Влияние дапаглифлозина на морфофункциональные характеристики левого желудочка у пациентов в постинфарктном периоде

Ведение пациентов с острым инфарктом миокарда (ИМ), основанное на ранней реперфузионной стратегии и назначении комплексной фармакотерапии для вторичной профилактики, кардинально изменило их прогноз. Вместе с тем у таких больных сохраняется высокий риск развития сердечной недостаточности (СН) и других фатальных и нефатальных кардиоваскулярных осложнений. Так, по данным регистра CRUSADE, 8-летний уровень смертности от всех причин после ИМ у лиц в возрасте 65 лет и старше достигает 49,3% после чрескожного коронарного вмешательства и 46,4% после аортокоронарного шунтирования [1]. Поэтому высокий резидуальный риск является точкой приложения при разработке и изучении новых подходов к лечению и профилактике.

Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 типа (иНГЛТ-2) — класс препаратов, продемонстрировавший снижение частоты сердечно-сосудистых и почечных осложнений как у пациентов с сахарным диабетом, так и без него. В настоящее время иНГЛТ-2 являются важнейшим компонентом терапии СН и хронической болезни почек [2]. Назначение данной группы препаратов в постинфарктном периоде ассоциировано с меньшим размером инфаркта, снижением уровня маркеров воспаления, более низкой частотой желудочковых аритмий, пароксизмов фибрилляции предсердий, госпитальной летальности и смертности в отдаленном периоде [3][4]. Однако конкретные механизмы снижения риска сердечно-сосудистых событий, влияние на процессы ремоделирования и фиброз миокарда после ИМ изучены недостаточно.

Магнитно-резонансная томография (МРТ) сердца с отсроченным контрастированием, основанная на накоплении гадолиний-содержащего контрастного препарата в поврежденном миокарде, позволяет количественно охарактеризовать паттерн ишемического и реперфузионного повреждения, выраженность миокардиального фиброза помимо стандартных показателей левого желудочка (ЛЖ) [5].

Цель исследования — оценка влияния дапаглифлозина на структурно-функциональные характеристики ЛЖ по данным МРТ и маркеры СН у больных ИМ, перенесших реваскуляризацию.

Материал и методы

В одноцентровое проспективное сравнительное исследование включено 82 больных ИМ в возрасте 58 [ 53; 61] лет, госпитализированных в отделение кардиологии с палатой реанимации и интенсивной терапии. Первичное чрескожное коронарное вмешательство проведено у 58 человек (70,7%), фармакоинвазивная реваскуляризация — у 24 (29,3%). Локальным этическим комитетом одобрен протокол исследования (26.05.2023, протокол № 9).

Критерии включения: возраст 30-70 лет; ИМ с подъемом/без подъема сегмента ST, подтвержденный электрокардиограммой, коронароангиографией с наличием инфаркт-связанной артерии, диагностически значимым повышением высокочувствительного тропонина I.

Критерии невключения: повторный или рецидивирующий ИМ, гемодинамически значимый стеноз ствола левой коронарной артерии >30%, тяжелые сопутствующие заболевания, острая СН по Killip 3-4 класса, хроническая СН III-IV функционального класса в анамнезе, активная урогенитальная инфекция в течение последних 6 мес., предшествующее лечение иНГЛТ-2, сахарный диабет 1 типа или 2 типа, корригируемый инсулином.

Пациенты получали медикаментозное лечение в соответствии с актуальными на момент включения клиническими рекомендациями. Больных разделили на группы: группа Д (n=41) — к медикаментозному лечению по поводу ИМ добавляли дапаглифлозин 10 мг при выписке из стационара; группа К (контрольная) (n=41) — больные получали стандартную терапию. Длительность наблюдения составила 24 нед.

При поступлении в стационар и через 24 нед. в крови определяли общий холестерин (ОХС), холестерин липопротеидов низкой плотности (ХС ЛНП). На 7-10-е сутки и через 24 нед. оценивали уровень глюкозы, N-концевого промозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP).

На 7-10-е сутки и через 24 нед. выполняли МРТ сердца на томографе GE SIGNA Voyager 1,5 Тл (GE HealthCare, США) с контрастированием препаратом гадотеровой кислотой ("Кларискан", GE Healthcare, Норвегия). Изображения анализировали с помощью программы CVI42 (Circle Cardiovascular Imaging Inc., Канада). Измеряли фракцию выброса (ФВ) ЛЖ, индекс локальной сократимости. Паттерн ишемического повреждения анализировали по массе рубцовой ткани и периинфарктной гетерогенной зоны (ПГЗ) (в г), в т.ч. относительно массы миокарда (ММ) ЛЖ (в %). Глубину и распространенность поражения миокарда определяли по индексу глобального контрастирования (ИГК). Паттерн реперфузионного повреждения изучали по наличию микрососудистой обструкции (МСО) и интрамиокардиального кровоизлияния (ИМК), их массе (в г), в т.ч. относительно ММ ЛЖ (в %). Миокардиальный фиброз оценивали по показателю объема внеклеточной жидкости (extracellular volume — ECV, %).

Выраженность проявлений хронической СН через 24 нед. анализировали по динамике теста 6-минутной ходьбы по сравнению с пройденным расстоянием через 5-6 нед. после ИМ.

Результаты

Наблюдение завершили 79 (96,3%) человек: 40 больных группы Д и 39 группы К. Выбыли 3 пациента: 1 (1,2%) умер, 2 (2,4%) отказались от дальнейшего участия в исследовании. Клиническая характеристика групп представлена в таблице 1. К окончанию наблюдения группы не различались по медикаментозной терапии, в т.ч. оказывающей кардиопротективное действие.

Через 24 нед. в группе Д ОХС снизился на 49,2%, ХС ЛНП на 57,1% (табл. 2). В группе К регресс ОХС составил 49,2% за счет благоприятной динамики ХС ЛНП на 64,1%. При детальном анализе количество больных, достигших целевого уровня ХС ЛНП, составило 37,5% в группе Д (n=15) и 51,3% в группе К (n=20) (р_1-2=0,217).

Пациенты сравниваемых групп характеризовались отсутствием динамики глюкозы крови. Только на фоне терапии дапаглифлозином в дополнение к стандартному лечению зафиксирован выраженный регресс NT-proBNP, достигший 61,3% (р=0,001).

По данным МРТ через 24 нед. выявлено улучшение ФВ ЛЖ в группе Д на 3%, в группе К на 4,1% (табл. 2). Показатель индекса локальной сократимости продемонстрировал сопоставимую эволюцию у сравниваемых пациентов, снизившись в обеих группах на 13,3%.

При анализе ИГК, интегрально отражающего глубину поражения миокарда в каждом из 17 сегментов ЛЖ, зарегистрирован более выраженный его регресс в группе Д, достигший 15%. В группе сравнения динамика показателя была минимальной.

По результатам 24-нед. исследования отмечено более выраженное позитивное влияние дапаглифлозина на паттерн ишемического повреждения, включая зону рубца и ПГЗ. Так, масса рубцовой ткани уменьшилась на 26,6% (р<0,001), ее величина относительно ММ ЛЖ — на 15% (р<0,001) (рис. 1). В группе К отмечена значительно более скромная динамика массы рубцовой ткани (р=0,024) при отсутствии ее изменений относительно ММ ЛЖ (р=0,092).

Применение дапаглифлозина дополнительно к стандартной терапии ИМ сопровождалось регрессом массы ПГЗ (в г) на 30,2% (р=0,002), относительно ММ ЛЖ на 25% (р=0,007). В группе К масса ПГЗ уменьшилась на 20,8% (р=0,017), относительно ММ ЛЖ на 15,4% (р=0,026).

При оценке паттерна реперфузионного повреждения, включающего МСО и ИМК, через 24 нед. в группе Д снизилась частота МСО с 57,5% (n=23) до 32,5% (n=13; р=0,025). В то же время в группе К она достоверно не изменилась: исходно — 43,6% (n=17), повторно — 25,6% (n=10; р=0,095). Анализ количественных характеристик МСО в группах выявил их сопоставимую положительную динамику (рис. 2).

В обеих группах частота ИМК к 24-й нед. терапии достоверно не изменилась. В 1 группе исходно данный фенотип реперфузионного повреждения диагностирован у 10 человек (25%), повторно у 5 (12,5%; р=0,152), во 2 группе у 12 (30,8%) и 9 (23,1%) пациентов, соответственно (р=0,444). Однако при оценке характеристик ИМК в группе Д зарегистрирован более выраженный их регресс. Так, масса ИМК (в г) и ее величина относительно ММ ЛЖ (в %) уменьшились на 100% (р<0,01). В группе К регресс указанных параметров составил 38,1% (р=0,009) и 21,4%, соответственно (р=0,049).

Проведен анализ ECV в ядре инфаркта и отдаленном (интактном) сегменте ЛЖ. За ядро инфаркта принимали сегмент с максимальной глубиной поражения по отношению ко всей толщине стенки миокарда и наибольшим значением ECV. За интактный принимали сегмент на противоположной стенке ЛЖ без признаков усиления сигнала (рис. 3). Так, только в группе Д выявлено значительное уменьшение ECV в ядре инфаркта, тогда как в группе К показатель достоверно не изменился.

Результаты теста 6-минутной ходьбы продемонстрировали улучшение толерантности к физической нагрузке только на фоне терапии дапаглифлозином. Так, в 1 группе пройденное расстояние через 5-6 нед. после ИМ составило 450 (400; 480) м, увеличившись до 550 (450; 580) м к окончанию наблюдения (р<0,001). В группе К показатель не изменился: исходно — 410 (400; 500) м, повторно — 460 (402; 500) м (р=0,428).

Обсуждение

иНГЛТ-2 являются неотъемлемым компонентом квадротерапии у пациентов с низкой ФВ ЛЖ. Более того, только дапаглифлозин/эмпаглифлозин рекомендованы при всех фенотипах СН. Применение указанных препаратов улучшает отдаленный прогноз, что было продемонстрировано в крупных клинических исследованиях и легло в основу обновленных клинических рекомендаций по хронической СН [6]. Представляется не менее важным вопрос предотвращения развития жизнеугрожающего осложнения в постинфарктном периоде. Применение кардиопротективных препаратов, сокращающих объем и глубину поражения сердечной мышцы, ускоряющих репаративные процессы в зоне гибернации, уменьшающих ремоделирование, вероятно, позволяет отчасти решить данную проблему. Поэтому в 2025г российскими экспертами был опубликован согласительный документ, посвященный возможности назначения иНГЛТ-2 при ИМ [7].

Важно подчеркнуть, что МРТ сердца позволяет по-новому взглянуть на патофизиологию, лежащую в основе изменений в миокарде после ишемического события. В представленном исследовании терапия дапаглифлозином в течение 24 нед. характеризовалась значительным ограничением зоны повреждения в ЛЖ по данным МРТ, что проявлялось в выраженном благоприятном регрессе ИГК. При этом выявлена сопоставимая динамика показателей глобальной и локальной сократимости ЛЖ.

Известно, что со временем происходит уменьшение величины инфаркта, определяемой методом МРТ. Процесс репарации зоны некроза носит непрерывный характер с максимальной выраженностью в первые месяцы постинфарктного периода [8]. Действительно, в настоящей работе пациенты контрольной группы характеризовались некоторым уменьшением величины как рубцовой ткани, так и ПГЗ. Однако динамика абсолютных величин данных показателей была весьма скромной. Кроме того, масса рубца относительно ММ ЛЖ в группе К достоверно не изменилась. В свою очередь, на фоне терапии дапаглифлозином в дополнение к стандартному лечению отмечен значительно более выраженный регресс абсолютных и относительных величин рубца и ПГЗ, что свидетельствует о благоприятном влиянии препарата на характеристики инфарктной зоны.

Большой интерес представляет оценка паттерна реперфузионного повреждения. Феномен МСО имеет сложный и многофакторный патогенез, включающий микроэмболизацию капилляров, микрососудистую компрессию и вазоконстрикцию [9]. В работе Алексеевой Я. В. и др. частота МСО достигала 70,2% пациентов с ИМ с подъемом сегмента ST [10]. В настоящей работе в целом частота МСО составила 50,6%, что может быть обусловлено включением в исследование больных ИМ как с подъемом, так и без подъема сегмента ST.

ИМК — одно из самых тяжелых проявлений реперфузионного повреждения, развивается вследствие некроза эндотелиальных клеток, разрыва базальной мембраны и разрушения микрососудов [11]. Феномены МСО и ИМК являются независимыми предикторами общей смертности и госпитализаций по поводу СН в постинфарктном периоде [12]. Таким образом, представляет несомненный интерес возможность применения фармакотерапии, способствующей уменьшению выраженности реперфузионного повреждения. Настоящее исследование продемонстрировало позитивное влияние иНГЛТ-2 на регресс частоты МСО. При этом отмечено сопоставимое уменьшение количественных характеристик МСО в группах Д и К. При анализе ИМК его частота у сравниваемых пациентов не изменилась. Однако терапия иНГЛТ-2 сопровождалась более выраженным регрессом характеристик ИМК.

Ишемическое повреждение во время ИМ запускает реактивное ремоделирование ЛЖ, приводя к формированию локального замещающего фиброза. Последний сопровождается повышением жесткости миокарда с прогрессивным ухудшением функции сердца [13]. В представленной работе в группе Д выявлено значительное уменьшение показателя ECV в ядре инфаркта, что свидетельствует о благоприятном влиянии дапаглифлозина на миокардиальный фиброз.

Также отмечено положительное влияние дапаглифлозина на снижение NT-proBNP при отсутствии его динамики в группе К. Благоприятный эффект препарата на проявления СН подтверждается результатами теста 6-минутной ходьбы. Кроме того, сопоставимое улучшение параметров липидного обмена, а также отсутствие значимых изменений глюкозы в группах сравнения подтверждают плейотропное влияние иНГЛТ-2 на ЛЖ.

Известно, что кардиопротективный эффект иНГЛТ-2 связан с глюкозурией и натрийурезом. Однако Lahnwong C, et al. не исключают прямого воздействия дапаглифлозина на сердце. В частности, на фоне введения дапаглифлозина до, во время и после ишемии миокарда у крыс отмечено уменьшение размера инфаркта, улучшение функции ЛЖ, снижение частоты аритмий, замедление апоптоза клеток сердца [14].

Ограничения исследования. К ограничениям можно отнести отсутствие рандомизации пациентов при включении в исследование.

Заключение

МРТ сердца является важным методом оценки эффективности фармакотерапии, направленной на уменьшение размера некроза и, как следствие, предотвращение последующего неблагоприятного ремоделирования ЛЖ. Настоящее исследование продемонстрировало выраженное позитивное влияние дапаглифлозина на морфофункциональные характеристики ЛЖ по данным МРТ, уровень NT-proBNP и толерантность к физической нагрузке по сравнению со стандартным лечением ИМ. Обнаруженные различия подтверждают кардиопротективный эффект препарата, реализованный в различных зонах инфаркта. Полученные результаты могут стать основой для будущих клинических исследований по изучению влияния иНГЛТ-2 у больных ИМ, начиная с острого периода заболевания.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.