Показатели коронарной физиологии для оценки функциональной значимости стенозов в не инфаркт-связанных артериях у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST

За последние десятилетия во всем мире наблюдается значительное снижение смертности вследствие инфаркта миокарда (ИМ) с подъемом сегмента ST (ИМпST). Быстрое восстановление коронарного кровотока на уровне магистральных артерий с помощью своевременного первичного чрескожного коронарного вмешательства (пЧКВ) значительно улучшило ближайшие и отдаленные исходы. У 40-60% пациентов с ИМпST встречается многососудистое поражение коронарных артерий [1][2]. Наличие гемодинамически значимых стенозов в не инфаркт-­связанных артериях (неИСА) ассоциировано с повышенным рис­ком развития сердечной недостаточности, смертности и повторных ишемических событий, частота которых после острого коронарного синдрома гораздо выше, чем у пациентов с хронической ишемической бо­лезнью сердца, перенесших чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) [1][2]. Преимущество полной реваскуляризации (ПР) после ИМпST для улучшения отдаленных клинических исходов подтверждено большим числом рандомизированных клинических исследований, включая PRAMI, CvLPRIT, DANAMI-3, PRIMULTI, COMPARE-ACUTE и др. Однако оптимальная тактика определения гемодинамической значимости стенозов неИСА и сроки проведения ПР остаются предметом дискуссий. Согласно клиническим рекомендациям Европейского общества кардиологов и рекомендациям Минздрава России у гемодинамически стабильных пациентов c ИМпST ПР должна быть выполнена либо во время индексного ЧКВ, либо в течение 45 дней от развития ИМ [3]. Четкие критерии определения гемодинамической значимости стенозов неИСА у больных с ИМпST в настоящее время не сформулированы. В соответствии с рекомендациями Минздрава России по ведению пациентов с ИМпST от 2024г при этапной реваскуляризации с отстроченным ЧКВ неИСА для подтверждения значимости стеноза показана физиологическая оценка с определением фракционного резерва кровотока (ФРК) или моментального резерва кровотока (МРК), при ПР во время индексной процедуры после пЧКВ — визуальная анатомическая по степени сужения [4]. Информативность и безопасность использования физиологической оценки поражения неИСА у пациентов с ИМпST продолжает изучаться. Возможность использования гиперемических агентов в первые сутки ИМ остается предметом дискуссий.

Целью исследования являлось изучение информативности инвазивных показателей коронарной физио­логии — ФРК с папаверином и МРК, а также оценка безопасности применения папаверина в качестве гиперемического агента для определения гемодинамической значимости стенозов неИСА у пациентов с ИМпST во время индексной процедуры после пЧКВ.

Материал и методы

Исследование выполнено в отделе неотложной кардиологии "НМИЦК им. акад. Е. И. Чазова" Минздрава России в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинкской декларации. Протокол исследования был одобрен независимым этическим комитетом. Все пациенты подписали информированное согласие на участи в исследовании. Представленная работа составляет часть исследования ESMO-VASCMI (ClinicalTrials.gov номер NCT 06376630).

В исследование включено 32 пациента >18 лет с ИМпST и стенозами 50-85% в неИСА. Диагноз подтверждался согласно 4 универсальному определению ИМ [5].

Критерии невключения: отёк лёгких, стенозы >85% в неИСА или >50% в стволе левой коронарной артерии, анамнез коронарного шунтирования, ранняя постинфарктная стенокардия, хроническая болезнь почек 3б стадии и выше (скорость клубочковой фильтрации <45 мл/мин/1,73 м²), высокий риск контраст-индуцированной нефропатии, аллергия на йодсодержащие контрасты, беременность, фракция выброса левого желудочка ≤30%, тяжелые сопутствующие заболевания, клинически значимые нарушения ритма и проводимости, кардиогенный шок стадии B-E, противопоказания к магнитно-­резонансной томографии, деменция, отказ пациента. Для измерения ФРК с папаверином противопоказаниями были гипотония (≤110/70 мм рт.ст.), удлинённый QT (≥450 мс), глаукома.

Проводилось стандартное клинико-инструментальное обследование. Коронарная ангиография выполнялась на системе Philips Allura Xper FD-10.

После пЧКВ инфаркт-связанной артерии (ИСА) проводились измерения МРК, ФРК с контрастом и (при отсутствии противопоказаний) ФРК с папаверином в ИСА и неИСА. Через 30-45 дней осуществлялась повторная госпитализация для нагрузочной пробы и контрольной коронарографии с оценкой функциональных параметров. При наличии показаний выполнялось стентирование неИСА с последующим измерением гемодинамических показателей.

Статистическая обработка. Для анализа результатов МРК и ФРК использован комплекс статистических методов. Первичная обработка включала расчёт описательных статистик. Согласованность количественных измерений оценивалась с помощью коэффициента внутриклассовой корреляции (ICC). Для корреляционного анализа применялся коэффициент Спирмена (ρ). Согласованность качественных решений (стеноз) оценивалась каппа-коэффициентом Коэна. Систематические расхождения анализировались методом Бланда-­Алтмана с построением соответствующих графиков. Симметричность изменений качественных показателей проверялась точным тестом Мак-­Нимара. Уровень значимости α=0,05. Расчёты выполнены в Python (SciPy, Pingouin, statsmodels) и R, визуализация включала диаграммы рассеяния, матрицы ошибок и графики Бланда-­Алтмана.

Результаты

В исследование включено 32 пациента с ИМпST с острой окклюзией ИСА, у которых стенозы >50% выявлены в 38 неИСА. Клинико-­анамнестические данные пациентов подробно представлены в таблице 1. Локализация поражений в ИСА и неИСА представлена на рисунке 1. Медианы ФРК и МРК, измеренные в неИСА в индексную процедуру и при повторной госпитализации, представлены в таблице 2.

Сравнение МРК

Анализ МРК у пациентов с многососудистым поражением через 30-45 дней показал высокую стабильность метода: коэффициент корреляции Спирмена (ρ) составил 0,94 (p<0,001), а ICC достиг 0,95 (95% доверительный интервал (ДИ): 0,91-0,97), что подтверждает хорошую воспроизводимость измерений в динамике. Парный анализ с использованием критерия Уилкоксона не выявил статистически значимых изменений медианных значений МРК (W=248, p=0,317). Описательная статистика разностей между измерениями показала, что среднее изменение составило 0,005±0,12, при этом медианная разность равнялась 0,01 с межквартильным размахом от -0,03 до 0,05. Анализ Бланда-­Алтмана продемонстрировал отсутствие систематического смещения показателей (средняя разность 0,005) с 95% пределами согласия от -0,23 до +0,24, что указывает на приемлемый уровень согласования измерений у большинства пациентов (рис. 2, 3). Коэффициент вариации между измерениями составил 8,3%, что соответствует умеренному уровню вариабельности. Расчетный размер эффекта по Коэну (d=0,04) подтвердил клинически незначимую величину изменений показателей МРК в течение периода наблюдения.

Исходные данные были преобразованы в бинарные категории согласно установленному клиническому порогу (МРК ≤0,89 как показание к стентированию). Результаты демонстрируют высокую степень согласованности решений: в 86,8% случаев (33 из 38) клиническая оценка значимости стеноза не изменилась при повторном измерении. При этом было зафиксировано 5 случаев (13,2%) расхождений, из которых в 3 случаях первоначальное показание к стентированию (МРК ≤0,89) при повторном измерении сменилось на отсутствие показаний, а в 2 случаях, напротив, были выявлены новые показания к вмешательству. Статистический анализ с использованием точного теста Мак-­Нимара показал отсутствие значимых систематических изменений в принятии клинических решений (p=0,655). Это свидетельствует о том, что наблюдаемые расхождения носят случайный характер и не указывают на устойчивую тенденцию к "переоценке" или "недооценке" значимости стеноза при повторных измерениях. Каппа-коэффициент (κ=0,73) подтверждает хороший уровень согласованности между измерениями (рис. 4).

Особого внимания заслуживает анализ "пограничных" значений в диапазоне МРК 0,85-0,93, где наиболее вероятны расхождения в интерпретации. Наши данные показывают, что именно в этом диапазоне сосредоточены все случаи изменения клинических решений. Это подчеркивает важность разработки дополнительных диагностических алгоритмов для таких случаев — возможно, включающих повторные измерения, использование дополнительных методов верификации ишемии.

Сравнение ФРК

Проведен сравнительный анализ двух серий измерений ФРК у 30 пациентов в 36 коронарных артериях (в 2 случаях введение папаверина было противопоказано). Применение папаверина не ассоциировалось с развитием клинически значимых осложнений: случаев артериальной гипотензии, жизнеугрожающих аритмий или нарушений проводимости зафиксировано не было. В качестве порогового значения гемодинамически значимого стеноза принят ФРК ≤0,80. Статистический анализ выявил высокую степень согласованности между измерениями. Средние значения ФРК составили 0,78±0,16 при первом измерении и 0,76±0,15 при повторном, с медианой 0,80 и 0,79, соответственно. Парный анализ с использованием критерия Уилкоксона также не выявил статистически значимых изменений (p=0,296). Распределение разностей между измерениями характеризовалось средним значением 0,02±0,08, при этом 25-й и 75-й перцентили находились в диапазоне от -0,03 до +0,06, что свидетельствует о хорошей воспроизводимости методики. Корреляционный анализ продемонстрировал сильную статистически значимую связь между измерениями: коэффициент ранговой корреляции Спирмена составил ρ=0,91 (p<0,001). ICC модели согласованности достиг значения 0,92 (95% ДИ: 0,85-0,96), что соответствует критериям превосходной согласованности. Каппа-коэффициент Коэна для оценки воспроизводимости клинических решений (ФРК ≤0,80) составил 0,77 (95% ДИ: 0,54-1,00), что свидетельствует об отличной согласованности в определении показаний к реваскуляризации. Анализ Бланда-­Алтмана подтвердил хорошую согласованность измерений: 94% точек (34 из 36) находились в пределах согласия (0,02±0,16). Коэффициент вариации для отдельных серий измерений составил 20,5% и 19,7%, соответственно, что соответствует ожидаемому уровню вариабельности для данного типа исследований. Максимальные абсолютные расхождения между измерениями достигали -0,19 и +0,16. (рис. 5, 6).

Проведенный анализ продемонстрировал высокую степень согласованности результатов. В 32 слу­чаях из 36 (88,9%) оба измерения привели к одинаковым клиническим решениям относительно необходимости реваскуляризации. Расхождения между измерениями отмечались в 4 случаях (11,1%) и носили сбалансированный характер: в 2 случаях (5,6%) первоначальное заключение о наличии гемодинамически значимого стеноза при повторном измерении сменилось на противоположное, и в 2 случаях (5,6%) было зафиксировано появление новых показаний к вмешательству. Статистический анализ выявил существенный уровень согласованности с каппа-­коэффициентом 0,77 (95% ДИ: 0,54-1,00; p<0,001), что подтверждает надежность методики. Точный тест Мак-Нимара (p=1,000) исключил наличие систематического смещения в направлениях изменений. Все случаи расхождений были связаны с пограничными значениями ФРК в диапазоне 0,78-0,83, при этом среднее абсолютное расхождение в этих случаях составило 0,07±0,02. Особого внимания заслуживает отсутствие расхождений при значениях ФРК за пределами указанного пограничного диапазона, что свидетельствует о высокой воспроизводимости методики в этих зонах (рис. 7).

Обсуждение

Полученные в нашем исследовании данные демонстрируют высокую воспроизводимость и временную стабильность инвазивных показателей коронарной физиологии — МРК и ФРК — у пациентов с ИМпST и многососудистым поражением коронарных артерий в 30-45-дневной динамике. Высокие значения коэффициентов корреляции (ρ=0,94 для МРК и ρ=0,91 для ФРК), ICC 0,95 и 0,92, соответственно, а также каппа-­коэффициентов согласованности клинических решений (0,73 для МРК и 0,77 для ФРК) подтверждают, что данные параметры характеризуются хорошей согласованностью при повторных измерениях. Анализ Бланда-­Алтмана для обоих показателей не выявил систематического смещения, а средние различия между сериями измерений оказались клинически незначимыми. Эти результаты позволяют рассматривать МРК и ФРК как надежные инструменты оценки гемодинамической значимости коронарных стенозов в ранние сроки ИМ, когда состояние миокарда и коронарного русла может подвергаться динамическим изменениям.

Особое значение имеет выявленный феномен локализации большинства расхождений в зоне "пограничных" значений — 0,87-0,93 для МРК и 0,78-0,83 для ФРК. Именно в этих диапазонах фиксировались изменения клинических решений относительно необходимости реваскуляризации.

Этот факт подчеркивает необходимость осторожной интерпретации пограничных величин и целесообразность применения дополнительных диагностических подходов.

Высокая согласованность результатов вдали от пороговых значений подтверждает диагностическую надежность как МРК, так и ФРК. При этом умеренная частота расхождений (13,2% для МРК и 11,1% для ФРК) не имеет системного смещения, поскольку случаи "потери" и "приобретения" показаний к лечению распределены сбалансированно. Это указывает на объективность методик.

Результаты небольшого числа зарубежных клинических исследований и экспериментальных работ на животных о стабильности показателей ФРК, МРК в неИСА в ранние сроки ИМпST являются противоречивыми. В исследовании Argyrios Ntalianis, et al., проведённом в ряде европейских центров, в которое был включен 101 пациент, ФРК измерялся дважды подряд при стандартной инфузии внутривенного аденозина, и выявлена высокая воспроизводимость (r²=0,98) с узкими пределами согласия (±0,04). Повторные измерения ФРК спустя 35 дней показали высокую надёжность: лишь в двух артериях произошла смена результата (>0,8 ® <0,75), тогда как у остальных показатели остались практически неизменными [6]. При этом исследования, сравнивающие МРК с ФРК, демонстрируют хорошую корреляцию (r≈0,80) и высокую диагностическую точность (AUC≈0,87-0,88) [7]. В частности, в регистре ADVISE оценка соглашения между МРК и ФРК была сопоставима с неоднократными измерениями ФРК в одной популяции [8]. Использование негиперемических индексов в ранние сроки ИМ имеет преимущества с точки зрения безопасности использования методики. Тем не менее в ряде случаев измерения только МРК может быть недостаточно для определения функциональной значимости стеноза и необходим комплексный подход с дополнительным измерением ФРК.

Уникальностью нашей работы является использование папаверина в качестве гиперемического агента для определения ФРК при ИМ. Аденозин, применяющийся в большинстве зарубежных исследований, в РФ не зарегистрирован. Введение аденозинтрифосфата формально пациентам с ИМ противопоказано согласно инструкции препарата. Применение папаверина вызывает опасения в связи с потенциально возможным расширением интервала QT и дополнительным аритмогенным действием в ранние сроки острого ИМ. В нашем исследовании, несмотря на ранние сроки ИМ, ни в одном из 30 случаев введения папаверина не было зарегистрировано ни жизнеугрожающих желудочковых нарушений ритма, ни других осложнений, таких как клинически значимая гипотензия, выраженная брадикардия или атриовентрикулярная блокада, аллергическая реакция или появление новых жалоб у пациентов при введении препарата. Отсутствие эпизодов желудочковой тахикардии и фибрилляции желудочков в исследуемой когорте может быть объяснено дизайном исследования, предусматривавшим включение исключительно гемодинамически стабильных пациентов, строгим учетом противопоказаний для введения папаверина, а также частым назначением лечащими врачами парентеральных бета-адреноблокаторов до начала пЧКВ. Полученные результаты подтверждают данные других исследований, полученных на выборках пациентов с хронической ишемической болезнью сердца (van der Voort PH, et al.) [9], что при соблюдении рекомендуемых доз и условий введения папаверин является безопасным и эффективным средством для достижения устойчивой максимальной гиперемии. Препарат обеспечивает стабильную и продолжительную максимальную гиперемию, что делает его надёжной альтернативой другим агентам, особенно для оценки градиентов давления при pull-back-манёврах. Отсутствие клинически значимых осложнений, включая аритмию и гемодинамические нарушения, позволяет применять его даже в острой фазе ИМ у стабильных пациентов после тщательного мониторинга ЭКГ и гемодинамики.

Ограничения исследования. Ограничениями нашего исследования являются одноцентровый дизайн и небольшой размер выборки.

Заключение

Результаты исследования демонстрируют возможность безопасного применения и информативность ФРК с введением папаверина в качестве гиперемического агента и МРК в неИСА в первые сутки ИМпST. Кроме того, стабильность показателей коронарной физиологии (ФРК, МРК) при повторном измерении в постинфарктном периоде (через 35,5±4,37 дней) свидетельствует о том, что оба параметра при необходимости могут надёжно использоваться для динамического мониторинга состояния коронарного русла. Характер отмеченных расхождений для принятия решения о ЧКВ — исключительно в диапазоне "пограничных" значений, подчёркивает важность осторожной интерпретации таких величин и целесообразность применения дополнительных диагностических подходов в данной ситуации.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.