Опыт применения ультразвукового транскатетерного тромболизиса в лечении пациентов с тромбоэмболией легочной артерии промежуточно-высокого риска

Тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) занимает одно из ведущих мест в структуре неотложных кардиологических патологий. Несмотря на совершенствование диагностических и лечебных стратегий смертность от легочной эмболии продолжает сохраняться на высоком уровне [1]. Так, Jayakumar J, et al., изучившие национальную базу данных стационарных пациентов за 2016-2020гг, показали возрастание частоты летальных исходов и осложнений ТЭЛА с течением времени [2]. Наиболее часто летальные исходы отмечаются в первые дни от начала заболевания. По данным Obradovic S, et al., в группе пациентов высокого риска 48,2% летальных исходов приходились на первые сутки госпитализации [3]. В связи с этим первостепенную роль играет ранняя стратификация риска больных, основанная на оценке критериев гемодинамической нестабильности, признаков перегрузки правого желудочка (ПЖ) и наличия маркеров миокардиального повреждения [4].

Гемодинамически стабильным пациентам с ТЭЛА промежуточно-высокого риска, имеющим признаки перегрузки ПЖ в сочетании с повышением тропонина и/или N-концевого мозгового натрийуретического пропептида, в соответствии с рекомендациями, показано проведение антикоагулянтной монотерапии (АКТ) в условиях отделения анестезиологии и реанимации с тщательным мониторингом показателей гемодинамики [4][5]. Однако данная группа пациентов характеризуется высоким риском гемодинамической декомпенсации [3]. По данным разных источников до 10% исходно нормотензивных пациентов промежуточно-высокого риска имеют гемодинамическое ухудшение в течение первых 72 ч после начала симптомов [6]. Mirambeaux R, et al., проанализировавшие результаты лечения 97 пациентов с ТЭЛА промежуточно-высокого риска, показали, что 18% из них имели гемодинамический коллапс во время стационарного лечения [7]. В связи с этим может быть обоснован более агрессивный подход к лечению этой группы пациентов с рассмотрением возможности тромболитической терапии. Однако системный тромболизис сопряжен с высоким риском геморрагических осложнений [8]. Так, по данным метаанализа Chatterjee S, et al., частота больших кровотечений при системной тромболитической терапии в стандартных дозах у пациентов с ТЭЛА промежуточного риска достигла 9,24% vs 3,42% в контрольной группе (отношение шансов (ОШ) 2,73; 95% доверительный интервал (ДИ): 1,91-3,91), при этом был отмечен значительный рост числа внутричерепных кровоизлияний (ОШ 4,63; 95% ДИ: 1,78-12,04) [9]. Эти результаты согласуются с выводами более позднего метаанализа Zhang R, et al., который также зафиксировал увеличение частоты серьезных кровотечений (ОШ 2,16; 95% ДИ: 1,38-3,38) и внутричерепных кровоизлияний (ОШ: 2,26; 95% ДИ: 1,14-4,48) на фоне тромболитической терапии по сравнению с изолированным применением антикоагулянтов [10]. Таким образом, целесообразность ранней реперфузионной терапии у пациентов с ТЭЛА промежуточно-высокого риска не вызывает сомнений, при этом необходимы подходы, позволяющие минимизировать геморрагические риски. Одним из возможных вариантов является проведение системного тромболизиса в сниженной дозе. В настоящее время этот подход оценивается в рандомизированном клиническом исследовании PEITHO-3 [11]. Другим методом является проведение селективного транскатетерного тромболизиса, при котором низкая доза тромболитического препарата вводится локально в область тромботических масс посредством инфузионных катетеров. Предполагается, что разрежение тромботических масс может увеличить площадь воздействия тромболитического препарата и улучшить эффективность процедуры. Это может быть достигнуто за счет механического воздействия инфузионного катетера в просвете обтурированного сосуда или путем ультразвукового воздействия (ультразвуковой селективный транскатетерный тромболизис (УЗ-ТЛ)). Основная доказательная база такого подхода сформирована на основании использовании эндоваскулярной ультразвуковой системы EkoSonic (EKOS Corporation, Bothell, Washington, USA). С 2024г система зарегистрирована на территории Российской Федерации (РЗН 2024/22110 от 04.03.2024) и появляются первые результаты применения данного устройства в нашей стране [12]. При этом данные по использованию УЗ-ТЛ в России по-прежнему крайне ограничены.

Цель текущего исследования — сравнение эффективности и безопасности УЗ-ТЛ и рутинной АКТ у пациентов с ТЭЛА промежуточно-высокого риска 30-дневной летальности.

Материал и методы

Дизайн исследования. Текущее исследование является одноцентровым ретроспективным исследованием. В него включались больные с подтвержденным диагнозом ТЭЛА промежуточно-высокого риска, поступившие в реанимационные отделения кардиологического профиля ФГБУ НМИЦ им. В. А. Алмазова в период с января по декабрь 2025г. Подтверждение диагноза ТЭЛА и оценка риска неблагоприятного исхода осуществлялись согласно существующим клиническим рекомендациям [4]. Пациенты отбирались в соответствии со следующими критериями включения: возраст >18 лет, проксимальная ТЭЛА (ствол/главные/долевые ветви легочной артерии) давностью ≤14 дней, дисфункция ПЖ (отношение диаметров ПЖ и левого желудочка >1 при эхокардиографии или мультиспиральной компьютерной ангиопульмонографии (МСКТ-АПГ)), повышенные тропонин и/или N-концевой мозговой натрийуретический пропептид (>600 пг/мл), подписанное информированное согласие. В исследование не включались пациенты, соответствующие хотя бы одному из следующих критериев: наличие признаков высокого риска 30-дневной летальности, наличие тромботических масс в правых камерах сердца, состояния, препятствующие безопасному применению алтеплазы (перенесённый геморрагический инсульт или инсульт неизвестной этиологии, ишемический инсульт/транзиторная ишемическая атака, верифицированные менее 6 мес. назад, любые сосудистые патологии центральной нервной системы (аневризмы, мальформации, опухоли), обширное кровотечение в настоящее время или в предшествующие 6 мес. и другие состояния, обозначенные в инструкции к препарату), тяжелая анемия (гемоглобин <70 г/л), тромбоцитопения (≤100×10⁹/л), непереносимость гепарина или алтеплазы в прошлом, беременность и лактация. После верификации легочной эмболии всем пациентам начиналась терапия нефракционированным гепарином с целевым значением активированного частичного тромбопластинового времени 70-80 сек. Ретроспективно пациенты были разделены на 2 группы в зависимости от примененной лечебной стратегии: группа УЗ-ТЛ с использованием системы EkoSonic (Boston Scientific Corporation, USA) и группа консервативной АКТ. Для анализа использованы данные локальной медицинской информационной системы.

Описание вмешательства. Пациентам из группы консервативной АКТ начальная гепаринотерапия продлевалась до 24-48 ч с последующим переходом на пероральные антикоагулянтные препараты (варфарин или прямые оральные антикоагулянты) в соответствии с клиническими рекомендациями.

Методика применения УЗ-ТЛ соответствовала протоколу клинического исследования HI-PIETO, результаты которого подтвердили эффективность данного подхода у пациентов с ТЭЛА промежуточно-высокого риска летальности. Пациентам, получавшим УЗ-ТЛ, первоначально в условиях рентгеноперационной осуществлялась установка системы EkoSonic отдельно в каждую легочную артерию (при двусторонней ТЭЛА) или в пораженную легочную артерию при одностороннем тромбозе. Заведение катетеров осуществлялось под ультразвуковым контролем через один сосудистый доступ с использованием интродьюсера 6F. Выбор сосудистого доступа (бедренный, яремный или кубитальный) осуществлялся исходя из клинической ситуации (степень ожирения, объем тромботического поражения вен нижних конечностей) и мануальных навыков эндоваскулярного хирурга. Сразу после позиционирования катетера вводился болюс алтеплазы — по 2 мг на катетер. После этого пациент переводился в отделение реанимации, где на протяжении 7 ч продолжалась инфузия тромболитика со скоростью 1 мг/ч на катетер. Таким образом, суммарная доза алтеплазы составляла 9 мг (при односторонней ТЭЛА) или 18 мг (при двусторонней ТЭЛА). Параллельно с проводимой процедурой осуществлялась терапия нефракционированным гепарином под контролем активированного частичного тромбопластинового времени (целевые значения 50-60 сек) [13]. После завершения процедуры терапия нефракционированным гепарином продолжалась в течение 24 ч, после чего производилась замена на пероральный антикоагулянт (варфарин или прямые оральные антикоагулянты) в соответствии с клиническими рекомендациями.

При возникновении декомпенсации гемодинамики и переходе пациента в категорию высокого риска выполнялась системная тромболитическая терапия. Схема введения алтеплазы была стандартной: 10 мг препарата вводились болюсно, после чего продолжалась инфузия 90 мг в течение 2 ч. По завершении тромболитической терапии продолжалось введение нефракционированного гепарина. Назначение пероральных антикоагулянтов производилось не ранее, чем через сутки после достижения стабильных показателей гемодинамики.

Оценка эффективности и безопасности. Через 48 ч от начала терапии выполнялось контрольное обследование, включавшее оценку клинического статуса, проведение МСКТ-АПГ, эхокардиографии и лабораторного скрининга. Эффективность лечения оценивалась по ряду параметров: частота гемодинамической декомпенсации, динамика отношения базального диаметра ПЖ к левому (ПЖ/ЛЖ) по данным МСКТ-АПГ, степень снижения индекса Кванадли [14] и повышения остаточного периферического кровотока (процент неокклюзированных ветвей легочной артерии от их общего количества) на фоне проводимой терапии. Кроме того, анализировались эхокардиографические признаки перегрузки правых камер сердца, такие как размеры ПЖ и правого предсердия, расчетное систолическое давление в легочной артерии (РСДЛА), диаметр нижней полой вены. Лабораторный контроль включал оценку частоты нормализации уровня тропонина и биохимических маркеров, отражающих разрешение правожелудочковой недостаточности. Для оценки отдаленных исходов через месяц после выписки проводился телефонный опрос пациентов. Критериями безопасности служили частота малых и больших кровотечений, классифицированных в соответствии с рекомендациями Международного общества тромбоза и гемостаза (ISTH) [15].

Исследование выполняется в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинкской декларации. Протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом. До включения в исследование у всех участников было получено письменное информированное согласие.

Статистический анализ. Обработка полученных данных осуществлялась с использованием стандартных методов статистики. В зависимости от характера распределения данные описывались либо через среднее арифметическое и стандартное отклонение — M±SD (при нормальном распределении), либо через медиану и межквартильный интервал Me [ Q1; Q3] (при распределении, отличающемся от нормального). Все частотные характеристики выражались абсолютными числами и относительными величинами (n, %). Для межгруппового сравнения количественных показателей использовался непараметрический U-критерий Манна-Уитни. Анализ категориальных данных в независимых группах проводился с помощью двустороннего точного критерия Фишера, а для оценки изменений в связанных группах применялся критерий Мак-Немара. Различия расценивались как статистически значимые при достижении уровня p<0,05.

Результаты

Общая характеристика группы

В исследование включен 41 пациент — 21 в группу АКТ и 20 в группу УЗ-ТЛ. Медиана возраста пациентов составила 65,0 [ 57,0; 69,5] лет, мужчины составили 61,0% (рис. 1). В подавляющем большинстве случаев верифицирована билатеральная ТЭЛА, в 10,0% (n=2) в группе УЗ-ТЛ легочная эмболия была односторонней и воздействие проводилось на пораженной стороне. Медиана времени от возникновения симптомов до поступления в стационар составила 4,0 [ 2,0; 7,0] сут.

В структуре клинических симптомов ТЭЛА превалировала одышка, которая наблюдалась у подавляющего большинства пациентов — 97,6% (n=40). Несколько реже регистрировались болевой синдром в грудной клетке (36,6%, n=15), кашель (22,0%, n=9) и синкопальные состояния (19,5%, n=8). Признаки венозного тромбоза нижних конечностей выявлялись в 41,5% случаев и были представлены болью в нижней конечности (41,5%, n=17) либо ее отечностью (19,5%, n=8). По данным дуплексного сканирования вен нижних конечностей, выполнявшегося всем пациентам при поступлении, тромбоз глубоких вен верифицирован в 79,0% (n=32) случаев.

В ходе анализа факторов, предрасполагающих к ТЭЛА, установлено, что основную долю составили факторы низкого риска. Наиболее распространенным из них являлся возраст >40 лет (90,2% пациентов), артериальная гипертензия (85,4% пациентов), ожирение (53,7% пациентов), варикозная болезнь вен нижних конечностей (36,6% пациентов) и сахарный диабет (22,0% пациентов). При этом сочетание этих факторов наблюдалось более, чем у 50% пациентов. Факторы высокого риска встречались у 12 пациентов и были наиболее часто представлены рецидивирующими венозными тромбозами (17,1%). Факторы умеренного риска ТЭЛА включали в себя текущие инфекционные процессы (9,8%), сопутствующую застойную хроническую сердечную недостаточность (4,9%), системные воспалительные заболевания (19,5%).

Статистически значимых межгрупповых различий по большинству исходных показателей не обнаружено. Полная характеристика клинико-анамнестических и лабораторно-инструментальных данных пациентов на момент включения в исследование представлена в таблице 1.

Сравнительный анализ эффективности УЗ-ТЛ и консервативной АКТ

В группе УЗ-ТЛ отмечена более выраженная динамика в отношении снижения перегрузки правых камер сердца: Δ ПЖ/ЛЖ по данным МСКТ-АПГ составила 0,40 [ 0,20; 0,70] в группе УЗ-ТЛ vs 0,03 [ 0,00; 0,40] в группе АКТ, р=0,012 (рис. 1). В 74% случаев в группе УЗ-ТЛ vs 30% случаев в группе АКТ (р=0,010) достигнуто снижение уровня ПЖ/ЛЖ более чем на 20% от исходного. По данным эхокардиографии отмечено снижение диаметра ПЖ на 11,0 [ 6,7; 13,8] мм в группе УЗ-ТЛ vs 6,0 [ 1,5; 8,5] мм в группе АКТ (р=0,015), уменьшение площади правого предсердия на 5,20 [ 0,7; 6,3] см² в группе УЗ-ТЛ vs 0,0 [ -1,0; 2,8] см² в группе АКТ (р=0,050), снижения диаметра нижней полой вены на 2,0 [ 1,0; 6,0] мм в группе УЗ-ТЛ vs 0,0 [ -0,5; 2,0] в группе АКТ (р=0,040), снижения РСДЛА на 10,0 [ -2,0; 19,0] мм рт.ст. в группе УЗ-ТЛ vs 6,0 [ -5,0; 15,7] мм рт.ст. в группе АКТ (р=0,460). Нормализация тропонина через 48 ч от начала лечения отмечена в 57% случаев в группе УЗ-ТЛ и в 39% случаев в группе АКТ, р=0,476.

На фоне проводимого эндоваскулярного лечения отмечено увеличения остаточного периферического кровотока на 7,5 [ 5,0; 18,7]% vs 0,0 [ 0,0; 10,0]% в группе АКТ (р=0,130) без статистически значимых различий на данном этапе.

В 2 случаях (10%) в группе УЗ-ТЛ и в 6 случаях (29%) в группе консервативной АКТ (р=0,238) зарегистрирована дестабилизация гемодинамики, что послужило основанием для проведения "спасительной" системной тромболитической терапии. Средняя длительность нахождения в отделении анестезиологии и реанимации составила 2,0 [ 2,0; 3,0] сут. в группе УЗ-ТЛ и 3,0 [ 2,0; 4,3] сут. в группе АКТ, р=0,279. Общая длительность госпитализации также не различалась: 7,0 [ 6,0; 9,5] и 8,0 [ 6,0; 13,2] сут. в группе инвазивного и консервативного лечения, соответственно (р=0,723).

Сравнительный анализ безопасности УЗ-ТЛ и консервативной АКТ

Геморрагические события встречались в 5 случаях (25,0%) в группе УЗ-ТЛ и в 2 случаях (9,5%) в группе АКТ, р=0,538. При этом частота малых и больших кровотечений оказалась сопоставима между группами: 4 малых в группе УЗ-ТЛ vs 2 в группе АКТ (р=0,992) и 1 большое в группе УЗ-ТЛ vs 0 в группе АКТ (р>0,999). На фоне проводимой терапии отмечено некоторое снижение уровня гемоглобина, сопоставимое между группами: 15,5 [ 8,7; 19,9] г/л в группе УЗ-ТЛ vs 12,4 [ 5,1; 17,1] г/л в группе АКТ, р=0,361. В группе инвазивного лечения отмечено снижение уровня тромбоцитов на 20,5 [ 2,5; 39,3] клеток на 10⁹/л по сравнению с нарастанием на 6,0 [ -27,0; 33,5] в группе консервативной терапии, р=0,024. Уровень креатинина снижался в обеих группах: на 11,0 [ 3,3; 23,5] мкмоль/л в группе УЗ-ТЛ vs 7,0 [ 1,5; 15,5] в группе АКТ, р=0,456.

Летальные исходы зарегистрированы в 1 случае (5%) в группе УЗ-ТЛ и в 3 случаях (14%) в группе АКТ, р=0,606. Все они были связаны с ТЭЛА и ее осложнениями.

Обсуждение

УЗ-ТЛ — относительно новый метод лечения пациентов с легочной эмболией. Одним из первых исследований, изучавших его применение, было рандомизированное исследование ULTIMA, где 59 пациентов с ТЭЛА промежуточно-высокого риска были распределены в группу АКТ и группу инвазивного лечения с использованием УЗ-ТЛ с системой EkoSonic (EKOS Corporation, Bothell, Washington, USA) [16]. В группе эндоваскулярного лечения было показано более значимое снижение перегрузки ПЖ в виде снижения соотношения ПЖ/ЛЖ на 0,30±0,20 vs 0,03±0,16 в группе АКТ (р<0,001). При этом метод показал благоприятный профиль безопасности: большие кровотечения не встречались, а частота малых не отличалась между группами. Более позднее несравнительное исследование SEATTLE II включало 150 пациентов с ТЭЛА высокого и промежуточного риска, которым также выполнялся УЗ-ТЛ с системой EkoSonic (EKOS Corporation, Bothell, Washington, USA) [17]. Показано снижение РСДЛА на 30% от исходного по окончании процедуры, а также снижение соотношения ПЖ/ЛЖ на 25% и индекса Миллера на 30% через 48 ч после начала лечения. В проспективное наблюдательное исследование PERFECT также включались пациенты с ТЭЛА высокого и промежуточно-высокого риска (n=101), получавшие УЗ-ТЛ посредством как ультразвуковых, так и неультразвуковых устройств [18]. Эндоваскулярное лечение ассоциировалось со снижением РСДЛА и улучшением функции ПЖ у подавляющего большинства пациентов с ТЭЛА промежуточно-высокого риска.

Предполагается, что использование УЗ-ТЛ может ускорить реканализацию легочного русла и реперфузию легких, что, в свою очередь, снизит постнагрузку на ПЖ и степень системной гипоксемии, нивелируя тем самым риск гемодинамической декомпенсации. Полученные нами результаты по динамике улучшения показателей перегрузки ПЖ подтверждают данное предположение и соответствуют результатам недавно опубликованного рандомизированного клинического исследования HI-PIETO, где также продемонстрировано более значимое снижение показателя ПЖ/ЛЖ в группе использования УЗ-ТЛ. Данное исследование подтвердило возможности УЗ-ТЛ в снижении числа гемодинамической декомпенсации пациентов (4% в группе УЗ-ТЛ vs 10,3% группы консервативной тактики, относительный риск 0,39, 95% ДИ: 0,20-0,77, p=0,005), и, что крайне важно, предложило критерии целевой группы для интервенционного лечения среди пациентов с ТЭЛА промежуточно-высокого риска (наличие двух из следующих показателей тяжести состояния больного: частота дыхательных движений >20 вд/мин, частота сердечных сокращений ≥100 в мин, систолическое артериальное давление ≤110, сатурации периферической крови ≤90%) и сроки их переоценки (24 ч) [13].

Таким образом, эндоваскулярный подход к лечению ТЭЛА должен способствовать повышению эффективности стационарного лечения и оптимизации расходов здравоохранения, связанных с неблагоприятными краткосрочными и долгосрочными последствиями ТЭЛА. Так, Shatla I, et al., использовавшие данные Национальной выборки стационарных пациентов за 2016-2020гг и включившие >39 тыс. пациентов, показали, что использование ультразвуковых устройств по сравнению со стандартными инфузионными катетерами ассоциировано с меньшей длительностью стационарного лечения (4 [ 3-6] дня vs 4 [ 3-7] дней в группе неультразвукового тромболизиса, р<0,001) и более низкой стоимостью лечения (90915 [ 67753-134120] vs 94290 [ 68043-139374] долларов США; р=0,01) [19]. В нашем исследовании пациенты, получившие лечение с использованием УЗ-ТЛ, имели тенденцию к более короткому времени пребывания в отделении анестезиологии и реанимации и длительности стационарного лечения по сравнению с АКТ, однако статистически значимые различия на данном этапе не получены, что требует дальнейшего изучения.

С учетом возрастающей доказательной базы в отношении УЗ-ТЛ позиция метода в официальных руководствах и рекомендациях все более укрепляется. Согласно клиническим рекомендациям AHA/ACC, эндоваскулярное лечение целесообразно у пациентов с ТЭЛА промежуточно-высокого риска с ухудшающейся гемодинамикой и дисфункцией ПЖ. В документе также акцентируется значимость УЗ-ТЛ в лечении пациентов с нормотензивным шоком [5]. В соответствии с рекомендациями Европейского общества по сосудистой медицине, применение УЗ-ТЛ должно быть рассмотрено при отсутствии адекватного клинического ответа на консервативную АКТ в течение 24 ч [20]. Эксперты Испанской ассоциации интервенционной кардиологии указывают на возможность использования УЗ-ТЛ в качестве относительно планового вмешательства для больных ТЭЛА промежуточно-высокого риска с неблагоприятными прогностическими признаками, что позволяет предотвратить потенциальное клиническое или гемодинамическое ухудшение [21]. Для оценки наличия неблагоприятного прогноза авторы предлагают дополнительное использование шкал, таких как шкала Bova [22], TELOS [23], NEWS 2 [24] и других.

Несмотря на расширение показаний до сих пор отмечается выраженная гетерогенность в дозах и технике проведения процедуры транскатетерного селективного тромболизиса между учреждениями. Предполагается, что ультразвуковое воздействие может позволить снизить дозу тромболитического препарата без потери эффективности. Так в исследовании OPTALYSE PE, изучавшем разные режимы УЗ-ТЛ, применение более низких доз и времени введения тканевого активатора плазминогена также характеризовалось улучшением функции ПЖ и уменьшением тромботической нагрузки по сравнению с исходным уровнем [25]. Вместе с тем эксперты AHA/ACC подчеркивают, что использование дозы тромболитика <5 мг (для одностороннего) и 10 мг (для двустороннего) поражения нецелесообразно [5]. Таким образом, примененная нами доза тромболитика в соответствии с протоколом клинического исследования HI-PIETO (7-часовая инфузия алтеплазы со скоростью 1 мг/ч на катетер после начального болюса 2 мг (общая доза 9 мг при одностороннем и 18 мг при двустороннем поражении)) [13], соответствовала современным рекомендациям, была безопасна и достаточна для достижения бóльшей эффективности лечения в виде снижения степени перегрузки ПЖ, которая является одним из ключевых прогностических факторов неблагоприятного прогноза при ТЭЛА промежуточно-высокого риска.

Заключение

Таким образом, получены данные о более высокой эффективности УЗ-ТЛ в виде улучшения легочной перфузии и снижении степени перегрузки ПЖ у пациентов с ТЭЛА промежуточно-высокого риска при сравнении со стандартным консервативным подходом и сопоставимом профиле безопасности.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.