Фторпиримидин-индуцированная кардиотоксичность как осложнение полихимиотерапии колоректального рака: данные московского регистра

Колоректальный рак (КРР) занимает третье место в мире по распространенности и второе по смертности среди злокачественных новообразований [1]. Значительное улучшение показателей выживаемости пациентов с КРР в последние десятилетия связано с активным применением современных режимов полихимиотерапии, среди которых фторпиримидины (5-фторурацил и капецитабин) остаются краеугольным камнем лечения [2]. Однако повышение эффективности лечения сопряжено с увеличением частоты побочных эффектов, в т.ч. сердечно-сосудистых осложнений (ССО), с оценочной частотой от 4 до 20%, которые часто объединяют термином "фторпиримидин-индуцированная кардиотоксичность" (ФИК) [3-5]. Патофизиология ФИК, включающая эндотелиальную дисфункцию, коронарный вазоспазм и прямую миокардиальную токсичность, принципиально отличается от механизмов антрациклинового повреждения [6][7]. Клинически она манифестирует как острый коронарный синдром, аритмии или тромбоэмболии, преимущественно в первые циклы терапии [5, 7]. Предполагается, что ССО противоопухолевой терапии могут значимо влиять на прогноз, особенно у пациентов с фоновой сердечно-сосудистой патологией.

В ряде исследований не было выявлено устойчивой связи между традиционными факторами сердечно-сосудистого риска (ССР) и развитием ФИК [8-10]. Это ставит под сомнение адекватность стандартных шкал риска (таких как SCORE2) для стратификации пациентов перед терапией фторпиримидинами, указывает на необходимость поиска новых предикторов, а также на необоснованность отказа от проведения полихимиотерапии на основе фторпиримидинов у пациентов с КРР и сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Появляется больше данных о том, что у пациентов при первичной диагностике КРР ещё до лечения уровни применяемых в кардиологии биомаркеров (N-концевого промозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP), высокочувствительного тропонина I (вч-TnI)) статистически значимо выше, чем в здоровой контрольной группе, что свидетельствует о влиянии опухолевого процесса на миокард [11-13].

В рандомизированном контролируемом исследовании Lyhne JD, et al. (2025) показано, что комплексное кардиологическое обследование и лечение до начала терапии фторпиримидинами сопровождается тенденцией к клинически значимому сокращению частоты ССО [14]. Важно, что в этом исследовании оценка содержания кальция в коронарных артериях не предсказала риск развития ангинозного болевого синдрома, что еще раз подчеркивает уникальность патогенеза ФИК.

Материал и методы

Проведено проспективное исследование на базе центра амбулаторной онкологической помощи ГКБ им. С. С. Юдина (дизайн исследования представлен на рисунке 1). В период с ноября 2024г по май 2025г проведен скрининг 143 пациентов с гистологически верифицированным КРР стадий II-IV, планирующих терапию фторпиримидинами. Включено 133 пациента, медиана наблюдения составила 4 мес. Исследование одобрено локальным этическим комитетом ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова Минздрава России (протокол № 28-24 от 21.11.2024).

Критерии включения: возраст >18 лет, морфологически подтвержденный КРР, показания к терапии фторпиримидинами. Наличие ССЗ в анамнезе не являлось критерием исключения.

Критерии исключения: скорость клубочковой фильтрации <30 мл/мин/1,73 м², печеночная недостаточность, отказ от информированного согласия.

Перед началом терапии при сборе анамнеза уточнялось наличие сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета (СД) 2 типа, хронической болезни почек, при отсутствии которых риск ССО оценивался с использованием шкал SCORE2 и SCORE2-OP (для пациентов старше 70 лет). На основании чего пациенты были стратифицированы на две группы: высокий/очень высокий или умеренный/низкий риск ССО.

Всем пациентам выполнено комплексное клинико-лабораторное обследование до начала химиотерапии:

• Сбор анамнеза, оценку антропометрических данных, офисное измерение артериального давления (АД) и пульса;
• Биохимический анализ крови;
• Определение уровня вч-TnI и NT-proBNP;
• Регистрацию 12-канальной электрокардиограммы;
• Эхокардиографию с оценкой глобальной продольной деформации левого желудочка.

Контрольные электрокардиограмма и забор крови на биохимический анализ и кардиоспецифические биомаркеры проводились перед каждым последующим курсом полихимиотерапии. Повторное эхокардиографическое исследование выполнялось через 3 мес. от начала полихимиотерапии.

До начала противоопухолевой терапии всем пациентам при наличии показаний проводилась коррекция артериальной гипертензии (АГ), дислипидемии, подбор оптимальной терапии сопутствующих ССЗ. Контроль достижения целевого АД осуществлялся посредством изучения дневников самоконтроля АД в домашних условиях.

В рамках промежуточного анализа регистрировались все новые сердечно-сосудистые события, возникшие в течение наблюдения: загрудинные боли, ишемические изменения на электрокардиограмме, нарушения ритма и проводимости, дестабилизация АД (гипо-/гипертензия), венозные тромбоэмболические осложнения, а также сердечно-сосудистая смертность и смертность от всех причин. Все случаи осложнений верифицировались клинически и по данным медицинской документации.

Статистический анализ выполнен в программе IBM SPSS Statistics 26.0. Проверка нормальности распределения проводилась критерием Колмогорова-Смирнова. Количественные переменные с нормальным распределением представлены как M±SD, с ненормальным — как медиана [25-й; 75-й процентиль]. Категориальные переменные описаны абсолютными числами и процентами (n, %).

Для сравнения групп использовались U-критерий Манна-Уитни (количественные данные) и критерий χ² Пирсона или точный критерий Фишера (категориальные данные). Связь факторов с развитием ССО оценивалась с помощью бинарной логистической регрессии с расчетом отношения шансов (ОШ) и 95% доверительного интервала (ДИ). Уровень статистической значимости принят за p<0,05.

Результаты

В исследование включено 133 пациента со средним возрастом 64±11 лет, женщин 48,9%, у 103 (77,4%) риск был оценён как высокий/очень высокий, у 30 (22,6%) — как умеренный/низкий (рис. 1).

Группы были сопоставимы по распределению пациентов, получающих противоопухолевую терапию КРР в адъювантном режиме (при II-III стадии), и находящихся на паллиативном специфическом лекарственном лечении метастатического КРР (p=0,340), 35 (76%) пациентов с метастатическим КРР дополнительно получали таргетную терапию. Различия между группами по клинико-лабораторным данным представлены в таблице 1. Пациенты в группе высокого/очень высокого риска были старше и имели ожидаемо более высокую частоту ССЗ, АГ, дислипидемии, СД и курения. Распространённость ожирения и гендерный состав между группами значимо не различались (p>0,05).

Преобладали опухоли ободочной кишки (59,4%; n=79), прямой кишки (33,1%; n=44) и ректосигмоидного перехода (7,5%; n=10). Среди поражений ободочной кишки доминировала локализация в сигмовидном отделе (22,6% от всей когорты; n=30). Более высокий исходный уровень NT-proBNP зарегистрирован в группе высокого/очень высокого риска (p=0,001), в то время как уровни вч-TnI достоверно не различались между группами (p=0,294).

У 17 (16,5%) пациентов в группе высокого/очень высокого риска верифицированы ССЗ в анамнезе, включая ишемическую болезнь сердца — 7 (6,8%) пациентов, из них у 3 (2,9%) выполнялось чрескожное коронарное вмешательство коронарных артерий, фибрилляцию предсердий — 8 (7,8%) пациентов, хроническую сердечную недостаточность 5 (4,9%) пациентов, ишемический инсульт у 1 (1,1%) пациента, заболевания периферический артерий (гемодинамически значимые стенозы) у 4 (3%) пациентов.

У всех пациентов с АГ согласно дневникам самоконтроля было достигнуто целевое АД к началу противоопухолевого лечения. Среди всех пациентов с дислипидемией 33 (32%) человека на момент включения в исследование получали гиполипидемическую терапию. В ходе исследования статины назначены дополнительно 65 пациентам (63%). Общее число пациентов, имевших назначения статинов, составило 98 (95% от общей когорты). От приема терапии отказались 4 пациента (5%).

Через 3 мес. целевых значений холестерина (ХС) липопротеинов низкой плотности (ЛНП) достигли 20 пациентов (20%). Среди причин недостаточного контроля ХС ЛНП преобладали низкая приверженность пациентов лечению (32 пациента, 33%) и деэскалация гиполипидемической терапии врачом поликлиники по месту жительства, куда пациенты направлялись для получения препаратов (16 пациентов, 16%). У 5 (5%) пациентов оценка ХС ЛНП была невозможна в связи с наступлением летального исхода до проведения контрольного исследования.

Назначение или коррекция гиполипидемической терапии (включая достижение целевых значений ЛНП) не было ассоциировано со снижением риска сердечно-сосудистых событий в краткосрочной перспективе. В скорректированной по возрасту и полу модели логистической регрессии ни факт приема статинов (ОШ 0,55; 95% ДИ: 0,10-3,10; p=0,495), ни достижение целевого уровня ЛНП (ОШ 1,13; 95% ДИ: 0,36-3,53; p=0,832) не показали значимой связи с частотой ССО.

CCО зарегистрированы у 39 пациентов (29,3%). Частота ФИК была сопоставимой в подгруппах с локализованным и метастатическим КРР. Распределение типов ССО представлено в таблице 2. Доминировали венозные тромбоэмболические события и дестабилизация АД. Бессимптомное повышение NT-proBNP регистрировалось у 6%.

У 12 (31%) пациентов терапия на основе фторпиримидинов прерывалась в связи с развитием сердечно-сосудистой токсичности, приводя к снижению плотности доз проводимой терапии, при этом ни у одного пациента тяжесть ССО не потребовала полной отмены противоопухолевого лечения.

В однофакторном анализе выявлена взаимосвязь наличия СД (p=0,028), а также сердечной недостаточности в анамнезе (p=0,010) с развитием ФИК, при этом ассоциаций с хронической болезнью почек (p=0,095), АГ (p=0,077), ожирением (p=0,200), курением (p=0,295), ишемической болезнью сердца (p=0,99) не обнаружено.

Для оценки прогностической значимости исходного уровня NT-proBNP в отношении риска развития ССО пациенты были разделены на группы в зависимости от его значений. Группы с повышенным и нормальным уровнем биомаркера были сопоставимы по основным клинико-демографическим характеристикам (табл. 3). Среди пациентов с повышенным NT-proBNP клинически и эхокардиографически верифицированная сердечная недостаточность была выявлена у 5 человек (14%). У остальных пациентов повышение биомаркера, вероятно, было связано с иными, внесердечными причинами.

Для оценки ассоциации между исходным уровнем NT-proBNP и развитием ССО проведен анализ по всей выборке и по группам в зависимости от стадии онкологического заболевания. Результаты представлены в таблице 4. Анализ не выявил статистически значимой ассоциации между уровнем NT-proBNP и развитием сердечно-сосудистых событий в исследуемой популяции. Как демонстрируют результаты (табл. 4), ни в одной из анализируемых когорт не обнаружено достоверных различий в частоте ССО между группами пациентов с повышенным и нормальным уровнем биомаркера.

Выполнен анализ взаимосвязи исходного повышения уровня NT-proBNP со смертностью от прогрессирования онкологического заболевания. В общей когорте было зарегистрировано 10 случаев смерти от прогрессирования КРР (7,5%). Исходно повышенный уровень NT-proBNP (n=36) был ассоциирован с достоверно более высокой онкологической летальностью: 19,4% (7 случаев) в группе с повышенным биомаркером против 3,1% в группе с нормальным уровнем (p=0,001).

Обсуждение

В настоящем исследовании проспективно изучен спектр проявлений кардиотоксичности противоопухолевой терапии КРР на основе фторпиримидинов. Несмотря на короткий период наблюдения частота ФИК составила 29,3%, наиболее частыми нежелательными явлениями оказались венозные тромбоэмболические осложнения и дестабилизация АГ, при этом нередко регистрировались аритмии (4%), стенокардия (3%) и бессимптомная систолическая дисфункция левого желудочка (4%). Работа демонстрирует несколько ключевых положений, имеющих важное значение для кардиоонкологической практики. Подтверждена высокая распространенность сердечно-сосудистых факторов риска среди пациентов с КРР — >75% пациентов относились к категории высокого или очень высокого риска ССО. И что наиболее важно, мы не выявили статистически значимой связи между наличием традиционных факторов риска, исходными уровнями кардиоспецифических биомаркеров и развитием ФИК в краткосрочной перспективе.

Полученные результаты согласуются с опубликованными работами, свидетельствующими об отсутствии ожидаемой связи между традиционными факторами ССР и развитием ФИК. Исследование CHECKPOINT также не выявило ассоциации между кардиоваскулярной коморбидностью и развитием ФИК [10]. Более того, исследование Lyhne JD, et al. (2025) показало, что даже агрессивное управление традиционными факторами риска ССО демонстрирует лишь тенденцию к снижению числа сердечно-сосудистых событий. Важно, что оценка коронарного кальция не добавляла предсказательной ценности в стратификацию риска развития ангинозного болевого синдрома [14]. Эти данные позволяют предположить, что механизм ФИК отличается от патогенеза атеросклеротических ССЗ и, вероятно, в большей степени связан с индивидуальными реакциями, не зависящими от тяжести атеросклероза [7][9].

Отсутствие прогностической значимости NT-proBNP и вч-TnI в отношении развития ФИК в кратко- срочной перспективе в нашем исследовании может быть связано с коротким периодом наблюдения (4 мес.), активной кардиопротективной терапией у пациентов высокого риска и объёмом выборки. При этом выявлена ассоциация повышенного NT-proBNP со смертностью от прогрессирования КРР, что подтверждает возможность его внесердечной продукции опухолевыми клетками и ограничивает диагностическую ценность данного биомаркера для диагностики сердечной недостаточности в онкологической популяции.

Ключевым практическим выводом является неэффективность традиционной системы стратификации ССР для прогнозирования уникального по патогенезу осложнения — ФИК. Наши данные обосновывают необходимость пересмотра существующих клинических протоколов, разработки специализированных алгоритмов оценки риска ФИК и определения оптимального объема обязательного кардиологического скрининга перед началом терапии фторпиримидинами, независимо от исходного профиля пациента [15].

Ограничения исследования. К ограничениям нашего исследования относятся небольшой размер выборки, одноцентровый дизайн, короткий период наблюдения и отсутствие оценки потенциально значимых биомаркеров (например, маркеров воспаления или эндотелиальной дисфункции).

Заключение

Высокая распространенность ССР среди пациентов с КРР, получающих терапию фторпиримидинами, распространенность факторов ССР, при этом >75% пациентов относятся к категории высокого/очень высокого риска ССО.

Традиционные инструменты оценки риска ССО не позволяют надежно прогнозировать развитие ФИК в краткосрочной перспективе. Исходные уровни NT-proBNP и вч-TnI не демонстрируют значимой прогностической ценности в отношении развития ФИК в течение первых месяцев терапии, при этом исходно повышенный уровень NT-proBNP ассоциирован с более высоким риском смертности от прогрессирования онкологического заболевания.

Результаты подтверждают потребность в разработке специфических алгоритмов стратификации риска ФИК. Дальнейшие исследования должны быть направлены на валидацию данных в многоцентровых когортах, оценку новых биомаркеров и создание специализированных шкал риска.