Динамика значимости тощей массы тела при прогнозировании исходов инфаркта миокарда в течение 8-летнего периода с учетом гендерных особенностей

Парадокс ожирения, или факт того, что увеличение массы тела связано с улучшением прогноза выживаемости, получил свое название в 2002г [1]. Сегодня он известен как неспецифический для конкретной области медицины феномен, и описан по данным масштабных исследований у пациентов кардиологического профиля с инфарктом миокарда (ИМ) (PARADISE-MI) и с сердечной недостаточностью (PARADIGM-HF). Стремление раскрыть парадокс по пути изучения структурных и функциональных особенностей жировой ткани стало отправной точкой для многих научных направлений в кардиологии.

Однако индекс массы тела (ИМТ), классический критерий диагностики ожирения, не отражает вариации состава тела человека. Увеличение мышечной массы, висцеральное ожирение или подкожное распределение жира могут в равной степени увеличивать ИМТ, при этом профиль риска, связанного с его увеличением, будет разным [1][2]. Снижение количества и качества скелетных мышц — нередкое состояние у пациентов с коронарным атеросклерозом [3]. Но несмотря на то, что саркопения сейчас признана заболеванием, она часто остается не диагностированной и не представлена в имеющихся крупных регистрах ИМ. Доступным инструментом оценки мышечной массы в ретроспективных регистровых исследованиях может выступать расчетная тощая масса тела (ТМТ), в большей степени отражающая массу мышц [4].

Стоит отметить, что ИМ — быстротекущее заболевание часто с неопределенным исходом, который зависит от множества факторов, причем на разных сроках наблюдения за пациентами детерминанты летальности различаются. Известно, что ИМТ не связан с 30-дневными и годовыми исходами ИМ, осложненного кардиогенным шоком, и не учитывается при расчете риска 6-месячной летальности по шкале GRACE [5]. В исследовании PARADISE-MI значимость ИМТ показана на 2-летнем интервале наблюдения. Исследований, посвященных оценке связи ТМТ с уровнем летальности при ИМ на разных сроках отдаленного наблюдения, недостаточно. Целью нашего исследования было оценить динамику значимости ТМТ при прогнозировании общей летальности у пациентов, переживших первичный ИМ в течение 8-летнего наблюдения.

Материал и методы

Мы провели ретроспективное продольное наблюдательное исследование на базе регистра острого коронарного синдрома кардиологического отделения НИИ кардиологии Томского НИМЦ (свидетельство регистрации базы данных RU 2024620492 от 31.01.2024). Отделение с 2011г является отделением сети региональных сосудистых центров России. Исследование было выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинкской декларации. Все пациенты подписывали согласие на обработку персональных данных, включающее занесение сведений в реестры и анализ в научных целях. Никто из пациентов свое согласие не отзывал.

Получение антропометрических данных. Данные о росте и массе тела пациентов добавлялись к регистровым записям из протокола ультразвукового исследования сердца из базы данных автоматизированного рабочего места врача ультразвуковой диагностики UltraSound Base ТМ. Совмещение данных осуществлялось по признаку совпадения фамилии, имени, отчества и возраста пациента в регистре и хранилище данных соответствующего автоматизированного рабочего места, проводилась ручная проверка несовпадений по имени и возрасту. Реляционное моделирование осуществлялось с использованием программного кода на языке Structured Query Language в программе для проектирования и управления базами данных DbSchema (Wise Coders GmbH, Germany).

ТМТ рассчитывалась по формуле Джеймса для мужчин (1) и женщин (2) и индексировалась к росту (3).

Отбор пациентов. Первоначальная когорта исследования включала всех пациентов (n=3120) с диагнозом ИМ, выписанных в период с 2016г по 2018 г. Если за указанный период пациент госпитализировался неоднократно, учитывались данные только первой госпитализации. Мы исключили пациентов, для которых отсутствовала информация о росте или массе тела (n=358), времени "дверь-баллон" (door-to-balloon) (n=24), реваскуляризации в ходе стационарного лечения (n=108), фракции выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) (n=514), пациентов с ИМ в анамнезе (n=987) и пациентов, умерших в стационаре (n=284). Итоговая когорта включила 1917 пациентов, 1272 (66%) мужчины.

Сбор информации об отдаленных исходах. Информация об исходах собиралась при помощи единой медицинской системы области через 8,2±0,9 лет после выписки. Из-за отсутствия данных об исходах из исследования были дополнительно исключены 27 пациентов, о дате летального исхода — 1 пациент. Конечной точкой исследования была общая летальность в течение 2, 4, 6 лет и всего периода наблюдения. Минимальный интервал наблюдения по истечении 2 лет после выписки был определен исходя из правила "один на десять", согласно которому на один фактор, включенный в логистическую регрессионную модель, должно приходиться не менее 10 летальных исходов для снижения риска переобучения.

Статистический анализ. Статистический анализ проводился на языке R версии 4.5.2, с пакетами rms и rmsMD в среде разработки RStudio (POSIT, США) и с использованием программы JASP 0.19.3 (Амстердамский университет, Нидерланды). При построении регрессионных моделей были выбраны факторы с известным влиянием на прогноз после перенесенного ИМ, возраст, ФВ ЛЖ, ИМ с подъемом ST (ИМпST), факт госпитализации в течение 24 ч от начала симптомов, чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) в текущую госпитализацию, и индекс ТМТ. Модели строились для мужчин и женщин отдельно. Для учета возможной нелинейности количественных предикторов использовался метод ограниченных кубических сплайнов (3 узла для каждой переменной). Вклад факторов оценивался при помощи дисперсионного анализа (ANOVA) в долях χ² фактора от суммы всех χ² в модели. Количественные переменные представлены в виде медианы и квартилей, Me (Q1; Q3), качественные — в виде абсолютных значений и долей, n (%). Проверка на нормальность распределения проводилась по критерию Шапиро-Уилка, сравнение двух независимых переменных — с помощью t-критерия Стьюдента для нормально распределенных переменных, критерия Манна-Уитни, если распределение отличалось от нормального и коэффициент вариации не превышал 33% или критерия Бруннера-Мюнцеля, если коэффициент вариации составлял ≥33%. Величина эффекта для качественных переменных оценивалась по V Крамера, для количественных — с помощью рангово-бисериального коэффициента корреляции (r_rb), градация величины эффекта — с использованием шкалы Коэна. Наличие статистической значимости определялось при р<0,05.

Исследование проведено при поддержке гранта РНФ № 25-25-00744 "Саркопения у пациентов с инфарктом миокарда как резерв для оптимизации оценки риска и улучшения долгосрочного прогноза".

Результаты

Основные характеристики итоговой когорты пациентов представлены в таблице 1. Мужчины и женщины значимо различались по индексу ТМТ, 35,1 (33,1; 37,6) кг/м против 29,4 (28,1; 30,5) кг/м (p<0,001, r_rb=0,906), что было отправной точкой для того, чтобы анализировать их исходы раздельно. Помимо этого, мужчины и женщины с первичным ИМ существенно различались по возрасту, 59 (52; 66) лет vs 68 (61; 77) лет (р<0,001, r_rb=0,486), частоте курения, 78% vs 24% (р<0,001, V=0,520) и ряду других характеристик (табл. 1), величина эффекта которых при наличии статистически значимых различий не превышала 0,300. Между мужчинами и женщинами не было различий по частоте задержки госпитализации более 24 ч от начала симптомов (р=0,475) и ФВ ЛЖ (р=0,209). Тактика ведения ИМпST у женщин отличалась меньшей частотой инвазивной коронарной ангиографии (ИКА), 90% vs 96% (р<0,001, V=0,120) и ЧКВ. Консервативная терапия при ИМпST проводилась у 21% женщин и у 12% мужчин (р<0,001, V=0,118).

Значимые различия определялись при сравнении частоты выживаемости в через 2, 4, 6 и 8,2±0,9 лет после выписки в зависимости от пола и при сравнении возраста выживших и умерших пациентов (все р<0,001). Размер эффекта для возраста был выше, чем для пола на всех этапах наблюдения, r_rb=0,371 (средний) vs V=0,082 (малый) через 2 года, r_rb=0,399 (средний) vs V=0,121 (малый) через 4 года, r_rb=0,412 (средний) vs V=0,125 (малый) через 6 лет и r_rb=0,421 (средний) vs V=0,138 (малый) через 8,2±0,9 лет.

Серийный регрессионный анализ с включением в модель фиксированного набора потенциальных предикторов выживаемости и индекса ТМТ у пациентов, переживших первичный ИМ, в ходе которого сдвигался срок наблюдения за пациентами, показал, что детерминанты общей летальности у мужчин и женщин отличаются. Кроме этого, с течением времени меняется вклад отдельных предикторов в модель (рис. 1). Индекс ТМТ является независимым предиктором общей летальности у мужчин через 2 года после выписки с долей вклада в модель 16,5% (р=0,001) и через 4 года с долей вклада 7,3% (р=0,041), в дальнейшем его значимость для предсказания исхода теряется. У женщин значимость индекса ТМТ появляется при сроке наблюдения 6 лет с долей вклада 8,6% (р=0,023) и сохраняется через 8,2±0,9 лет, доля вклада 9,0% (р=0,010). На первом и втором месте по вкладу в модель находятся возраст и ФВ ЛЖ. Через 2 года после выписки и у мужчин, и у женщин исход в большей степени определяется ФВ ЛЖ, доля вклада 52,9% (р<0,001) и 65,7% (р<0,001), соответственно. Через 4 года и позднее исход в обеих группах определяется в большей степени возрастом, доля вклада достигает 66,9% (р<0,001) у мужчин и 59,7% (р<0,001) у женщин в конце периода наблюдения. Индекс ТМТ является третьим по вкладу в модель независимым предиктором общей летальности у мужчин и у женщин при соответствующем сроке наблюдения. У женщин в течение первых 2 и 4 лет наблюдения, когда индекс ТМТ не значим, независимым предиктором исхода является факт проведения ЧКВ в текущую госпитализацию, доля вклада 15,0% (р<0,001) и 10,2% (р=0,003), соответственно. Дальше, через 6 и 8,2±0,9 лет, его значимость сохраняется, но доля вклада становится ниже, 7,2% (р=0,012) и 5,5% (р=0,018), соответственно. ИМпST значим только у мужчин на коротком интервале 2 лет после выписки, доля вклада 5,0% (р=0,042). Задержка госпитализации >24 ч ни в одной из групп на выбранных этапах наблюдения значимости для предсказания исхода не показала.

Значения индекса ТМТ у мужчин и женщин в зависимости от возраста показаны в таблице 2.

Обсуждение

Исследование, представленное в данной статье, планировалось как поисковое для оценки перспектив разработки направления оценки значимости саркопении как резерва для оптимизации оценки риска и улучшения долгосрочного прогноза при ИМ. Его результаты показали независимую значимость индекса ТМТ для прогнозирования отдаленных исходов ИМ, определили оптимальные временные рамки наблюдения в диапазоне до 4 лет у мужчин и от 6 лет у женщин.

В России и в мире с 1995г произошел заметный рост частоты ЧКВ при ИМ, в т.ч. при ИМ без подъема сегмента ST, с некоторым отставанием среди пациентов старше 80 лет и у больных с выраженным нарушением функции почек. Частота ИКА при ИМ независимо от наличия подъема ST электрокардиограммы сегодня приближается к 100%¹ [6]. Частота назначения основных классов препаратов для оптимальной медикаментозной терапии ИМ (статинов, бета-адреноблокаторов и комбинации из двух антиагрегантов), как показывают регистры SWEDEHEART и РЕГИОН-ИМ, сейчас превышает 80-90%¹ [6]. Параллельно с этим наблюдается заметное увеличение числа выживших в течение 30 дней и 1 года после события¹. Таким образом, меры неотложной патогенетической помощи при ИМ сейчас близки к своему максимуму и это дает заметный краткосрочный результат. Однако процент выживших через 6 лет по данным нашего исследования составляет 77% у мужчин и 66% у женщин, что сопоставимо с данными регистра РИМИС (2017г, N=214), 74% и 58% соответственно, и более раннего регистра РЕГАТА, 58% для общей группы пациентов (2012-2013гг, N=481, 51% мужчин). Оба регистра включали пациентов, ранее переносивших ИМ [7][8]. Поэтому в фокусе интереса исследователей сейчас находятся "вторичные" способы улучшения отдаленного прогноза — подходы к оценке остаточных рисков, вопросы полноты одномоментной реваскуляризации, преемственности при переходе на амбулаторно-поликлинический этап наблюдения, приверженности пациентов к лечению и реабилитации после ИМ. Среди пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца возрастом 64 (57; 70) лет, участников исследования ISCHEMIA-EXTEND (2011-2018гг, N=4825, 78% мужчин, 19% перенесли ИМ на момент включения) с высокой приверженностью к лечению, доля выживших по результатам 6-летнего наблюдения составила 89%, что позволяет судить о том, что резерв увеличения продолжительности жизни пациентов есть [9].

Стоит отметить, что клинико-демографические характеристики мужчин и женщин, переживших первичный ИМ, различаются. Женщины заметно старше, 68 (61; 77) лет vs 59 (52; 66) лет, среди них больше больных с сахарным диабетом, 36% vs 14%, и со сниженной функцией почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) <60 мл/мин/1,73 м²), 48% vs 16%, но ниже частота курения, 24% vs 78% у мужчин. Подобные различия, за исключением более низкой (6-7%) частоты хронической болезни почек, описаны по результатам анализа регистра РИМИС [7]. Возраст и нарушение функции почек, по-видимому, оказали влияние на частоту отказа от ИКА у женщин. Похожие данные по увеличению доли женщин среди лиц с нарушением функции почек и отказу от проведения ИКА в 15% случаев у лиц с СКФ <60 мл/мин/1,73 м² были получены при анализе регистра РЕГИОН-ИМ (2020-2023гг, N=10229) и базы данных национального института кардиологии имени Игнасио Чавеса, Мексика (2006-2021гг, N=12069) [6][10]. При этом факт проведения ЧКВ в текущую госпитализацию, по нашим данным, оставался независимым предиктором, снижающим выживаемость у женщин на всех этапах наблюдения. По данным национального регистра Финляндии (2009-2012гг, N=32909, 61% мужчин) реваскуляризация (ЧКВ или коронарное шунтирование) в текущую госпитализацию улучшала 5-летний прогноз по общей летальности с отношением рисков 0,493 (р<0,001), как и принадлежность к женскому полу, отношение рисков 0,782 (р<0,001), при этом пациенты были старше, 72±13 лет [11]. Исследователи SWEDEHEART по данным за 2003-2006гг (N=23262, 24% пациентов с СКФ <60 мл/мин/1,73 м², среди них 56% женщин) показывают, что отказ от ЧКВ ухудшает 1-летние исходы больных с нарушением функции почек в диапазоне СКФ 15-59 мм рт.ст.¹. Оба исследования косвенно подтверждают наши данные.

Несмотря на различия характеристик, основными факторами, вносящими наибольший вклад в модели предсказания исходов, и у мужчин, и у женщин были возраст и ФВ ЛЖ. Динамика значимости этих факторов не имела характерных гендерных особенностей. Вклад в модель ФВ ЛЖ преобладал на этапе 2-летнего наблюдения, в дальнейшем, через 4, 6 и 8 лет "уступал" вкладу возраста. Данные результаты поддерживают применение ФВ ЛЖ в качестве основной метрики качества оказания помощи пациентам с ИМ. Индекс ТМТ показал независимую значимость и у мужчин, и у женщин, опередив по вкладу в модель такие факторы, как тип ИМпST или без подъема ST и задержку госпитализации >24 ч от начала симптомов, которые, по-видимому, определяют выживаемость при ИМ на более коротких временных отрезках [5].

Перспективным инструментом для ретроспективной оценки влияния количества и качества скелетных мышц на выживаемость при ИМ в современных исследованиях представляется анализ рутинных компьютерных томографических изображений грудной клетки. Wang J, et al. (2025) в своем исследовании (2017-2020гг, N=324, 83% мужчин) показали, что накопление межмышечного жира (миостеатоз), которое приводит к снижению рентгенологической плотности мышцы <32,5 единиц Хаунсфилда, у больных с ИМпST связано с общей летальностью через 1, 3 и 5 лет и находится на четвертом месте по вкладу в модель среди 8 категориальных предикторов [12]. Отличием той модели от полученных нами данных было сохраняющееся влияние на исход задержки оказания помощи по времени от начала симптомов до первого медицинского контакта до 6 до 12 ч (что в нашем исследовании могла в большей степени отражать ФВ ЛЖ) и меньший вклад возрастной категории старше 65 лет.

Стоит заметить, что возраст и количественная/качественная перестройка скелетных мышц связаны не только прямой связью, когда с возрастом снижается масса мышц, но и обратной, когда изменение миокинового профиля на фоне саркопении вносит вклад в процесс синхронизации старения [13]. Помимо этих эффектов, общих для всех пациентов, миокины могут изменять прогноз у пациентов с ИМ через влияние на интенсивность ишемического-реперфузионного повреждения, ограничение размера ИМ и, как следствие, сохранение ФВ ЛЖ [14]. С этой позиции роль саркопении у больных острыми формами ишемической болезни сердца может быть больше, чем только фактора остаточного риска.

Ограничения исследования. Исследование имеет ряд ограничений. Исключение пациентов с отсутствующими данными о росте и весе, ФВ ЛЖ, ЧКВ и времени "дверь-баллон" может ограничивать репрезентативность выборки. Расчет ТМТ с использованием данных роста и массы тела может уступать по точности данным оценки состава тела, полученным инструментальными методами. Масса тела может увеличиваться за счет задержки жидкости и пропорционально увеличивать расчетную ТМТ; наличие и градация периферических отеков могут быть значимыми ковариатами при прогнозировании исходов. При проведении данного анализа они не были учтены, т.к. переменных, прямо или косвенно подтверждающих наличие отеков, регистр не содержал. Точность оценки ТМТ может быть снижена у пациентов с массой тела >100 кг, число таких пациентов в итоговой когорте — 256 (13%). Формулы для оценки ТМТ не учитывают возраст-зависимое снижение количества скелетных мышц, поэтому относительный вклад возраста в моделях может быть завышен, а индекса ТМТ — занижен.

Заключение

Клинический профиль мужчин и женщин, переживших первичный ИМ, различается: женщины старше и чаще коморбидны по наличию сахарного диабета и нарушению функции почек, мужчины моложе и более подвержены фактору риска курения. Индекс ТМТ является независимым предиктором общей летальности и у мужчин, и у женщин. Временные рамки, в которых определяется значимость индекса ТМТ, различаются в зависимости от пола: у мужчин 2-4 года, у женщин 6-8 лет после ИМ. Основные детерминанты общей летальности, возраст и ФВ ЛЖ, характеризуются типичной временной динамикой в виде большей значимости ФВ ЛЖ на ранних сроках после ИМ и возраста на поздних сроках и не зависят от пола после введения поправки на возраст.

Отношения и деятельность. Исследование проведено при поддержке гранта РНФ № 25-25-00744 "Саркопения у пациентов с инфарктом миокарда как резерв для оптимизации оценки риска и улучшения долгосрочного прогноза".