Сравнительная клинико-лабораторная эффективность низких доз оригинального и воспроизведенного препаратов ривароксабана у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца

С середины XXв тенденция снижения смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) в мире стала очевидной. В 2024г по сравнению с 1950г смертность от заболеваний системы кровообращения снизилась на 60%. Улучшение исходов всех сосудистых событий в значительной мере обусловлено внедрением в клиническую практику новых медицинских технологий и современных лекарственных препаратов. Однако распространённость в популяции болезней сердца и сосудов не уменьшается, а увеличивается. Согласно последним статистическим данным 48,6% американцев старше 20 лет страдают ССЗ, включая ишемическую болезнь сердца (ИБС), сердечную недостаточность, инсульт или гипертонию [1]. В Российской Федерации заболеваемость ИБС составляет 307,4 на 100 тыс. человек населения (в т.ч. 71,5 в трудоспособном возрасте) [2]. Первое место среди причин смерти в большинстве стран мира (16-22%) занимает ИБС.

Антитромботическая терапия (АТТ) является эффективной и наиболее перспективной лечебной стратегией предупреждения сердечно-сосудистых осложнений (ССО) у больных ИБС [3]. В соответствии с действующими клиническими рекомендациями для профилактики ССО всем пациентам со стабильной ИБС показаны препараты ацетилсалициловой кислоты (АСК). Больным с клиническими проявлениями заболевания и высоким риском ишемических событий, но не имеющим высокого риска кровотечений, рекомендована двойная антитромбоцитарная терапия (ДАТТ): АСК + один из препаратов группы ингибиторов пуриновых рецепторов или АСК (75-100 мг/сут.) + ривароксабан (2,5 мг 2 раза/сут.) [4].

Добавление низких доз ривароксабана в схему лечения открыло новое направление АТТ, которое получило развитие в клинической практике после публикации результатов исследования COMPASS (Net Clinical Benefit of Low-Dose Rivaroxaban Plus Aspirin as Compared With Aspirin in Patients With Chronic Vascular Disease). Это исследование продемонстрировало существенные преимущества такого подхода для предупреждения инфаркта миокарда (ИМ) и инсульта у больных высокого сердечно-сосудистого риска [5]. Прямой ингибитор Xа плазменного фактора свёртывания крови ривароксабан более 10 лет занимает лидирующие позиции на мировом фармацевтическом рынке. В стандартных дозах (10, 15 и 20 мг в сут.) ривароксабан применяется для предупреждения кардиоэмболического инсульта у больных с фибрилляцией предсердий, профилактики венозных тромбозов и тромбоэмболий. Подавление активности тромбоцитов низкими дозами ривароксабана (2,5 мг 2 раза/сут.) ассоциируется с подавлением фактора Ха и уменьшением генерации тромбина, активаторами трансмембранных протеаза-активируемых рецепторов тромбоцитов (PAR). Низкие дозы ривароксабана оказались адекватным инструментом для подавления генерации тромбина в той степени, которая соответствует снижению активации PAR-рецепторов. В результате применения таких доз ривароксабана в добавление к АСК открываются новые терапевтические возможности для коррекции активации тромбоцитов у больных с высоким риском атеротромбоза [6].

Анализ данных международного регистра XATOA (Xarelto plus Acetylsalicylic Acid: Treatment Patterns and Outcomes in Patients with Atherosclerosis), отражающего результаты лечения больных с ССЗ в реальной клинической практике, показал, что ДАТТ с ривароксабаном превосходит монотерапию АСК в отношении снижения ишемических серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (MACE — смерть, инсульт или ИМ) при незначительном увеличении числа кровотечений [7].

В 2024г в связи с окончанием действия патента на оригинальный ривароксабан компании "Байер" (Ксарелто) открылись возможности для регистрации воспроизведенных лекарственных препаратов. По данным государственного реестра лекарственных средств на октябрь 2025г зарегистрировано 49 воспроизведенных препаратов ривароксабана. Одним из первых на рынок РФ вышел Круоксабан фармацевтической компании "Озон Фармацевтика". Оценка биоэквивалентности воспроизведенных препаратов с оригинальным и их сравнительной клинической эффективности является важным условием выбора лекарственного препарата для решения конкретных клинических задач. Ранее было выполнено исследование по сравнению биоэквивалентности Круоксабана и Ксарелто, которое показало полное соответствие воспроизведённого препарата оригинальному [8].

Несмотря на доказанную биоэквивалентность воспроизведенного препарата оригинальному, важно получить данные, подтверждающие их терапевтическую эквивалентность. Имеющиеся данные об эффективности и безопасности воспроизведенных лекарственных препаратов ограничены и зачастую противоречивы. Например, одно из исследований, сравнивавшее оригинальный препарат Плавикс с воспроизведенным препаратом Клапитакс, показало, что Клапитакс является качественным аналогом, соответствующим стандартам GMP и сертифицированным Всемирной организацией здравоохранения. Это исследование подтвердило его терапевтическую эквивалентность, что позволяет использовать его в тех же случаях, что и оригинальный препарат [9].

Однако анализ данных из американской системы отчетности о нежелательных явлениях (FAERS) выявил различия в профилях побочных эффектов между Плавиксом и воспроизведенными препаратами. Хотя общее количество сообщений о летальных исходах было выше при приеме воспроизведенных препаратов, частота сердечных, геморрагических и кожных осложнений оказалась ниже по сравнению с оригинальным препаратом. Это может свидетельствовать о том, что производители воспроизведенных лекарственных средств менее охотно сообщают о случаях смерти, что создает определенные сложности в интерпретации данных. В целом эти данные предполагают, что оригинальный препарат может обладать несколько лучшим профилем эффективности, но отличаться по безопасности в сравнении с воспроизведенными препаратами [10].

В связи с этим актуальным является проведение исследований терапевтической эквивалентности для подтверждения эффективности и безопасности воспроизведенных препаратов.

Исходя из вышеизложенного, целью исследования было сравнение клинико-лабораторной эффективности и безопасности добавления к стандартной схеме лечения оригинального препарата ривароксабан (Ксарелто) и воспроизведенного препарата (Круоксабан) в дозе 2,5 мг 2 раза/сут. у больных стабильной ИБС, имеющих высокий риск ишемических событий и невысокий риск кровотечений.

Материал и методы

В проспективное одноцентровое рандомизированное исследование включено 50 пациентов со стабильной ИБС, многососудистым поражением коронарных артерий и высоким риском ишемических событий, но не имеющих высокого риска кровотечений. Все больные имели показания для ДАТТ согласно действующим клиническим рекомендациям [4]. Подробный дизайн исследования, критерии включения и исключения были опубликованы ранее [11].

После рандомизации (метод непрозрачных запечатанных и последовательно пронумерованных конвертов) сформированы две группы сравнения по 25 исследуемых: в группе "Ксарелто" больные получали кардиомагнил (75 мг/сут. АСК) и оригинальный препарат ривароксабана (2,5 мг 2 раза/сут.), в группе "Круоксабан" — кардиомагнил (75 мг/сут. АСК) и воспроизведенный препарат (2,5 мг 2 раза/сут.).

Дизайн исследования (рис. 1) предполагал продолжительность наблюдения исследуемых в течение 30 дней. Первичные критерии эффективности:

1. частота развития серьезных сердечно-сосудистых событий — острый ИМ; нестабильная стенокардия; ишемический инсульт;
2. отсутствие статистически значимых различий в динамике аденозиндифосфат (АДФ)- и пептид, активирующий рецептор тромбина (TRAP)-индуцированной агрегации тромбоцитов, уровне антигенов PAR-1 в плазме (исходно, через 24 и 120 ч после приема препарата), концентрации оригинального и воспроизведенного препаратов (через 24 и 120 ч).

Вторичные критерии эффективности: смерть от сердечно-сосудистых причин; смерть от любых причин; повторная госпитализация (любое незапланированное пребывание пациента в стационаре более суток, вызванное усугублением кардиальной патологии); коронарное вмешательство в течение 30 дней от начала терапии.

Критерии безопасности: частота развития геморрагических осложнений в течение 30 дней наблюдения.

АДФ- и TRAP-индуцированная агрегация тромбоцитов выполнялась методом оптической агрегатометрии. Агрегация тромбоцитов регистрировалась по методу Борна на агрегометре Биола АЛАТ-2 220LA (Россия). В качестве индукторов агрегации тромбоцитов использовали 5 мкМ АДФ (Sigma), 10 мкМ TRAP (ЗАО "Синтез Пептидов"). Процесс образования агрегатов визуализировали графически. Степень агрегации тромбоцитов выражали в % от максимального уровня светопропускания (Т%, макс.).

Уровень PAR-1 в плазме крови проводили с помощью определения IgG антител к антигену PAR-1 методом твердофазного непрямого неконкурентного гетерогенного иммуноферментного анализа (тест-система FineTest).

Для определения концентрации ривароксабана в плазме использовался валидированный метод, в котором в качестве антикоагулянта применялся K2-ЭДТА. Анализ проводился с использованием системы высокоэффективной жидкостной хроматографии с масс-спектрометрическим детектированием (ВЭЖХ-МС/МС). Этот метод позволяет с высокой точностью определить концентрацию ривароксабана в диапазоне от 0,5 до 500,00 нг/мл. Фармакокинетические параметры определяли для обоих препаратов.

Статистическая обработка полученных данных проводилась с использованием программы IBM SPSS 26.0. Количественные показатели оценивались на предмет соответствия нормальному распределению (критерий Шапиро-Уилка). Результаты представлены как среднее ± стандартное отклонение (M±SD) с указанием границ 95% доверительного интервала (ДИ) для нормального распределения или медиана (МЕ) [ 25; 75 процентили] для распределения, отличающегося от нормального. Для количественных переменных применяли t-критерий Стьюдента или однофакторный дисперсионный анализ с повторениями (статистическая значимость изменений показателя в динамике оценивалась с помощью следа Пиллая) при нормальном распределении, в случаях отсутствия признаков нормального распределения данных использовался U-критерий Манна-Уитни или непараметрический критерий Фридмана.

Дискретные переменные сравнивали с использованием критерия χ² Пирсона или точного критерия Фишера.

Различия показателей считались статистически зна- чимыми при уровне значимости p<0,05.

Исследование проводилось в соответствии с этиче- скими принципами Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (2024г), с Правилами надлежащей клинической практики ЕАЭС и другими нормативными актами, применяемыми в Российской Федерации¹. Все пациенты перед началом исследования подписали форму информированного согласия на обработку персональных данных.

Результаты

По основным характеристикам (возраст, пол, клинические признаки ССЗ) пациенты групп сравнения не имели существенных отличий (табл. 1). Показания для АТТ определялись высоким риском ССО (многососудистое атеросклеротическое поражение коронарных артерий, церебрального сосудистого бассейна и периферических артерий). Все больные получали адекватную базовую кардиальную терапию (табл. 2).

Сравнительная оценка влияния препаратов на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов через 24 и 120 ч после инициации ДАТТ продемонстрировала отсутствие достоверных различий между группами (табл. 3).

У пациентов, принимавших Ксарелто, значение АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов составило через 24 ч 27,23±12,09 при исходной величине 35,10±13,33 (p=0,045). В группе Круоксабана — 30,42±13,15 при исходной величине 41,28±14,81 (p=0,014). На 5 день исследования (120 ч) в группе Ксарелто значение АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов составило 24,86±8,91 при исходной 35,10±13,33, (p<0,001), в группе Круоксабана — 26,82±12,42 при исходной 41,28±14,81 (p<0,001) (рис. 2).

В обеих группах через 24 и 120 ч после приема препарата было достигнуто достоверное снижение АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов.

Сравнительный анализ влияния Ксарелто и Круоксабана на TRAP-индуцированную агрегацию тромбоцитов представлен в таблице 4, достоверных различий также не выявлено.

Сравнение TRAP-индуцированной агрегации тромбоцитов показало, что через 24 ч степень снижения агрегации тромбоцитов не достигала статистической значимости в обеих группах. Однако на 5 день отмечалось достоверное снижение агрегации тромбоцитов в обеих группах 46,37 [ 38,66; 50,09] (p<0,001) и 48,84 [ 42,83; 54,41] (p<0,001), соответственно (рис. 3).

Ни в одной из групп сравнения не выявлено достоверного влияния на уровень антигена PAR-1 в плазме (табл. 5).

Сравнительный анализ концентрации оригинального и воспроизведенного препарата в плазме крови не выявил достоверных различий между группами. Через 24 ч концентрация ривароксабана составила 30,82±16,44 (95% ДИ: 23,87-37,76) в группе Ксарелто и 27,41±16,01 (95% ДИ: 20,48-34,32) в группе Круоксабана, р=0,47. Через 120 ч концентрация ривароксабана составила 24,71 [ 16,61; 40,65] в группе Ксарелто и 20,07 [ 11,75; 31,76] в группе Круоксабана, р=0,08.

Влияние типа препарата (Ксарелто или Круоксабан) на дисперсию концентраций ривароксабана через 24 и 120 ч после приема было статистически не значимым. Вклад типа препарата (оригинальный или воспроизведенный) в дисперсию концентрации ривароксабана составлял 0,1% (для точки 24 ч) и 2,1% (для точки 120 ч) (рис. 4).

За время 30-дневного наблюдения кровотечений и неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (повторный ИМ, инсульт и др.) в обеих группах не произошло.

Обсуждение

Несмотря на широкое применение АТТ в программах вторичной профилактики ССЗ, резидуальный риск тяжелых осложнений, связанных с тромбозом и атеротромбозом, остаётся высоким. По данным регистра "ПРОФИЛЬ-ИМ", приверженность к лечению у больных, перенесших ИМ, достигает 81,1% [12]. Для повышения эффективности АТТ необходимы новые решения, обоснованные современными научными исследованиями. Технология двойного ингибирования тромбоцитов на основе сочетания низких доз ривароксабана и АСК открывает новые возможности ведения больных с высоким резидуальным риском. Применению в широкой клинической практике АТТ способствует производство воспроизведённого препарата ривароксабана, что в значительной степени снижает стоимость лечения и повышает его доступность.

Подтверждение терапевтической эквивалентности воспроизведенных препаратов, согласно правилам качественной клинической практики (GCP), позволяет сделать обоснованный выбор в пользу более доступного, и при этом качественного препарата.

Сравнение оригинального препарата (Ксарелто) и воспроизведённого (Круоксабан) в нашем исследовании показало высокую степень сходства в действии этих форм ривароксабана на агрегацию тромбоцитов. Клинический анализ состояния пациентов в группах сравнения продемонстрировал эффективность и безопасность такой стратегии АТТ в категории больных с многососудистым атеросклеротическим поражением коронарных артерий и высоким резидуальным риском сосудистых событий.

По результатам сравнительного анализа влияния препаратов на АДФ- и TRAP-индуцированную агрегацию тромбоцитов нами были получены достоверные данные, что оба препарата ривароксабана в одинаковой степени эффективны.

Перспективным направлением является изучение влияния ривароксабана на концентрацию PAR-1 рецепторов тромбоцитов. В рамках нашего исследования изучено влияние ривароксабана на уровень антигена PAR-1 в плазме (методом иммуноферментного анализа), но достоверной динамики его изменения выявлено не было ни в одной из групп. Вероятнее всего, это связано с методом исследования (определение антигена PAR-1 через реакцию антиген-антитело в плазме крови) и с экспрессией этого рецептора на разных типах клеток, включая тромбоциты, эндотелиальные и гладкомышечные клетки, фибробласты, гепатоциты, Т-лимфоциты и моноциты [13].

В ходе нашего исследования были изучены концентрации ривароксабана в плазме крови, отсутствие достоверных различий свидетельствует в пользу сходных фармакокинетических характеристик обеих форм препаратов. Вклад типа препарата (Ксарелто или Круоксабан) в дисперсию плазменной концентрации ривароксабана был незначимым.

Заключение

Ривароксабан является эффективным и безопасным представителем прямых оральных антикоагулянтов, который нашел широкое клиническое применение для профилактики тромбозов и тромбоэмболий. Новая стратегия применения низких доз ривароксабана в сочетании с АСК для профилактики артериальных тромбозов продемонстрировала эффективность и высокий уровень безопасности.

Появление воспроизведенных лекарственных препаратов, таких как Круоксабан, является важным шагом к повышению доступности эффективной АТТ. Проведенное нами сравнительное клинико-лабораторное исследование оригинального ривароксабана Ксарелто и воспроизведенного Круоксабана продемонстрировало клинико-лабораторную эквивалентность препаратов у пациентов с ИБС, что позволяет считать Круоксабан качественным, безопасным и экономически выгодным воспроизведенным препаратом.