Беременность как фактор риска развития декомпенсации хронической сердечной недостаточности у носительниц укорачивающих вариантов в гене тайтина: два клинических наблюдения

Варианты в гене тайтина (TTN) вызывают обширный спектр кардиомиопатий и скелетных миопатий, различающихся по типу наследования, тяжести течения и скорости прогрессирования. Известно, что степень патогенности укорачивающих вариантов тайтина (TTNtv) напрямую связана с их локализацией в саркомере. Расположение TTNtv в конститутивных экзонах А-зоны ассоциировано с повышенной вероятностью возникновения дилатационной кардиомиопатии (ДКМП), некомпактного миокарда левого желудочка (ЛЖ) и скелетных миопатий [1]. В ряде случаев также возможно формирование рестриктивного или гипертрофического фенотипа кардиомиопатий, особенно в случае наличия дополнительных патогенных вариантов в генах белков саркомера. Некоторые варианты TTNtv могут располагаться за пределами А-зоны, но при этом иметь высокий процентный индекс сплайсинга (PSI >90%), что значительно увеличивает вероятность реализации их патогенного эффекта. Однако наличие только TTNtv часто бывает недостаточно для индукции и полной клинической манифестации фенотипа. Так, укорачивающие варианты гена тайтина в гетерозиготном состоянии обнаруживаются у 0,5-1% людей в общей популяции, в большинстве случаев, не вовлекая за собой развитие патологических процессов [2]. При этом влияние внешних факторов, приводящих к дополнительной функциональной нагрузке на миоциты, может снижать компенсаторные возможности миокарда и индуцировать клиническое проявление кардиомиопатий.

ДКМП представляет собой одну из форм кардиомиопатий, характеризующуюся наличием дилатации и систолической дисфункции ЛЖ, которую нельзя объяснить исключительно объемной перегрузкой или ишемической болезнью сердца [3]. Укорачивающие варианты TTN являются одной из основных причин развития генетически обусловленной ДКМП — встречаются в 25-30% семейных и в 18% спорадических форм [4]. Процент развития гипертрофической кардиомиопатии (ГКМП) при наличии TTNtv значительно меньше (1,3-4% от всех случаев ГКМП), при этом укорачивающие варианты тайтина выступают скорее в качестве модификатора реализации основной мутации, чаще всего локализуясь в генах белка саркомера [5].

По результатам исследования 2019г TTNtv определяются у 15,9% пациентов с диагностированным некомпактным миокардом ЛЖ и преимущественно локализуются в А-полосной части тайтина. Наличие TTNtv было связано с повышенным риском развития сердечной недостаточности (СН) независимо от пола, возраста и исходной сердечной функции [6]. При этом в подавляющем большинстве случаев для реализации эффектов TTNtv необходимо влияние дополнительных факторов, оказывающих нагрузку на миокард. В 2009г проведено исследование роли стрессовых факторов на миокард мышей с укорачивающим вариантом тайтина. Гетерозиготные животные морфологически и функционально не отличались от здоровых особей до применения стрессовых факторов. Однако при воздействии ангиотензина II у гетерозиготных животных развились типичные морфологические и функциональные признаки ДКМП. При этом во временном интервале, изменения возникали значительно раньше и более выраженно по срав­нению с мышами нативного типа, тем самым повторяя фенотип, наблюдаемый у человека [7]. Результаты данного исследования показывают клиническую значимость внешнесредовых факторов в развитии генетически обусловленных кардиомио­патий. Изучение факторов, способствующих потенцированию эффектов TTNtv, является ключевым моментом в прогнозировании реализации влияния TTNtv в течение жизни.

Беременность рассматривается как один из факторов манифестации генетически детерминированных кардиомиопатий, т.к. сопровождается физиологическими гемодинамическими изменениями, которые приводят к формированию легкой эксцентрической гипертрофии или концентрическому ремоделированию ЛЖ [8]. При наличии генетически обусловленных дефектов в структуре миокарда — риск нарушения процессов адаптации возрастает.

Показано, что TTNtv способны приводить к метаболическим изменениям в кардиомиоцитах: снижать потребление длинноцепочечных жирных кислот и переходить на гликолитический путь метаболизма [9]. Кроме того, по некоторым данным TTNtv способны приводить к митохондриальной дисфункции, о чем свидетельствует снижение скорости потребления кислорода в кардиомиоцитах и повышение содержания активных форм кислорода [10].

Таким образом, сочетание гемодинамических и биохимических изменений во время беременности могут привести к функциональной дезадаптации ранее скомпенсированных структурных особенностей миокарда.

Материал и методы

Исследование проведено в соответствии с Хель­синкской декларацией и одобрено локальным этическим комитетом (протокол № 03-24). Клиническое и генетическое обследование пациенток проведено после получения добровольного информированного согласия. Представлены два клинических случая пациенток репродуктивного возраста с генетически обусловленными кардиомиопатиями и выявленными укорачивающими вариантами TTN: фульминантная ДКМП и ГКМП с повышенной трабекулярностью ЛЖ, осложнившаяся тяжелой систолической дисфункцией после оперативного родоразрешения. Проанализированы данные анамнеза, инструментальных методов исследования, патоморфологического исследования эксплантированного сердца, генетического тестирования методом секвенирования нового поколения с использованием целевой кардиопанели, включающей гены, связанные с развитием кардиомиопатий, а также фенотипически схожих состояний.

Обзор клинических наблюдений

Клинический случай 1. Пациентка № 1 21 года, в те­чение 2 лет до беременности отмечала одышку при повышенной физической нагрузке, к врачу не обращалась.

В 2023г была госпитализирована на сроке 39/1 нед., родоразрешена путем кесарева сечения. В раннем послеоперационном периоде диагностирован отек легких, правосторонний гидроторакс, гидроперикард. По данным эхокардиографии (ЭхоКГ) выявлены дилатация камер сердца и снижение фракции выброса (ФВ) ЛЖ 32% (табл. 1).

Проведена катетеризация правых камер сердца: сердечный индекс 1,7 мл/мин/м², среднее давление в легочной артерии 33 мм рт.ст., давление заклинивания легочной артерии 22 мм рт.ст., легочное сосудис­тое сопротивление 3,9 ед. Вуда. По данным магнитно-­резонансной томографии (МРТ) сердца выявлены дилатация камер сердца с истончением стенок миокарда, выпот в полости перикарда и плевральных полостях (рис. 1). Пациентка включена в лист ожидания трансплантации сердца с последующей имплантацией системы веноартериальной экстракорпоральной мембранной оксигенации.

На 40-е сутки после родоразрешения проведена ортотопическая трансплантация сердца по бикавальной методике. По данным патоморфологического исследования эксплантированного сердца морфологическая картина соответствует первичной ДКМП (рис. 2). Отсутствие клинических и анамнестических данных, указывающих на сердечно-­сосудистую патологию, позволило трактовать дилатационный фенотип как проявление перипартальной кардиомиопатии (ПКМП).

Клинический случай 2. Пациентка № 2, 29 лет, наблюдалась с 11-летнего возраста в связи с изменениями на электрокардиограмме (ЭКГ), выявленными во время профилактического осмотра: описывались признаки гипертрофии ЛЖ, фиброза межжелудочковой перегородки, неспецифические нарушения реполяризации, блокада передне-­верхнего разветвления левой ножки пучка Гиса. По данным ЭхоКГ наблюдалась умеренная дилатация ЛЖ (51 мм), ФВ ЛЖ 57%. При проведении МРТ сердца выявлены снижение ФВ ЛЖ (48%), гипертрофия стенок ЛЖ (преимущественно верхушки) и выраженная его трабекулярность. По данным холтеровского мониторирования ЭКГ значимых нарушений ритма выявлено не было. Указаний в анамнезе на внезапную сердечную смерть среди родственников пациентки не выявлено. До наступления беременности принимала периндоприл в дозе 5 мг/сут.

В возрасте 22 лет наступление беременности, во время которой жалоб со стороны сердечно-­сосудистой системы не предъявляла, однако отмечалась отрицательная ЭхоКГ динамика в виде снижения ФВ ЛЖ с 48% до 38%, ударного объема с 57 мл до 38 мл, появления гипокинезии верхушки и межжелудочковой перегородки. Учитывая прогрессирующее снижение ФВ, пациентка была досрочно родоразрешена путем кесарева сечения на сроке 33 1/7 нед. В дальнейшем быстрое прогрессирование сердечной недостаточности со снижением глобальной сократительной способности ЛЖ до 19% (табл. 2).

По данным холтеровского мониторирования ЭКГ от 10.02.2023: синусовый ритм со средней частотой сердечных сокращений 78 уд./мин, пароксизмы неустойчивой желудочковой тахикардии — 3 эпизода за время наблюдения. По данным МРТ сердца от 17.02.2023 выявлена избыточная трабекулярность боковой и задней стенок ЛЖ (рис. 3 А-В).

Пациентке выполнена ортотопическая трансплантация сердца по бикавальной методике. По данным патоморфологического исследования эксплантированного сердца: несимметричная форма ГКМП, воспалительной инфильтрации миокарда не выявлено, отсутствуют данные за миокардит (рис. 4).

В представленном наблюдении беременность сопровождалась постепенным снижением ФВ ЛЖ без выраженной клинической симптоматики, с последующей резкой декомпенсацией и выраженным падением сократимости после родоразрешения. На фоне выявленного укорачивающего варианта TTN заключили, что беременность и ранний послеродовый период была тем значимым триггером, который привел к декомпенсации пациенток с генетически неблагоприятным фоном в отношении развития кардиомиопатии, хотя сами по себе эти генетические варианты не могут рассматриваться как единственная причина тяжелого течения заболевания.

Характеристика выявленных генетических вариантов

При проведении генетического анализа у обеих пациенток выявлены ранее не описанные укорачивающие варианты в гене TTN, частота которых в общей популяции неизвестна и которые отсутствуют в проанализированных базах данных (dbSNP, HGMD, ClinVar, Varsome, OMIM, Franklin, LOVD).

У Пациентки № 1 генетический анализ выявил новый укороченный гетерозиготный вариант chr2:178581583, NM_001267550.2: c.66685C>T; p.Gln22229Ter в TTN, приводящий к появлению сайта преждевременной терминации трансляции кодоне 22229 (табл. 3). Частота этого варианта в общей популяции неизвестна, вариант отсутствует во всех исследованных базах данных (dbSNP, HGMD, Clinvar, Varsome, OMIM, FRANKLIN и LOVD). Согласно критериям Американского колледжа медицинской генетики и геномики (ACMG) (PVS1, PM2), вариант был классифицирован как вероятно патогенный.

У Пациентки № 2 генетический анализ выявил укорачивающий гетерозиготный вариант chr2:178552954, NM_001267550.2: c.89943_89946del; p.Val29982CysfsTer12 в TTN c заменой ValCys (ВалинЦистеин), сдвигом рамки считывания и преждевременной терминацией трансляции. Частота этого варианта в общей популяции неизвестна и отсутствует во всех исследованных базах данных (dbSNP, HGMD, Clinvar, Varsome, OMIM, FRANKLIN и LOVD). Согласно критериям Американского колледжа медицинской генетики и геномики (ACMG) (PVS1, PM2), вариант был классифицирован как вероятно патогенный.

В рамках частичного каскадного скрининга у Па­циентки № 2 и её дочери был дополнитель­но идентифицирован миссенс вариант в гене TTN — chr2:178616815, NM_001267550.2: c.48074G>A; p.Ser16025Asn (табл. 4), зарегистрированный в базе gnomAD с крайне низкой частотой и интерпретированный как вариант неопределённой клинической значимости (VUS). Отсутствие данных о фенотипе других родственников и результатах их генетического тестирования существенно ограничивает возможности оценки сегрегации и клинического значения выявленных вариантов.

При проведении генетического анализа у обеих пациенток выявлены ранее не описанные укорачивающие варианты в гене TTN, частота которых в общей популяции неизвестна и которые отсутствуют в проанализированных базах данных (dbSNP, HGMD, ClinVar, Varsome, OMIM, Franklin, LOVD). У Пациентки № 1 вариант представлял собой точечную однонуклеотидную замену, приводящую к преждевременной терминации трансляции, и был классифицирован как вероятно патогенный. У Пациентки № 2 вариант характеризовался делецией трех нуклеотидов (chr2:178552954) и также был классифицирован как вероятно патогенный. В рамках каскадного семейного генетического скрининга было выполнено генетическое тестирование дочери Пациентки № 2 со сравнительным анализом полученного генетического материала — выявлен миссенс-­вариант chr2:178616815, NM_001267550.2: c.48074G>A; p.Ser16025Asn, определенный как вариант неопределенной клинической значимости.

Обсуждение

Согласно данным исследования 2016г, приблизительно 15% пациентов с ДКМП и пациентов с ПКМП имеют сходные типы укорачивающих вариантов тайтина, что может свидетельствовать о наличии общего патогенетического пути развития данных кардиомиопатий [11]. Средний возраст дебюта ДКМП у женщин составляет 65 лет, в то время для ПКМП — 28 лет [4]. При этом восстановление систолической функции ЛЖ у пациенток с ПКМП происходит чаще, чем у пациенток с ДКМП [12]. Данные факты имеют важное прогностическое значение, т.к. при прочих равных условиях — клинические исходы у пациенток с ДКМП и ПКМП на фоне TTVtv могут кардинальным образом отличаться.

Первый клинический случай наглядно демонстрирует, что под клиническим диагнозом ПКМП могут скрываться генетически детерминированные кардиомиопатии, в т.ч. TTN-ассоциированная ДКМП. При отсутствии данных о структуре и функции миокарда до беременности нередко невозможно отличить истинную ПКМП от декомпенсации ранее существовавшей кардиомиопатии, манифестировавшей в перипартальный период. Это подчёркивает важность молекулярно-­генетического тестирования у пациенток с тяжёлой сердечной недостаточностью, развившейся во время беременности или вскоре после родов.

В случае Пациентки № 1 при отсутствии данных обследования до беременности вероятнее всего имела место ранее не диагностированная ДКМП с декомпенсацией в послеродовом периоде, тогда как у Пациентки № 2 ухудшение систолической функции ЛЖ развилось на фоне предсуществующего фенотипа ГКМП с повышенной трабекулярностью ЛЖ. Это согласуется с предположением, что беременность и ранний послеродовый период в данной ситуации выступили как триггеры декомпенсации TTN-ассо­циированной кардиомиопатии.

Можно предположить, что действие дополнительных потенцирующих факторов (в частности период беременности) вероятнее всего выступает в качестве отправной точки между дифференциацией кардиомиопатии в сторону ДКМП или ПКМП. Повышение уровня провоспалительных цитокинов, оксидативный стресс и изменение гормонального профиля в перипартальный период дополнительно способствуют возникновению нарушения сократимости ЛЖ и ремоделированию миокарда, в особенности при исходно измененной саркомерной структуре.

Заключение

За развитием и прогрессированием сердечной недостаточности во время беременности и в послеродовом периоде могут скрываться генетически детерминированные структурные изменения миокарда и кардиомио­патии. На примере двух представленных клинических случаев мы показали, что декомпенсация заболевания может протекать как по типу фульминантной сердечной недостаточности, требующей трансплантации сердца, так и по типу прогрессирующего снижения ФВ ЛЖ с тяжелым послеродовым течением.

Полученные данные подчеркивают важность:

• прегравидарной подготовки женщин репродуктивного возраста с семейным анамнезом кардиомио­патий;
• обсуждения генетического тестирования и, при выявлении TTNtv, индивидуализированного планирования беременности у пациенток с кардиомиопатиями;
• тесного междисциплинарного ведения беременных с кардиомиопатией (кардиолог, акушер-­гинеколог, медицинский генетик) с регулярным ЭхоКГ-мониторингом и своевременным решением вопроса о сроках и способе родоразрешения.

Учитывая ограниченный объем наблюдений и ограниченность семейного обследования, результаты следует рассматривать как гипотезообразующие и требующие подтверждения в более крупных когортных исследованиях.