Нефропротекторные эффекты пероральных антикоагулянтов при фибрилляции предсердий: практические вопросы выбора (мнение по проблеме)

Фибрилляция предсердий (ФП) является одной из наиболее часто встречающихся аритмий, распространенность которых значимо увеличивается с возрастом, достигая более 15% среди лиц старческого возраста (старше 75 лет) [1]. ФП чревата серьезными осложнениями в виде тромбоэмболических событий, формирования и прогрессирования хронической сердечной недостаточности, которые увеличивают риски инвалидизации и летального исхода, и повышают нагрузку на систему здравоохранения.

Хроническая болезнь бочек (ХБП) как наднозологическое понятие, объединяющее персистирующее в течение трех и более месяцев поражение почек вследствие различных этиологических факторов, также характеризуется высокой распространенностью, ассоциированной с возрастом [2]. Наличие ХБП у пациентов с ФП отмечается в среднем в 30-40% [3][4] и существенно ухудшает прогноз, увеличивая риски инсульта, сердечной недостаточности и внезапной смерти.

Сосуществование ФП и ХБП обусловлено не только их частотой в популяции, но и сложными многоуровневыми кардиоренальными взаимосвязями, объединяющими возможность взаимной индукции (ФП провоцирует формирование ХБП и наоборот) и взаимного усугубления тяжести патологических процессов. Эти двусторонние кардиоренальные "отношения" реализуется через активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, провоспалительных медиаторов, формирование эндотелиальной дисфункции и оксидативного стресса, интенсификации фиброзирования, протромботического сдвига системы гемостаза [5].

Риск тромбоэмболических событий, и без того высокий у больных с ФП [6], значимо возрастает при ее сочетании с ХБП. Однако проведение антикоагулянтной терапии у таких пациентов сопряжено с серьезными трудностями. С одной стороны, нарушение экскреторной функции почек обусловливает изменение фармакодинамики и фармакокинетики антикоагулянтов, что определяет выбор антикоагулянта и его режима дозирования. С другой стороны, неоднозначным остается соотношение эффективности и безопасности антикоагулянтной терапии у больных с ХБП (рис. 1).

Так, в 2011г была описана варфарин-индуцированная нефропатия, состояние, характеризующегося острым снижением скорости клубочковой фильтрации (СКФ) вследствие микрогематурии и внутрипочечной обструкции эритроцитарными цилиндрами [7]. Согласно данным [8], данное осложнение встречается у 20-30% пациентов с ХБП, принимающих антагонисты витамина К (АВК), и сопровождается быстрым снижением функции почек. Таким образом, необходимость оптимизации антикоагулянтной терапии в плане профиля безопасности является клинически обоснованной.

Цель исследования: провести комплексную оценку нефропротекторных эффектов прямых пероральных антикоагулянтов (ПОАК) на примере ривароксабана с использованием систематизированного анализа зарубежных и отечественных публикаций, включающего исследование клинических и клинико-экспериментальных данных о влиянии препарата на функцию почек, оценку методологического качества исследований и библиометрическую характеристику публикационного пула по данной проблеме.

Материал и методы

Информационный поиск проводился в международных и отечественных базах данных: PubMed/MEDLINE и eLIBRARY.RU без ограничений по дате публикации. Дополнительно анализировались библиографические списки релевантных публикаций. Семантика запроса включала сочетания ключевых слов и терминов MeSH/Emtree: "rivaroxaban", "direct oral anticoagulants", "renal function", "chronic kidney disease", "nephroprotection", "kidney injury" (для англоязычных ресурсов) и "ривароксабан", "нефропротекция", "хроническая болезнь почек", "прямые оральные антикоагулянты", "острое почечное повреждение" (для eLIBRARY.RU).

Экспорт данных из PubMed/MEDLINE осуществлялся в текстовом формате. Для анализа тематических кластеров публикаций, отражающих основные направления исследований по нефропротекторным эффектам антикоагулянтов и сетей цитирования (citation network) применялся VOSviewer (версия 1.6.20). Использовались результаты рандомизированных клинических исследований (РКИ), обсервационных исследований, оценивающих влияние ривароксабана на показатели функции почек; систематические обзоры и метаанализы; результаты клинико-экспериментальных исследований механизмов потенциального нефропротекторного действия ривароксабана; клинические рекомендации и экспертные документы. Исключались публикации: 1) не содержащие сведений о "почечных" эффектах ривароксабана, 2) обладающие низким методологическим качеством, а также 3) дубли. Качество исследований оценивалось с использованием шкал Jadad и AMSTAR 2 [9][10]. Результаты библиометрического анализа использовались для интерпретации исследовательских трендов и выявления наиболее значимых научных работ, положенных в основу практического заключения. Статистическая обработка результатов проводилась с использованием программного пакета JASP (версия 0.95.4).

Результаты

В итоговый анализ было включено 405 публикаций, среди них 61 содержала результаты РКИ, 28 — систематических обзоров и метаанализов, остальные публикации представляли собой результаты обсервационных (когортных) исследований и клинико-экспериментальных работ.

В большинство клинических исследований включались пациенты с ФП или сочетанной кардиоренальной патологией. Значительная часть РКИ имела низкий или умеренный риск систематических ошибок по шкале Jadad, в то время как обсервационные исследования демонстрировали неоднородность по дизайну, длительности наблюдения и методам оценки функции почек.

На картах совместной встречаемости терминов выявлено несколько устойчивых тематических кластеров: 1) влияние ривароксабана на "почечные" исходы (исследования динамики СКФ, оценка риск острого почечного повреждения); 2) изучение кардиоренальных взаимодействий при ФП (формирование и прогрессирование сердечной недостаточности, прогрессирование ΧБП); 3) патофизиология кардиоренальных взаимоотношений на фоне фармакологической блокады Xa (микротромбообразование, воспалительные пути, фактор Ха); 4) безопасность терапии ривароксабаном (риск кровотечений, дозирование при сниженной СКФ, мониторинг функции почек) (рис. 2).

Анализ сетей цитирования показал, что наибольший вес имеют крупные когортные исследования и метаанализы, посвящённые сравнительной оценке почечных исходов на фоне терапии ривароксабаном и варфарином, т.е. работы, входящие в первый кластер (табл. 1).

Эффекты ривароксабана на показатели функции почек

Учитывая факт, что именно публикации первого тематического кластера определяют приоритетность направлений научного поиска, служат "якорными" элементами в информационном поле, оказывая влияние на методологию дальнейших исследований (цитирование, пересечение тематик), контекстный анализ проводился в отношении первого тематического кластера.

В РКИ, сравнивающих ривароксабан и варфарин, отмечено более медленное снижение СКФ у пациентов, получавших ривароксабан [11-15]. Ряд работ продемонстрировал значимое снижение риска эпизодов, быстрое снижение СКФ ≥30% от исходной, а также меньшую частоту развития острого повреждения почек по сравнению с терапией АВК [13][15-20]. Согласно этим данным, ривароксабан достоверно снижал риск выраженного снижения СКФ и эпизодов острого почечного повреждения по сравнению с варфарином, особенно у пациентов старших возрастных групп.

В нескольких когортных исследованиях и метаанализах показано снижение риска антикоагулянт-ассоциированной нефропатии на фоне применения прямых ингибиторов фактора Ха, причем большинство работ были посвящены ривароксабану [21-23].

Среди подгруппы наибольший вес имела публикация, посвященная проекту RESTORE [21]: общая популяция пациентов с ФП для анализа составила 418201 (14 исследований). Согласно проведенным исследованиям ривароксабан продемонстрировал преимущество перед АВK в профилактике острого повреждения почек (отношение рисков (HR) 0,68; 95% доверительный интервал (ДИ): 0,61-0,77; p<0,00001), снижения расчетной СКФ на 30% и более (HR 0,71; 95% ДИ: 0,60-0,84; p<0,0001), удвоения концентрации креатинина сыворотки (HR 0,50; 95% ДИ: 0,36-0,70; p<0,0001) и прогрессирования почечной дисфункции (HR 0,56; 95% ДИ: 0,45-0,69; p<0,00001). Результаты анализов подгрупп последовательно подтверждали благоприятное влияние ривароксабана на почечные исходы у пациентов с сахарным диабетом, предшествующим поражением почек, у пожилых и среди представителей монголоидной расы. Близкой по библиометрическим параметрам была публикация, посвященная результатам исследования SCREAM (Stockholm CREAtinine Measurements), включившего 32699 пациентов с неклапанной ФП (2011-2018гг). При сравнении пациентов, впервые начавших терапию ПОАК или АВК, применение ПОАК ассоциировалось со снижением риска острого почечного повреждения и замедлением темпов снижения СКФ [24].

Последние работы только укрепили позиции ривароксабана, подтвердив, что терапия ПОАК, включая ривароксабан, замедляет ухудшение функции почек по сравнению с АВК [25]. Вместе с тем новая волна литературы обозначила ключевую дискуссию: объясняется ли выявленное превосходство ривароксабана его собственными нефропротективными свойствами, нефротоксичностью АВК или сочетанием этих факторов.

Предполагаемые механизмы нефропротекции при терапии ривароксабаном

Второй по весу тематический кластер, характеризующий изучение кардиоренальных взаимодействий при ФП, в т.ч. содержал публикации, расшифровывающие механизмы потенциального нефропротекторного действия ривароксабана. Среди которых наименьший риск систематических ошибок по шкале Jadad имели публикации, в которых в качестве нефропротекторного механизма предполагались: 1) снижение альбуминурии и ослабление ангиотензин II-индуцированного почечного повреждения; 2) уменьшение локального воспаления и активности провоспалительных каскадов; 3) снижение оксидативного стресса и эндотелиальной дисфункции.

Выявлено уменьшение выраженности альбуминурии у части пациентов с сопутствующей ΧБП [26]. В экспериментальных работах показан нефропротекторный эффект ривароксабана, частично реализующийся через PAR-2 сигнальный путь, сопровождающийся снижением альбуминурии [27].

Показано, что ривароксабан подавляет экспрессию тканевого фактора и провоспалительных цитокинов, снижая активность воспалительных каскадов, участвующих в повреждении сосудистого эндотелия и клубочков [28-30]. Экспериментальные данные указывают на снижение продукции активных форм кислорода и апоптоза почечных клеток при использовании ривароксабана, что способствует сохранению морфофункциональной целостности нефронов [31].

Обсуждение

Результаты библиометрического и контекстного анализа подтверждают, что ривароксабан обладает потенциальными нефропротекторными свойствами. Наибольшее количество доказательств опираются на более медленное снижение СКФ и меньший риск острого повреждения почек по сравнению с варфарином и другими ПОАК. Это согласуется с текущими представлениями о роли ингибиторов фактора Ха в предотвращении микроциркуляторных нарушений в клубочковом аппарате.

Анализ публикаций второго тематического кластера позволяет говорить о плейотропности эффектов ривароксабана, что открывает новые перспективы его применения [32], и подчёркивает важность перехода пациентов с высоким риском "почечных" нежелательных событий на терапию ривароксабаном при отсутствии противопоказаний.

Практические аспекты терапии ривароксабаном: роль дженерических препаратов

К настоящему времени в Российской Федерации (по данным Государственного реестра лекарственных средств, https://grls.rosminzdrav.ru, дата обращения 20.11.2025) зарегистрировано 56 препаратов с действующим веществом "ривароксабан", что не может не создавать определенные трудности с ведением пациента в условиях реальной клинической практики.

Действующая в большинстве стран система регуляции лекарственного обеспечения обеспечивает жесткий контроль за биоэквивалентностью оригинального (брендированного) и дженерического препаратов. Доказательная база прямых сравнений оригинального ривароксабана и дженериков к настоящему времени по объективным причинам невелика [33][34], однако в целом демонстрирует сопоставимые результаты [35].

Поскольку ривароксабан не входит в группу препаратов с узким терапевтическим окном, выбор между оригиналом и дженериком не сопряжён с повышенными рисками: оба варианта обладают сопоставимыми эффективностью и безопасностью [36]. Таким образом, в качестве критериев выбора остаются доступность препарата на рынке и фармако-экономическая составляющая. Так, например, препарат Риваксоред^® (ривароксабан, компания Dr. Reddy’s) соответствует требованиям биоэквивалентности оригинальному препарату¹, отвечает стандартам качества (получил одобрение FDA²), присутствует во всех крупных сетевых аптеках и по открытым данным российских онлайн-аптек (по состоянию на декабрь 2025г) существенно (в среднем в 1,9 раз) дешевле. Переход пациента с оригинального препарата на Риваксоред^® не требует изменения дозы или режима приёма, что упрощает терапевтическую стратегию и повышает приверженность лечению.

Гетерогенность данных и ограничения. Несмотря на общую согласованность публикаций, включённые исследования демонстрируют существенную вариабельность по длительности наблюдения, методам расчёта СКФ, характеристикам популяций и сопутствующей терапии. Отсутствие больших проспективных РКИ, специально посвящённых почечным исходам, остаётся существенным ограничением доказательной базы.

Проведенный библиометрический анализ показывает, что направление активно развивается, но исследования недостаточно равномерно распределены между методологическими направлениями.

Заключение

Проведенные библиометрический и контекстный анализы позволяют заключить, что ривароксабан может рассматриваться как предпочтительный антикоагулянт у пациентов с высоким риском прогрессирования ΧБП, особенно при наличии показаний к длительной антикоагуляции. Однако окончательные выводы требуют дальнейших проспективных исследований, специально сфокусированных на почечных исходах.

Существующие на данный момент времени данные убедительно свидетельствуют, что ПОАК, особенно ривароксабан, не только обеспечивают надёжную тромбопрофилактику при ФП, но и обладают нефропротективным потенциалом, снижая риск прогрессирования ХБП и развития острого почечного повреждения. Учитывая высокую распространённость сочетания ФП и почечной дисфункции у пациентов пожилого возраста, выбор антикоагулянта с учётом его влияния на почечные исходы становится важной составляющей персонализированного подхода к лечению.