Тройные фиксированные комбинации антигипертензивных препаратов: ключ к эффективному контролю артериального давления

Артериальная гипертензия (АГ) остаётся ведущим модифицируемым фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний и преждевременной смертности [1-3]. По оценкам международных рекомендаций, целевые уровни артериального давления (АД) достигаются менее чем у одной трети пациентов в странах с высоким доходом и менее чем у 10% в странах с низким и средним уровнем дохода [4]. Обновлённые рекомендации Российского кардиологического общества (РКО), Европейского общества кардиологов (ESC) и Европейского общества по артериальной гипертензии (ESH) подчёркивают важность более агрессивного контроля АД у большинства пациентов [1-3].

Современные стратегии антигипертензивной терапии (АГТ) предполагают преимущественное использовании комбинаций лекарственных средств (ЛС). Это основывается на большой доказательной базе, согласно которой большинству пациентов для эффективного контроля АД требуется как минимум два препарата, а примерно трети — три и более антигипертензивных препарата (АГП) [5][6]. Все рекомендации и руководства последних лет предлагают единый подход — начинать лечение сразу с двух препаратов, желательно в одной таблетке, у большинства пациентов, а при отсутствии достижения целевых цифр АД переходить на тройную комбинацию, по возможности также фиксированную [1-3][5].

Ни у кого не вызывает сомнения тот факт, что фиксированные комбинации (ФК) — это реальный путь повышения приверженности к терапии и, как следствие, эффективности АГТ. Целый ряд исследований наглядно демонстрируют, что тройная АГТ у пациентов с АГ и высоким сердечно-сосудистым риском (ССР) способствует снижению частоты сердечно-сосудистых осложнений и улучшает выживаемость таких пациентов [7][8].

Вместе с тем в российской популяции, согласно результатам ЭССЕ-РФ-3, среди пациентов с АГ >1/2 находятся на монотерапии, а тройную комбинацию АГП получает лишь каждый шестой больной, находящийся на лечении [9].

Все это наглядно демонстрирует, что вопросы рационального выбора оптимальных схем АГТ в целом и рационального выбора тройных ФК АГП на основе доказательной базы их эффективности, безопасности и переносимости у пациентов с АГ высокого риска сохраняют свою актуальность для практического врача.

В связи с этим был проведен обзор, целью которого явился сбор, анализ и обобщение данных клинических исследований, систематических обзоров, включающих изучение тройных ФК АГП, с акцентом на комбинацию амлодипин/индапамид/периндоприл, а также оценка её возможностей в современной стратегии лечения АГ.

Методология поиска

Поиск литературы проведен в базах PubMed, Scopus, Google Scholar, eLIBRARY, а также на сайтах профильных обществ (РКО, ESH, ESC) за последние 10-15 лет с приоритетом работ последних 5-7 лет. В обзор включались:

— рандомизированные контролируемые исследования (РКИ), сравнивающие амлодипин/индапамид/периндоприл с двойной терапией или свободной тройной комбинацией;

— проспективные наблюдательные программы и регистры, оценивающие эффективность и переносимость фиксированной тройной комбинации;

— систематические обзоры и метаанализы, посвящённые тройным комбинациям в целом и комбинации амлодипин/индапамид/периндоприл в частности.

Приоритет отдавался публикациям в рецензируемых журналах, а также работам, содержащим данные суточного мониторирования АД, показателей жёсткости артерий и центрального АД и пр.

Результаты

Современные тенденции в использовании ФК

В арсенале врача сегодня имеется большой выбор ФК АГП, представленных на фармацевтическом рынке. Согласно Государственному реестру лекарственных средств (ГРЛС), преобладают двухкомпонентные фиксированные формы¹.

Наиболее распространёнными являются рациональные комбинации следующих классов АГП:

— Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ)/блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА) + тиазидные/тиазидоподобные диуретики;

— иАПФ/БРА + антагонисты кальция (АК)¹.

Однако, несмотря на большое число доступных фиксированных двухкомпонентных препаратов, контроль АД во многих случаях по-прежнему остается нерешенной задачей. Большинство больных с неконтролируемым АД продолжают получать 2-компонентную терапию, в то время как они нуждаются в дополнительном препарате для достижения адекватного контроля АД.

Трехкомпонентных комбинаций в одной таблетке для фармакотерапии АГ на рынке значительно меньше.

Если оценивать предпочтения врачей, то большинство врачей чаще назначают двухкомпонентные лекарственные формы, как давно использующиеся и хорошо себя зарекомендовавшие препараты. В отношении трехкомпонентных препаратов все еще сохраняется относительная инертность врачей, возможно обусловленная отсутствием личного опыта и недостаточным пониманием, в каких клинических ситуациях и каким категориям пациентов их следует назначать.

Анализ доступной литературы последних лет демонстрирует тот факт, что все больше и больше исследований посвящены изучению эффективности именно тройных, в т.ч. ФК АГП.

Преимущества тройной комбинированной АГТ по сравнению с двойной по степени выраженности гипотензивного эффекта и вероятности достижения целевого АД при хорошем профиле безопасности, без увеличения частоты отмен из-за нежелательных явлений, продемонстрированы в метаанализе Salam A, et al., объединившем 14 РКИ с участием 11457 пациентов [5]. Авторы делают вывод о том, что раннее применение тройной терапии может значительно улучшить контроль АГ.

Особого внимания заслуживает систематический обзор, в котором на основании результатов исследований эффективности тройной комбинированной терапии в качестве варианта лечения пациентов с высоким риском АГ, опубликованных в различных научных журналах, были выявлены существенные различия в общей выживаемости, показателях смертности, снижении АД и приверженности лечению. Применение тройной комбинированной терапии коррелировало с увеличением временных рамок для множества параметров выживаемости пациентов в статьях, отобранных для данного исследования [8].

Последующие работы, посвящённые тройным и четверным комбинациям, подтвердили, что раннее использование нескольких препаратов в низких дозах более эффективно, чем традиционный подход с последовательной титрацией монотерапии или двойной терапии. В метаанализе Wang N, et al. включение тройных и четверных комбинаций позволило достичь контроля АД у ~80% пациентов при хорошей переносимости, что рассматривается как потенциальный новый стандарт начальной или ранней терапии АГ [4][6].

Таким образом, сама по себе стратегия тройной комбинированной терапии на сегодняшний день рассматривается не как "последний шаг" при рефрактерной АГ, а как разумный и зачастую ранний этап лечения пациентов с высоким и очень высоким ССР, особенно при необходимости достижения более низких целевых уровней АД.

Когда тройные ФК — оптимальный выбор

Очень важно своевременно проводить коррекцию проводимой, но недостаточно эффективной АГТ двойными ФК или свободными комбинациями ЛС. В первую очередь следует рассмотреть возможности назначения тройной комбинации пациентам в следующих ситуациях:

— при наличии высокого и очень высокого ССР;

— при наличии коморбидных состояний и заболеваний (сахарный диабет, ожирение, метаболический синдром, хроническая болезнь почек и пр.);

— при отсутствии контроля АД у пациентов, принимающих двойные ФК или свободные комбинации АГП.

Важно помнить о том, что уровень систолического АД (САД) >150 мм рт.ст. сам по себе ассоциирован с повышенным риском сердечно-сосудистых событий и общей смертности на 21% (отношение рисков 1,21, 95% доверительный интервал 1,13-1,30; р<0,001 для порога САД 160 мм рт.ст.). Это подчеркивает важность своевременной коррекции и интенсификации терапии всем пациентам с неконтролируемой АГ, т.к. задержка более чем на 1,4 мес. до интенсификации медикаментозной терапии при сохранении повышенного АД ассоциирована с дополнительным повышением ССР [10].

Быстрый переход от монотерапии к комбинированной терапии — один из способов лучше контролировать АД. Преимущество более интенсивного контроля АД по сравнению с менее интенсивным было наглядно продемонстрировано в недавнем крупном метаанализе, объединившим данные 16 РКИ с участием 60870 пациентов. Данные, полученные в ходе РКИ, убедительно демонстрируют превосходство более интенсивной стратегии контроля АД над менее интенсивной для профилактики инсульта, сердечной недостаточности и инфаркта миокарда. Результаты также указывают на значительное преимущество, хотя пока и не окончательное, более интенсивной стратегии над менее интенсивной для профилактики сердечно-сосудистой смерти [11] (рис. 1).

Фармакологическое обоснование тройной комбинации амлодипин/индапамид/периндоприл

С точки зрения клинической фармакологии, комбинация амлодипин/индапамид/периндоприл имеет значимые преимущества по влиянию на различные звенья патогенеза АГ, а также позволяет взаимно нивелировать побочные эффекты каждого компонента. На примере данной комбинации хорошо понятен один из видов синергизма лекарственных препаратов — потенцирование, при котором эффект от одновременного применения препаратов больше суммы эффектов каждого препарата, применённого по отдельности в той же дозе. Комбинация двух компонентов, периндоприла и амлодипина, была уже ранее изучена в рамках Англо-скандинавского исследования исходов сердечно-сосудистых заболеваний — снижение АД (ASCOT-BPLA), в котором приняли участие 19257 пациентов с АГ, и в общей сложности было накоплено 106153 пациенто-лет наблюдений, прежде чем исследование было преждевременно прекращено [12].

Сочетание данных компонентов патофизиологически обосновано. Активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, увеличение объёма циркулирующей крови и повышение периферического сосудистого сопротивления — ключевые механизмы формирования АГ, а каждый из трёх компонентов воздействует на различные звенья этого каскада [13][14]. Так, периндоприл блокирует образование ангиотензина II, снижает постнагрузку, препятствует ремоделированию миокарда и сосудистой стенки, а его эффективность в снижении ССР подтверждена в крупных исследованиях и метаанализах. Индапамид, отличающийся от классических тиазидов более выраженным сосудорасширяющим и более благоприятным метаболическим профилем, дополняет действие периндоприла за счёт мягкого диуретического эффекта и снижения жёсткости артерий. Амлодипин обеспечивает стабильную длительную вазодилатацию, уменьшает вариабельность АД и, в отличие от многих других АК, обладает хорошим 24-ч профилем действия [13].

Суммарно такая комбинация позволяет не только эффективно снижать офисное АД, но и обеспечивать более ровный суточный профиль, уменьшать ночную и утреннюю нагрузку АД, воздействовать на центральное АД и показатели сосудистой жёсткости, что особенно важно при высоком и очень высоком ССР [13-17].

Каждый из этих компонентов тройной ФК амлодипин/индапамид/периндоприл сам по себе является хорошо изученным препаратом, имеющим большой опыт использования в клинической практике и доказавшим способность влиять и на состояние органов-мишеней, и на сердечно-сосудистый прогноз у разных категорий пациентов с АГ [18-22]. Все три компонента являются препаратами с длительным периодом действия (остаточная блокада тканевого АПФ через 24 ч после приёма периндоприла составляет >80%, равновесное время полувыведения Т1/2 амлодипина ~45 ч), что, с одной стороны, обусловливает назначение ЛС 1 раз/сут., с другой — обеспечивает некоторый "коридор" во времени приёма без потери антигипертензивного и органопротективного эффекта. Это особенно важно для пациентов трудоспособного возраста и больных с нарушением когнитивных функций.

Клинические исследования тройной ФК амлодипин/индапамид/периндоприл

К настоящему времени накоплена большая доказательная база, свидетельствующая об эффективности и преимуществах данной ФК, наглядно демонстрирующих тот факт, что переход на тройную ФК АГП значительно повышает эффективность АГТ и позволяет достичь контроля АД у большинства пациентов.

Антигипертензивная эффективность, положительное влияние на метаболические показатели и хорошая переносимость тройной ФК амлодипина/индапамида/периндоприла продемонстрирована как в зарубежных (PETRA, PAINT, PIANIST, TRIUMF) [13][23-25], так и в российских наблюдательных исследований, таких как ТРИКОЛОР, ДОКАЗАТЕЛЬСТВО, ТРИО [26-28].

Преимущества ФК амлодипин/индапамид/периндоприл продемонстрированы по сравнению с различными вариантами двойной терапии у пациентов с неконтролируемой АГ [14][15][29], а также при добавлении двойной ФК периндоприл+индапамид и амлодипина в виде отдельного компонента [24][30]. Во всех исследованиях ФК амлодипин/индапамид/периндоприл обеспечила более выраженное улучшение суточного профиля АД, снижение центрального АД и скорости пульсовой волны по сравнению со свободной комбинацией при сопоставимой переносимости, что подчёркивает не только антигипертензивный эффект, но и потенциальное влияние на прогноз через улучшение маркеров сосудистой жёсткости [14][15][29].

Ряд исследований, включённых в систематическое ревью и метаанализ Habboush S, et al., также оценивали тройную комбинацию амлодипин/индапамид/периндоприл [31]. В данном анализе тройная ФК приводила к снижению офисного САД на ~24 мм рт.ст. и диастолического АД на ~12 мм рт.ст., а 24-ч САД и диастолического АД — на 14 и 7 мм рт.ст., соответственно, с высокой частотой достижения целевых уровней АД и благоприятным профилем безопасности. Эти данные подтверждают, что амлодипин/индапамид/периндоприл обладает выраженным и предсказуемым антигипертензивным эффектом, сопоставимым с другими исследованными тройными схемами и, по-видимому, превосходящим многие из них по час-тоте достижения цели при сходной переносимости.

Важно подчеркнуть, что эффективность тройных комбинаций подтверждена не только в контролируемых клинических исследованиях, но и в условиях реальной клинической практики, что свидетельствует о практической применимости и воспроизводимости результатов.

Так, в одном из исследований было убедительно продемонстрировано, что у пациентов с АГ и недостаточным контролем АД на фоне приема свободных комбинаций антигипертензивных ЛС тройная ФК амлодипин/индапамид/периндоприл продемонстрировала высокую антигипертензивную эффективность, хорошую переносимость и приверженность к терапии, а также продемонстрировала дополнительную органопротекцию [32].

Российская программа TRICOLOR (n=1247), оценивавшая ФК амлодипин/индапамид/периндоприл в рутинной практике, продемонстрировала значимое снижение офисного и суточного АД, улучшение суточного профиля, высокую переносимость и хорошую приверженность терапии [26]. Последующие субанализы показали эффективность данной тройной комбинации в различных подгруппах, включая молодых пациентов и коморбидных больных.

Особого внимания заслуживает проведенный субанализ исследования ТРИКОЛОР у молодых пациентов в возрасте до 50 лет, целью которого была оценка антигипертензивной эффективности терапии тройной ФК амлодипина/индапамида/периндоприла и оценка предикторов ее эффективности у этих пациентов [33]. Целесообразность данного субанализа определяется тем, что в последние десятилетия наблюдается рост числа лиц молодого возраста с повышенным АД. Наличие АГ в молодом возрасте в долгосрочной перспективе значительно повышает риски сердечно-сосудистых заболеваний и смертности от сердечно-сосудистых событий в более старшем возрасте [34]. Во многом это связано с тем, что молодые пациенты с АГ имеют более низкую осведомленность, более низкий уровень диагностики и плохой контроль АД, чем люди старших возрастов, а врачи зачастую недооценивают молодых пациентов с АГ, считая их пациентами низкого риска [35][36].

Результаты данного субанализа наглядно продемонстрировали хорошую антигипертензивную эффективность ФК амлодипин/индапамид/периндоприл, сопоставимую по степени снижения АД у пациентов более старших возрастных групп. При этом большее количество молодых пациентов достигало контроля терапии на более ранних этапах терапии, по сравнению с лицами более старшего возраста, что подтверждает более быстрый ответ на терапию и необходимость ранней интенсификации терапии у молодых пациентов. Эти данные имеют важное практическое значение и их следует учитывать при выборе тактики ведения пациентов молодого возраста при выявлении у них АГ [34].

Кроме того, дополнительные анализы исследования ТРИКОЛОР у пациентов с избыточной массой тела/ожирением и сахарным диабетом также продемонстрировали хорошую антигипертензивную эффективность ФК амлодипин/индапамид/периндоприл, сопоставимую по степени снижения АД с группами сравнения (пациенты с нормальным индексом массы тела и пациентами без сахарного диабета) [37].

Еще один анализ, проведенный на основании административных баз Италии, убедительно показал, что переход на тройную ФК амлодипин/индапамид/периндоприл способствует улучшению приверженности АГТ у пациентов с недостижением целевых значений АД. Так, доля пациентов, соблюдающих режим лечения, оказалась значимо выше при использовании тройной ФК амлодипин/индапамид/периндоприл (75,3%), чем при использовании двойной ФК индапамид/периндоприл в сочетании с амлодипином (44,3%) (р<0,05). Соответственно, доля пациентов, не соблюдающих режим лечения, была ниже при использовании тройной ФК (14,6%) по сравнению с комбинацией двойной ФК с амлодипином (17,7%) (P<0,001). Эти данные лишний раз подтверждают, что переход на тройную ФК предоставляет дополнительные возможности повышения приверженности пациентов в условиях реальной клинической практики [38].

Таким образом, совокупность данных, полученных в условиях реальной клинической практики, а также результаты ретроспективных анализов, наглядно свидетельствуют о том, что ФК амлодипин/индапамид/периндоприл эффективна, благоприятно влияет на сердечно-сосудистый прогноз и приверженность к терапии не только в условиях строго контролируемых РКИ, но и в широком диапазоне клинических ситуаций, включая пациентов с высоким и очень высоким риском, коморбидной патологией и исходно недостаточным контролем АД [39][40].

Место комбинации амлодипин/индапамид/периндоприл в современных клинических рекомендациях

Российские клинические рекомендации 2024г (РКО), международные рекомендации ESH 2023г и ESC 2024г рассматривают комбинацию иАПФ/БРА + АК + тиазидный (тиазидоподобный) диуретик как предпочтительную тройную схему у пациентов, не достигших контроля АД на двойной терапии, особенно у пациентов высокого и очень высокого риска [1-3].

Комбинация амлодипина/индапамида/периндоприла по сравнению с другими тройными комбинациями обеспечивает, помимо выраженного антигипертензивного эффекта, более выраженный защитный метаболический профиль, более выраженное улучшение эндотелиальной функции и снижение артериальной жесткости, что было продемонстрировано в ряде исследований [41-44].

В целом, с организационной точки зрения использование тройных ФК облегчает стандартизацию терапевтических алгоритмов, сокращает число визитов для титрации дозы, а также снижает риск врачебных ошибок при выписке нескольких препаратов с различными дозами и режимами приёма

Таким образом, хотя рекомендации формулируются в терминах классов препаратов, а не конкретных молекул, фактический массив клинических данных и доступность препаратов на рынке приводят к тому, что ФК амлодипин/индапамид/периндоприл занимает особое место как "реализованный" вариант рекомендованной тройной схемы иАПФ + БКК + тиазидоподобный диуретик.

Экономическая эффективность тройной ФК

Клинико-экономические аспекты приобретают особое значение в условиях ограниченных ресурсов здравоохранения и высокого распространения АГ.

Моделирование на итальянской когорте показало, что тройная ФК амлодипин/индапамид/периндоприл по сравнению со свободной эквивалентной комбинацией обеспечивала не только выигрыш в качестве и продолжительности жизни, но и снижение суммарных затрат за счёт уменьшения частоты сердечно-сосудистых событий и связанных с ними госпитализаций [45]. В долгосрочной модели использование ФК амлодипин/индапамид/периндоприл сопровождалось экономией порядка нескольких сотен евро на пациента при одновременном увеличении ожидаемой продолжительности жизни с поправкой на качество, что позволяет рассматривать данную стратегию как доминирующую — более эффективную и менее затратную по сравнению со свободной комбинацией.

Использование трехкомпонентных ФК позволяет не только повысить приверженность к терапии, способствует улучшению сердечно-сосудистого прогноза пациентов, которым требуется более двух АГП для достижения контроля АД, но и снизить затраты для системы здравоохранения [38].

Обобщённый анализ трёхкомпонентных ФК показал, что такие схемы в целом являются экономически выгодными по сравнению с эквивалентной терапией раздельными препаратами, главным образом за счёт улучшения приверженности и снижения частоты госпитализаций по поводу сердечно-сосудистых осложнений [46].

С учётом того, что именно неполная приверженность и терапевтическая инерция врача (задержка с эскалацией лечения) являются ключевыми причинами недостаточного контроля АД в популяции, клинико-экономические преимущества тройных ФК приобретают не только финансовое, но и существенное популяционное значение.

Заключение

Несмотря на широкий выбор антигипертензивных ЛС, контроль АД зачастую остается неудовлетворительным и с каждым годом число лиц с неконтролируемой АГ увеличивается.

Обзор современной доказательной базы позволяет с уверенностью утверждать, что тройные ФК представляют собой один из наиболее эффективных и безопасных подходов к лечению АГ.

Тройная ФК амлодипин/индапамид/периндоприл, основанная на синергизме взаимодополняющих механизмов действия, имеет одну из самых убедительных доказательных баз среди доступных тройных комбинаций: продемонстрирована выраженная антигипертензивная эффективность, улучшение суточного профиля АД и показателей сосудистой жёсткости, высокая частота достижения целевых уровней АД, благоприятный профиль безопасности и клинико-экономические преимущества по сравнению со свободной комбинацией компонентов.

Имеющиеся данные позволяют сформулировать несколько ключевых аргументов в пользу тройной ФК амлодипин/индапамид/периндоприл у больных с АГ.

На сегодняшний день тройная ФК амлодипин/индапамид/периндоприл может рассматриваться как одна из наиболее рациональных и доказательно подкреплённых опций тройной терапии у больных с неконтролируемой АГ, особенно у пациентов с высоким/очень высоким ССР и при необходимости быстрого и устойчивого достижения целевых уровней АД.

Модели "затраты-эффективность" показывают, что ФК амлодипин/индапамид/периндоприл способствует снижению суммарных затрат системы здравоохранения за счёт уменьшения частоты сердечно-сосудистых событий и госпитализаций при одновременном увеличении продолжительности и качества жизни.

Отношения и деятельность. Статья подготовлена при поддержке компании Сервье, но это не повлияло на результаты проведенного обзора и мнение авторов. Мнение авторов может не совпадать с мнением компании.