Анализ предиктивного потенциала электрокардиографических и эхокардиографических показателей для прогнозирования обструктивного поражения коронарных артерий у больных стабильной ишемической болезнью сердца

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) сохраняет ведущие позиции среди причин заболеваемости и смертности населения от болезней системы кровообращения в большинстве стран мира [1]. В Российской Федерации вклад ИБС в общую структуру смертности превышает 24%, при этом ~90% летальных исходов, связанных с ИБС, обусловлены хроническими формами заболевания [2]. Эпидемиологические показатели, характеризующие распространенность ИБС и эффективность мер профилактики, подчеркивают необходимость совершенствования подходов к стратификации риска развития данного заболевания и его клинических исходов [3]. Важным направлением современной рискометрии при стабильной ИБС остаётся своевременная идентификация обструктивного поражения коронарных артерий (ОПКА), поскольку именно наличие гемодинамически значимых стенозов во многом определяет выбор стратегии реваскуляризации миокарда. Необходимо также отметить, что по данным различных исследований доля пациентов со стабильной ИБС, у которых по данным инвазивной коронарографии (КАГ) регистрируется ОПКА, варьирует в пределах 37,6-58% [4][5], а экстренные и плановые КАГ заканчиваются реваскуляризацией миокарда лишь в половине случаев [5][6]. При этом интактные коронарные артерии (КА) или их необструктивное поражение (НПКА) выявляются у 30-50% больных с различными клиническими вариантами стабильной ИБС [7]. Указанные обстоятельства явились основанием для разработки и внедрения в клиническую практику прогностических алгоритмов, позволяющих оценить вероятность наличия ОПКА до выполнения инвазивной КАГ, ограничить риск процедурных осложнений и снизить нерациональные расходы здравоохранения [8]. В последние годы в качестве предикторов моделей ОПКА всё чаще используют показатели, доступные в рутинной клинической практике, включая параметры электрокардиографии (ЭКГ) и эхокардиографии (ЭхоКГ) [9]. К последним относят локальные нарушения сократимости левого желудочка (ЛЖ), фракцию выброса (ФВ) ЛЖ, индекс массы миокарда ЛЖ, признаки дилатации камер сердца и др. [10]. Предполагается, что интеграция в прогностических моделях ОПКА предикторов на основе показателей ЭКГ и ЭхоКГ может способствовать повышению точности прогноза и его клинической интерпретации.

Цель исследования состояла в анализе предиктивного потенциала показателей ЭКГ и ЭхоКГ для разработки на их основе прогностических моделей ОПКА у больных стабильной ИБС.

Материал и методы

Проведено одноцентровое ретроспективное когортное исследование, в рамках которого выполнен анализ базы данных, включающей сведения о 1005 пациентах (687 мужчин и 318 женщин) в возрасте от 39 до 90 лет с медианой (Ме) 65,2 года и 95% доверительным интервалом (ДИ) [ 60; 72] со стабильной ИБС (МКБ-10 I20.8), проходивших плановое обследование и лечение в Медицинском центре Дальневосточного федерального университета (г. Владивосток) в 2018-2020 гг. Критерии включения в исследование: диагноз стабильной ИБС и выполнение инвазивной КАГ в период госпитализации. Критерии исключения: пациенты с острыми формами ИБС на момент поступления, острыми или хроническими воспалительными заболеваниями в фазе обострения, а также больные, получающие противоопухолевую или иммуносупрессивную терапию. Всем больным выполнялась инвазивная КАГ на ангиографической установке Philips Allura Xper FD 20 (Нидерланды). По результатам КАГ были выделены 2 группы обследованных, первую из которых составили 774 (77%) больных с ОПКА (сужение просвета КА >50%), вторую — 231 (23%) — с НПКА (сужение просвета КА <50%). Дополнительно выделяли подгруппы больных с одно-, двух- и многососудистым ОПКА (рис. 1). Анализируемая база данных включала клинико-анамнестические характеристики больных, стандартные лабораторные, ЭКГ (PQ, QRS, QT и QTc) и ЭхоКГ показатели. К последним относились поперечный (Ra1) и передне-задний (Ra2) размеры правого и левого (La1 и La2) предсердий, базальный диаметр правого желудочка (БДПЖ), конечно-систолический и конечно-диастолический размеры ЛЖ, его объемы (КСО, КДО) и индексированные значения, ФВ ЛЖ, индекс относительной толщины задней стенки ЛЖ (ИОТ ЗСЛЖ), индекс массы миокарда ЛЖ, индекс глобальной функции ЛЖ, фракционное укорочение ЛЖ. Конечная точка исследования была представлена ОПКА в виде бинарного признака ("отсутствие" или "наличие"). Входные признаки в непрерывной форме были представлены Ме и 95% ДИ, поскольку их распределение не соответствовало нормальному, а категориальные — частотой встречаемости. Для обработки и анализа данных использовали методы математической статистики и машинного обучения. Первые из них включали тесты Манна-Уитни, Хи-квадрат и Фишера, вторые — многофакторную логистическую регрессию (МЛР).

Дизайн исследования включал 4 этапа. На первом проведен статистический анализ отдельных факторов в группах сравнения для определения их линейной взаимосвязи с ОПКА. На втором этапе на основе МЛР разрабатывали прогностические модели ОПКА, структура которых была представлена предикторами в непрерывной форме. На третьем шаге исследования методом аддитивного объяснения Шепли (SHAP) выполнена категоризация предикторов лучшей прогностической модели, разработанной на предыдущем этапе, с выделением их пороговых значений, отклонение от которых позволяет рассматривать данные показатели как факторы риска ОПКА (рис. 2). На четвёртом этапе была разработана прогностическая модель ОПКА с категориальными предикторами.

Обучение и кросс-валидацию моделей осуществляли методом стратифицированного Монте-Карло на 70% исходных данных, финальное тестирование — на 30% выборки. Качество моделей оценивали с использованием площади под ROC-кривой (AUC), чувствительности (Sen), специфичности (Spec), точности классификации (Accuracy), F1-score, прогностической ценности положительного (PPV) и отрицательного (NPV) результата, ошибки вероятностного прогноза (Brier-score). Статистическую значимость принимали при p-value<0,05. Анализ данных и построение моделей проводили на языке Python.

Результаты

На первом этапе исследования у больных стабильной ИБС с ОПКА и НПКА был проведен межгрупповой анализ 40 клинико-функциональных показателей, который показал наличие статистически значимых различий у 16 из них (табл. 1). Необходимо отметить, что среди анализируемой когорты больных стабильной ИБС фиксировалось более чем 3-кратное преобладание лиц с ОПКА (77% — ОПКА vs 23% — НПКА), из которых 12,6% больных имели трехсосудистое поражение коронарного русла и 8,1% — стенозирование ствола левой КА (рис. 1). Среди больных с ОПКА доля мужчин была существенно выше, чем у лиц с НПКА (72% vs 57%, p-value<0,0001), а обследованные этой группы отличались более старшим возрастом (p=0,017), большей частотой распространенности постинфарктного кардиосклероза (42% vs 32,5%, отношение шансов (ОШ) 1,5, p=0,013) и стенокардии напряжения III-IV функционального класса (33,7% vs 22,1%, ОШ 1,57, p=0,015). При этом недостаточность митрального или аортального клапана у больных с ОПКА фиксировалась значительно реже, чем при НПКА (8,5% vs 36,5%, ОШ 0,473 и 7,5% vs 15,2%, ОШ 0,452, соответственно, p-value<0,001). Статистическую значимость межгрупповых различий демонстрировали также клинико-биохимические показатели крови: концентрация фибриногена, холестерина липопротеидов высокой плотности, содержание лейкоцитов, нейтрофилов и лимфоцитов. При этом значения индекса массы тела, показатели распространенности хронической обструктивной болезни легких, хронической болезни почек, сахарного диабета 2 типа, хронической сердечной недостаточности l-lV функционального класса, фибрилляции предсердий, лабораторные (общий холестерин, триглицериды, холестерин липопротеидов низкой плотности) и ЭКГ (PQ, QRS, QT и RR) параметры не имели статистически значимых межгрупповых различий. В отличие от ЭКГ-показателей линейную взаимосвязь с ОПКА демонстрировали отдельные ЭхоКГ-индикаторы. Так, у больных с ОПКА фиксировались более высокие значения линейных и объемных показателей камер сердца: БДПЖ, La1, La2, Ra1, Ra2, конечно-систолический размер ЛЖ, КДО ЛЖ и КСО ЛЖ, а у больных с НПКА — более высокие значения ФВ ЛЖ и фракционного укорочения ЛЖ.

На втором этапе исследования на основе МЛР были разработаны прогностические модели ОПКА, структура которых включала комбинации непрерывных признаков (табл. 2). Модель (1), представленная 2 предикторами (Ra2 и БДПЖ), демонстрировала низкую точность прогноза как при кросс-валидации (AUC =0,617), так и при итоговом тестировании (AUC =0,610). Последовательное расширение состава предикторов за счет La2 (модель 2), ИОТ ЗСЛЖ и недостаточности митрального клапана (модель 3) сопровождалось увеличением значений метрик качества (AUC при кросс-валидации и итоговом тестировании: 0,648 и 0,660, соответственно). Анализ прогностической ценности гематологических показателей демонстрировал увеличение точности модели (4) при включении в ее структуру признаков "нейтрофилы" и "фибриноген" (AUC =0,718). Точность модели (5) повышалась за счет предиктора "пол" больных (AUC =0,727). Лучшие метрики качества при итоговом тестировании (AUC =0,745, Sen =0,682, Spec =0,695) имела модель (6), представленная комбинацией из 9 непрерывных предикторов (Ra2, БДПЖ, La2, ИОТ ЗСЛЖ, недостаточность митрального клапана, нейтрофилы, фибриноген, лимфоциты, пол).

На 3 этапе исследования методом SHAP была выполнена категоризация непрерывных предикторов лучшей модели (6) (рис. 2), результатом которой было выделение пороговых границ потенциальных предикторов, преодоление которых ассоциируется с возрастающим риском ОПКА (табл. 3). Так, вероятность ОПКА увеличивалась в 1,8 раза при значении БДПЖ ≤2,6 см (ОШ 1,78, p=0,01). Более тесной была ассоциация ОПКА с La2 ≤5,2 см (ОШ 2,47; p-value=0,00003), уровнем фибриногена в крови ≥3,6 г/л (ОШ 2,04; p-value=0,001) и содержанием лимфоцитов <29% (ОШ 1,84, p-value=0,0015). Менее интенсивной была взаимосвязь ОПКА с La2 ≤5 см (ОШ 1,6; p-value=0,03). При этом статистически значимые соотношения с ОПКА отсутствовали у ИОТ ЗСЛЖ (ОШ 1,219, p-value=0,69) и уровня нейтрофилов в крови в диапазоне 52-67% (ОШ 1,26, p-value=0,27).

На заключительном этапе исследования была разработана модель с категориальными предикторами, выделенными ранее (табл. 4). Она демонстрировала более высокие метрики качества, чем лучшая модель с непрерывными предикторами (AUC: 0,795 vs 0,747, p-value=0,023; Sen: 0,733 vs 0,682, p-value=0,034; Spec: 0,750 vs 0,695, p-value=0,037). Для более полной оценки прогностических свойств модели дополнительно были использованы 5 метрик качества (F1-score, PPV, NPV, Brier-score, Accuracy), характеризующие ее надежность для решения задач классификации клинических данных. Комплексный анализ 8 индикаторов свидетельствовал о том, что прогностическая модель, разработанная на основе МЛР и категориальных предикторов, обладает приемлемой точностью для оценки вероятности ОПКА у больных стабильной ИБС до выполнения инвазивной КАГ.

Обсуждение

В последние годы возрастает число научных публикаций, в которых анализируются клинико-патогенетические особенности различных вариантов ИБС, развившихся на фоне интактных КА или их необструктивного поражения [11]. По данным ряда исследований при нестабильной стенокардии НПКА регистрируется у 22-40% больных [12], а при подозрении на стабильную ИБС — у 25% [12]. В нашем исследовании по результатам КАГ среди анализируемой когорты больных доминировала обструктивная ИБС, прогрессирующий характер которой у части из них подтверждался многососудистым поражением КА и высокой распространенностью постинфарктного кардиосклероза. При этом различия в анатомическом статусе КА (77% больных с ОПКА и 23% — с НПКА) подтверждают известные представления о многофакторности патофизиологических механизмов стабильной ИБС, неоднородности их соотношений с клиническими проявлениями заболевания и целесообразности прогностической оценки тяжести поражения коронарного русла. В ряде научных публикаций приведены данные о предиктивной ценности ряда стандартных клинико-функциональных показателей для оценки риска ОПКА у больных стабильной ИБС до выполнения инвазивной КАГ [13].

В нашей работе для отбора предикторов ОПКА использовали многоступенчатый анализ клинических данных, включающий методы математической статистики и МО. Было установлено, что ЭКГ-параметры не имеют статистически значимых межгрупповых различий. Ранее было показано, что параметры ЭКГ не обладали прогностической ценностью для оценки риска ОПКА у больных нестабильной стенокардией [14]. Об этом свидетельствовали и данные работы Lee HG, et al. [15], в которой прогностическая модель ОПКА на основе только параметров ЭКГ демонстрировала недостаточную точность прогноза (AUC =0,685). При этом расширение состава предикторов модели за счет клинико-лабораторных показателей (триглицериды, Glu, лейкоциты, HGB, аланинаминотрансфераза и др.) повышало ее точность до приемлемого уровня (AUC =0,767). Напротив, в исследовании Cho DH, et al. [16] было показано, что удлинение интервала QTc ассоциировалось с наличием и выраженностью ОПКА у больных с подозрением на ИБС, а включение данного показателя в структуру шкал предтестовой вероятности ИБС (CAD2 и UDF) сопровождалось повышением их дискриминационной способности. В нашем исследовании стандартные показатели ЭКГ, включая QTc, не обладали самостоятельной предиктивной ценностью в отношении ОПКА. При этом расхождение полученных нами данных с результатами исследований других авторов могут объясняться различиями в возрастном, половом и этническим составе обследованных когорт, клиническом профиле ИБС и коморбидной патологии, а также методов МО, используемых для разработки прогностических моделей. Известно, что хроническая или преходящая ишемия миокарда у больных стабильной ИБС способствует его ремоделированию, изменению линейных и объемных размеров камер сердца, появлению зон гипокинезии. В нашем исследовании ЭхоКГ-показатели КДО ЛЖ, КСО ЛЖ и их индексированные значения находились в нормативном диапазоне, но их уровень у больных первой группы был статистически значимо выше, чем во-второй. Указанные межгрупповые различия можно объяснить более заметной интенсивностью процессов ремоделирования миокарда у больных с ОПКА, что подтверждается высокой частотой постинфарктного кардиосклероза в данной группе (табл. 1). Вместе с тем тестирование предиктивного потенциала КДО ЛЖ, КСО ЛЖ, их индексированных значений путем последовательного включения этих показателей в структуру моделей машинного обучения не приводило к увеличению метрики AUC, что указывало на отсутствие у них прогностического ресурса для оценки вероятности ОПКА. Аналогичные закономерности были описаны и в других исследованиях, где при ранжировании предсказательной ценности эхокардиографические признаки уступали клиническим, инструментальным или лабораторным показателям, обеспечивающим в качестве предикторов более высокую точность прогноза ОПКА у больных стабильной ИБС [17]. Анализ ЭхоКГ-признаков гипертрофии миокарда ЛЖ (ИОТ ЗСЛЖ и индекс массы миокарда ЛЖ) указывал на их нормативную величину и отсутствие межгрупповых различий. При этом включение ИОТ ЗСЛЖ в структуру прогностической модели ОПКА повышало ее точность и свидетельствовало о предиктивной ценности этого признака. Статистически значимые межгрупповые различия фиксировались у показателей ФВ ЛЖ и фракционного укорочения ЛЖ, уровень которых также находился в нормативном диапазоне и указывал на сохраненную систолической функцию у больных обеих групп. Среди ЭхоКГ-параметров наибольшей предиктивной значимостью обладали БДПЖ, Ra2 и La2, которые являлись базовыми факторами в структуре прогностических моделей ОПКА с непрерывными предикторами (табл. 2). Лучшая модель, разработанная на этом этапе исследования, обладала приемлемой точностью прогноза (AUC =0,745), но недостаточной чувствительностью (Sen =0,682) и специфичностью (Spec =0,695), что указывает на значительную долю ложноположительных и ложноотрицательных результатов при генерации прогностических решений. Для повышения качества прогноза методом SHAP были выделены пороговые значения потенциальных предикторов, отклонение от которых усиливает их взаимосвязь с конечной точкой. Данный подход относят к технологиям объяснимого искусственного интеллекта, концепция которого базируется на возможности обоснования и клинической интерпретации прогностических решений, оценке интенсивности влияния отдельных предикторов на результирующую переменную и точность генерируемых заключений [18]. Были установлены границы линейных размеров камер сердца, преодоление которых связано с возрастающей вероятностью ОПКА. Прогностическое значение БДПЖ ≤2,6 см ассоциируется либо с нижней границей его нормативного диапазона (2,2 см), что может быть характерным для части анализируемой когорты больных с ОПКА, либо с сокращением БДПЖ <2 см за счет гипертрофии его стенок, развившейся на фоне хронической сердечной недостаточности и посткапиллярной легочной гипертензии [19]. Предиктивная ценность Ra2 ≤5,2 см может быть реализована как в диапазоне, превышающем верхнюю границу нормы этого показателя (4,5-5,2 см), нормативном размере (2,7-4,5 см), так и при его снижении <2,7 см. Дилатация правого предсердия или гипертрофия его стенок у больных стабильной ИБС являются проявлением правожелудочковой недостаточности, ассоциированной с ишемической кардиомиопатией, постинфарктным кардиосклерозом или сопутствующими клапанными пороками сердца. Пороговое значение La2 ≤5 см указывает на его предиктивное значение как в зоне превышения верхней границы нормы (>4 см), так и в нормативном диапазоне (1,9-4 см) и при преодолении его нижней границы. Прогностический ресурс дихотомических признаков гипертрофии ЛЖ и нейтрофилов (ИОТ ЗСЛЖ ≥0,65 усл. ед. и нейтрофилы: 52-67%), выделенных с помощью пороговых значений, не подтверждался уровнем р-value (0,69 и 0,27). При этом ассоциативные взаимосвязи ОПКА с концентрацией в крови фибриноген ≥3,6 г/л и содержанием лимфоцитов ≤29% были статистически значимы. Прогностическое значение широкого спектра клинико-лабораторных показателей крови и их комбинированных индексов для оценки риска ОПКА у больных с различными формами ИБС было показано в ряде исследований [20][21]. В нашей работе предиктивным ресурсом в отношении коронарной обструкции обладали только 2 гематологических показателя, характеризующих интенсивность системного воспалительного ответа, тесно взаимосвязанного с атеросклеротическим ремоделированием коронарного русла [22]. Важно отметить, что использование комбинаций признаков, отражающих активность различных патофизиологических механизмов, участвующих в развитии ОПКА, соответствует современным подходам к разработке прогностических алгоритмов коронарного риска [23]. В нашей работе сочетание эхокардиографических и гематологических категориальных предикторов в прогностической модели ОПКА повышало ее точность.

Ограничения исследования. Ограничения исследования связаны с его ретроспективным характером и необходимостью валидации моделей на независимых выборках.

Заключение

На основе комплексного анализа клинико-функциональных данных был разработан прогностический алгоритм ОПКА у больных стабильной ИБС. Установлено, что ЭКГ-признаки не обладают предиктивной ценностью для оценки вероятности ОПКА. В моделях с непрерывными предикторами эхокардиографические показатели не обеспечивали приемлемый уровень прогноза ОПКА (AUC <0,7). Последний был достигнут после включения в структуру моделей гематологических показателей (AUC =0,747, Sen =0,682, Spec =0,695). Прогностическая модель ОПКА, разработанная на основе категориальных предикторов, характеризовалась более высокой точностью и надежностью генерируемых решений (AUC =0,795, Sen =0,73, Spec =0,75).

Отношения и деятельность. Исследование выполнено в рамках госзадания ДВФУ FZNS-2026-0014.