Одноцентровое исследование реальной клинической практики по изучению отдаленных исходов PCSK9‑таргетной терапии у пациентов очень высокого и экстремального сердечно-сосудистого риска в сравнении со стандартной терапией

Современные российские и европейские рекомендации по лечению дислипидемий акцентируют внимание на необходимости активного снижения уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛНП) у пациентов высокого, очень высокого и экстремального сердечно-сосудистого риска (ССР). В случаях, когда целевые уровни ХС ЛНП не достигаются на фоне максимально переносимой терапии статинами в комбинации с эзетимибом, рекомендовано применение ингибиторов пропротеиновой конвертазы субтилизин/кексин типа 9 (PCSK9) или инклисирана [1-3]. Эффективность препаратов, направленных на ингибирование PCSK9, подтверждена в ряде крупных международных клинических исследований. В исследованиях OSLER, FOURIER и ODYSSEY OUTCOMES было показано, что применение моноклональных антител к PCSK9 приводит к выраженному снижению уровня ХС ЛНП и уменьшению частоты сердечно-сосудистых событий у пациентов высокого риска. Программа ORION, посвящённая изучению препарата инклисиран, также показала значительное и устойчивое снижение уровня ХС ЛНП в исследованиях ORION-9, ORION-10 и ORION-11, тогда как исследование ORION-4 в настоящее время продолжается и оценивает влияние терапии на сердечно-сосудистые исходы [4-6]. Несмотря на очевидную пользу агрессивной липидснижающей терапии, ее применение в реальной клинической практике остается недостаточным.

В клинике ФИЦ ФТМ в течение последних 3 лет проводится лечение и мониторинг эффективности и безопасности применения ингибиторов PCSK9 и инклисирана у пациентов с очень высоким и экстремальным ССР, и первые результаты опубликованы недавно [7]. Однако, несмотря на положительные результаты, ряд вопросов остается открытым. В частности, недостаточно данных о долгосрочном влиянии PCSK9-таргетной терапии на сердечно-сосудистый прогноз, о факторах, определяющих индивидуальный ответ на терапию, а также о сравнительной эффективности различных стратегий влияния на белок PCSK9 (ингибирования или синтеза) в зависимости от характеристик пациентов.

Настоящее исследование представляет собой продолжение работы по оценке эффективности PCSK9-таргетной терапии пациентов высокого, очень высокого и экстремального ССР в клинике ФИЦ ФТМ, имеющей целью оценить годичные и отдаленные сердечно-сосудистые исходы.

Материал и методы

Дизайн исследования — открытое проспективное методом параллельных групп.

Критерии включения в исследование:

— женщины и мужчины в возрасте 18-75 лет;

— пациенты очень высокого и экстремального ССР (больные с наличием 2 и более сердечно-сосудистых осложнений в течение 2 лет, несмотря на оптимальную гиполипидемическую терапию и/или достигнутый уровень ХС ЛНП <1,4 ммоль/л);

— пациенты ФИЦ ФТМ отделения кардиологии № 1, получающие PCSK9-таргетную терапию, а также пациенты, находящиеся на стандартной терапии (статины/эзетимиб) согласно последним клиническим рекомендациям;

— подписание добровольного информированного согласия на участие в исследовательской работе.

Критерии невключения:

— наличие противопоказаний к PCSK9-таргетным препаратам, а также статинов и эзетимиба;

— планируемое проведение других исследований (включая клинические исследования лекарственных препаратов) в течение периода проведения исследования;

— наличие серьезных сопутствующих заболеваний, которые могут повлиять на исход исследования и интерпретацию результатов (например, злокачественные новообразования с метастазами, активный туберкулез, тяжелые заболевания почек или печени, требующие гемодиализа, декомпенсированная сердечная недостаточность, неконтролируемый сахарный диабет, психические заболевания, препятствующие участию в исследовании);

— неспособность пациента к адекватному соблюдению протокола исследования: это включает в себя несоблюдение режима приема лекарственных препаратов, пропуск визитов, нежелание проходить необходимые обследования;

— невозможность пациента адекватно взаимодействовать с исследователями (например, из-за тяжелых когнитивных нарушений, коммуникативных проблем);

— участие в других исследованиях с подобной тематикой в течение последних 12 мес.;

— история злоупотребления алкоголем или наркотиками в анамнезе;

— наличие аллергии на компоненты применяемых препаратов (как PCSK9-ингибиторов, так и стандартной терапии);

— недавнее (<3 мес.) хирургическое вмешательство;

— наличие любых состояний, которые, по мнению исследователя, могут помешать участию в исследовании или точной интерпретации данных;

— отсутствие подписанного добровольного информированного согласия.

В основную группу исследования, получавшую PCSK9-таргетную терапию, вошли 48 человек, средний возраст которых составил 64 года (4 женщины и 44 мужчины). Им проводилась терапия препаратами алирокумаб (Пралуэнт^®) в дозе 150 и 75 мг — 24 пациента, эволокумаб (Репата) 140 мг — 12 пациентов и инклисиран (Сибрава) — 12 пациентов.

Группа сравнения, получавшая стандартную гиполипидемическую терапию согласно современным клиническим рекомендациям, насчитывала 200 человек с очень высоким и экстремальным ССР, где 100 человек экстремального ССР и 100 очень высокого, среди которых 136 мужчин и 64 женщины, средним возрастом также 64 года (табл. 1).

Оценивались показатели липидного спектра, уровни трансаминаз, креатинина и глюкозы через 3, 6, и 12 мес. Первичная конечная точка эффективности — достижение целевых значений ХС ЛНП, где целевые цифры ХС ЛНП для пациентов очень высокого ССР <1,4 ммоль/л и снижение ≥50% от исходного уровня, а для пациентов экстремального ССР <1,4 ммоль/л при оптимальных <1,0 ммоль/л. Вторичная конечная точка эффективности — повторные сердечно-сосудистые события (инфаркт миокарда (ИМ), инсульт, внеплановая реваскуляризация коронарных и некоронарных артерий, критическая ишемия и ампутация нижних конечностей). Безопасность оценивалась на основании клинических данных и лабораторных показателей, таких как уровни трансаминаз, общего билирубина, креатинина и глюкозы крови. Период наблюдения составил 12 мес.

Исследование было выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинкской декларации. Протокол исследования был одобрен Этическим комитетом участвующего клинического центра.

Результаты

В течение года терапии в нашем центре наблюдалось 48 пациентов основной группы, которые были разделены на две подгруппы лечения: 1) ингибиторами PCSK9 и 2) инклисираном. Пациенты различались по наличию артериальной гипертензии, перенесенному ИМ. Статины получали 27 и эзетимиб 22 пациента из 1 группы, 8 и 8 соответственно из 2 группы. 5 пациентов из 1 группы и 2 из 2 группы имели непереносимость статинов, остальные пациенты получали их в максимально переносимых дозах.

Распределение по вариантам хирургического лечения пациентов было следующим: чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика со стентированием у 28 и аортокоронарное шунтирование у 12 пациентов 1 группы, 5 и 2 во 2 группе, соответственно. Гемодинамически значимый атеросклероз брахиоцефальных артерий выявлен у 25 пациентов 1 группы, у 12-2 группы. Средние значения индекса массы тела составили 29,7 и 30,6, соответственно. Уровень ССР распределялся как очень высокий/экстремальный у пациентов 1 группы 19/29 (39,5/60,5%) и 2 группы 100/100 (50/50%), соответственно.

Средние исходные значения ХС ЛНП не различались между подгруппами лечения основной группы, в связи с чем был подсчитан средний уровень ХС ЛНП по всем пациентам: выявлено, что он снизился с 3,68 до 1,41 ммоль/л за период липидснижающей терапии, что было показано в нашей предыдущей публикации [7] (рис. 1). Проанализирован такой показатель, как достижение целевых значений ХС ЛНП, или первичная конечная точка. У исследуемых пациентов основной группы целевые уровни показателей ХС ЛНП при экстремальном риске сердечно-сосудистых осложнений были достигнуты у 22 из 29 пациентов, при очень высоком уровне риска — у 17 из 19 пациентов (рис. 2, 3).

В группе сравнения среди пациентов очень высокого риска целевые значения ХС ЛНП были достигнуты в 33 (33%) случаях, а среди пациентов экстремального риска — только у 15 (15%) (рис. 4, 5).

В течение года в основной группе пациентов было зафиксировано одно фатальное сердечно-сосудистое событие.

Что касается пациентов группы сравнения, получающих стандартную терапию, то среди больных с очень высоким риском за год зафиксирован 21 случай повторных сердечно-сосудистых событий, 11 из них — с летальным исходом (рис. 6). У больных с экстремальным риском зарегистрировано 57 повторных сердечно-сосудистых событий, где 15 из них оказались летальными (рис. 7).

Обсуждение

Открытие PCSK9 в 2003г стало поворотным моментом в понимании липидного обмена и фармакологической коррекции дислипидемий. Функциональные исследования показали, что PCSK9 играет ключевую роль в деградации рецепторов для липопротеинов низкой плотности на поверхности гепатоцитов, тем самым повышая уровень ХС ЛНП в крови [8]. Это открытие, подкрепленное генетическими данными, демонстрирующими связь мутаций PCSK9 с уровнями ХС ЛНП и ССР, быстро привело к разработке эффективных ингибиторов препарата, влияющего на синтез белка PCSK9.

Несмотря на высокую эффективность статинов в снижении ССР, у значительной части пациентов не достигаются целевые уровни ХС ЛНП, либо отмечается непереносимость статинов [9][10]. Систематический обзор с сетевым метаанализом Huang YT, et al. (2022), включавший 22 исследования (n=42786), подтвердил высокую эффективность ингибиторов PCSK9 (инклисирана и моноклональных антител) в снижении ХС ЛНП, аполипопротеина В и липопротеина(а) по сравнению с эзетимибом и плацебо [11]. Другой метаанализ 2022г Toth PP, et al. показал, что добавление ингибиторов PCSK9 к максимальным дозам статинов превосходит по эффективности бемпедоевую кислоту и эзетимиб [12]. Аналогичные данные получены в исследовании Burnett H, et al. (2022): инклисиран, эволокумаб и алирокумаб достоверно снижали уровень ХС ЛНП в большей степени по сравнению с плацебо, статинами и эзетимибом [13].

Первым успешным классом ингибиторов PCSK9 стали полностью человеческие моноклональные антитела, такие как эволокумаб и алирокумаб. Эти препараты продемонстрировали впечатляющую способность снижать уровни ХС ЛНП до 60% как в монотерапии, так и в комбинации со статинами, включая пациентов с гетерозиготной и гомозиготной семейной гиперхолестеринемией [14]. Два крупных исследования сердечно-сосудистых исходов, FOURIER [5] с эволокумабом и ODYSSEY OUTCOMES [15] с алирокумабом, убедительно показали, что снижение ХС ЛНП с помощью антител к PCSK9 приводит к значительному снижению относительного риска сердечно-сосудистых событий (на 15%) у пациентов с высоким ССР или установленными атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями (АССЗ). В исследовании FOURIER медианный уровень ХС ЛНП был снижен до беспрецедентных 30 мг/дл, что подтвердило концепцию "чем ниже, тем лучше" для ХС ЛНП и предположило отсутствие нижнего порога для его полезных эффектов [5]. Анализы подгрупп выявили, что наибольшая абсолютная польза от ингибирования PCSK9 наблюдается у пациентов с наиболее высоким исходным ССР, включая пациентов с недавним ИМ, множественным поражением сосудистых бассейнов, сахарным диабетом, заболеванием периферических артерий или хроническим заболеванием почек. Важным наблюдением стало снижение риска ишемического инсульта в обоих исследованиях, а также снижение риска серьезных неблагоприятных событий со стороны конечностей у пациентов с заболеванием периферических артерий в исследовании FOURIER [5][15].

Недавно опубликованные результаты исследования VESALIUS-CV продемонстрировали снижение риска сердечно-сосудистых событий у пациентов высокого риска, что дополнительно подтверждает эффективность интенсивной липидснижающей терапии [16].

Профиль безопасности моноклональных антител к PCSK9 оказался благоприятным, с низким уровнем нежелательных явлений, за исключением легких реакций в месте инъекции. Важно, что исследования, включая подисследование EBBINGHAUS в рамках FOURIER, не выявили увеличения риска нейрокогнитивных нарушений при достижении очень низких уровней ХС ЛНП [17]. Долгосрочные данные из расширенных исследований, таких как OSLER, подтверждают устойчивость снижения ХС ЛНП и благоприятный профиль безопасности на протяжении нескольких лет терапии [18].

В нашем исследовании в объединенной группе пациентов очень высокого и экстремального ССР, находящихся на PCSK9-таргетной терапии, в течение одного года активного наблюдения зарегистрировано одно повторное событие — сердечно-сосудистая смерть.

В нашей более ранней публикации было показано, что пациенты, получающие PCSK9-таргетную терапию, могут достигать значительного снижения уровня ХС ЛНП на фоне максимально переносимой терапии [7]. В данной работе хорошая переносимость лечения наблюдалась длительно.

Наряду с моноклональными антителами, разрабатываются новые стратегии ингибирования PCSK9. Наиболее продвинутым подходом является использование малой интерферирующей РНК (siRNA), представителем которой является инклисиран. В отличие от антител, которые связывают внеклеточный PCSK9, инклисиран блокирует синтез PCSK9 в печени, воздействуя на его мРНК. Клинические испытания с инклисираном (ORION-9, ORION-10, ORION-11) продемонстрировали мощное и устойчивое снижение уровня ХС ЛНП, сопоставимое с эффектом моноклональных антител [19]. В проведенных исследованиях было установлено снижение частоты основной комбинированной конечной точки — основных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (MACE), включавшей кардиальную смерть, нефатальный ИМ или инсульт, на 24% [20]. Благоприятное влияние препаратов на снижение смертности от всех причин было продемонстрировано также в метаанализе Wang X, et al. (2022), в котором показано снижение смертности в исследуемых группах по сравнению с группой контроля [21]. Ключевым преимуществом инклисирана является его режим дозирования: после первоначальных доз (первая и вторая инъекции через 3 мес.) он вводится подкожно всего два раза в год, что может значительно улучшить приверженность пациентов к лечению. Профиль безопасности инклисирана в этих исследованиях также был благоприятным, с наиболее частыми побочными эффектами в виде легких реакций в месте инъекции. Доклинические и клинические исследования показали, что воздействие направлено исключительно на подавление синтеза PCSK9 в гепатоцитах, без влияния на другие клеточные и генетические процессы. Также не было выявлено изменений в лабораторных показателях (аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, креатинфосфокиназы, С-реактивного белка), а также в уровнях цитокинов [22]. В настоящее время проводится крупное исследование сердечно-сосудистых исходов ORION-4, которое оценит влияние инклисирана на снижение ССР у пациентов с установленными АССЗ. Ожидается, что результаты этого исследования станут ключевым фактором в определении места инклисирана в алгоритмах лечения дислипидемий.

Антитела к PCSK9 и инклисиран, безусловно, представляют собой две разные, но комплементарные стратегии ингибирования PCSK9. Обе доказали свою эффективность в снижении ХС ЛНП и ССР (для антител) и продемонстрировали хороший профиль безопасности. Особенно отчётливо это описано в метаанализе Talasaz AH, et al. (2021), где эффективность инклисирана и моноклональных антител в снижении ХС ЛНП у пациентов с АССЗ составила 51%. Также было установлено, что все указанные ингибиторы PCSK9 способствовали снижению риска комбинированных сердечно-сосудистых исходов: ИМ, инсульта и смерти от АССЗ [23]. Основные различия заключаются в механизме действия (связывание внеклеточного PCSK9 по сравнению с ингибированием синтеза), режиме дозирования и потенциальной стоимости производства. Важным аспектом является различие во влиянии на внутриклеточные функции PCSK9. Антитела связывают только циркулирующий PCSK9, тогда как инклисиран снижает общую продукцию белка. Однако клиническая значимость этого различия требует дальнейшего изучения.

Заключение

Настоящее исследование реальной клинической практики показало, что применение моноклональных антител эволокумаба и алирокумаба позволяет в короткие сроки достичь целевых уровней ХС ЛНП и снизить частоту однолетних фатальных исходов у пациентов с очень высоким и экстремальным ССР по сравнению со стандартной терапией статинами и эзетимибом. При этом лечение характеризовалось хорошей переносимостью и благоприятным профилем безопасности. Новые подходы, такие как инклисиран, обещают обеспечить аналогичные преимущества при более удобных режимах дозирования. Дальнейшие исследования и данные из реальной клинической практики помогут уточнить роль этих препаратов и оптимизировать их использование для индивидуализированного лечения пациентов с дислипидемией, что в конечном итоге позволит снизить глобальное бремя сердечно-сосудистых заболеваний.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.