ ЛЖ <40%, несмотря на оптимальную терапию ХСН и при исключении наиболее распространенных причин систолической дисфункции ЛЖ, для предотвращения прогрессирования систолической дисфункции и улучшения функционального статуса пациента. Наибольшую пользу от применения ИСТ могут получить пациенты с признаками выраженного иммунного воспаления в миокарде. Вторичное повреждение миокарда вследствие активации аутоиммунных механизмов может играть ключевую роль в отборе пациентов для проведения ИСТ. Преимущества ИСТ также описаны у пациентов с синдромом дилатационной кардиомиопатии [5][10][13][19]. Однако индексированные объемы для диагностики дилатации ЛЖ в представленных исследованиях не использовались, из-за чего критерии отбора пациентов с синдромом дилатационной кардиомиопатии требуют уточнения.

Эффективным методом оценки исходной иммунной активности миокардита, а также контроля эффективности лечения в динамике является определение уровня антикардиальных антител в крови, однако в ряде случаев для уточнения активности болезни и повторного исключения вирусной инфекции может потребоваться повторная ЭМБ. Повторные эпизоды декомпенсации миокардита являются неблагоприятным прогностическим признаком, который требует своевременной постановки вопроса о ТС [2].

Разработка и результаты исследования TIMIC [14] легли в основу проводимого в настоящее время многоцентрового рандомизированного двой­ного слепого плацебо-­контролируемого исследования для оценки эффективности ИСТ при подтвержденном био­псией V- миокардите или ХВКМП (IMPROVE-MC) (ClinicalTrials.gov: NCT04654988 и EudraCT; 2020-003877-23) [28], в которое планируется включить 100 пациентов. ИСТ будет включать назначение преднизолона 6 мес. и АЗА течение 12 мес.

Многоцентровые рандомизированные исследования, на которых можно было бы строить рекомендации с более высоким уровнем доказательности, по-прежнему отсутствуют [23]. В вопросах назначения ИСТ остаются серьезные пробелы, которые необходимо устранить в будущих проспективных рандомизированных исследованиях для получения данных, необходимых для международных рекомендаций [33][34].

Заключение

ИСТ может быть эффективна у тщательно отобранных пациентов при лечении хронического ЛМ и ХВКМП. В качестве терапии первой линии наиболее приемлемой схемой является комбинация преднизолона и АЗА. Срок назначении ИСТ должен составлять не менее 6 мес. Для уточнения эффективности ИСТ в полной мере требуется проведение хорошо спланированного РКИ.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.