Гипераммониемия как междисциплинарная проблема: от патогенеза к терапии (обзор литературы)

Аммоний является естественным компонентом всех жидких сред организма [1]. Согласно современным представлениям, его концентрация в плазме крови в норме не имеет жесткого международного стандарта и зависит от метода определения, однако в большинстве лабораторий референсные значения не превышают 50-60 мкмоль/л [2]. Он играет ключевую роль в обеспечении азотом, необходимым для создания протеинов и других незаменимых соединений. Аммоний присутствует в кровотоке как ион аммония (NH4+) и небольшой газообразной фракции (NH3). Их соотношение зависит от рН среды, при физиологическом значении рН крови (7,35-7,45) равновесие практически полностью сдвинуто в сторону иона аммония (примерно 100:1). Однако, несмотря на малое количество, нейротоксичность аммония объясняется именно способностью липофильной газообразной фракции, NH3 свободно диффундировать через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Ионизированный NH4+ не способен пассивно проникать через липидные бислои мембран и требует для своего транспорта специальных систем или проникновения в виде NH3 с последующим проникновением внутри клетки. Попав в мозг, аммоний метаболизируется в астроцитах, что лежит в основе его токсических эффектов [2][3].

Основной путь утилизации аммония осуществляется в печени и мышцах через образование мочевины и глутамина. Данные метаболиты экскретируются из организма через почки с мочой, кишечник с калом и через легкие при дыхании [4].

Цель обзора — обобщение и анализ современных данных о патогенетических механизмах гипераммониемии (ГАМ), ее клинических проявлениях и подходах к терапии с акцентом на междисциплинарный характер проблемы.

Методология исследования

Для написания обзора проведен поиск литературы в базах данных PubMed, eLibrary и Киберленинка. Приоритет отдавался публикациям за последние 10 лет, включая метаанализы, систематические обзоры, рандомизированные контролируемые исследования, а также актуальные клинические рекомендации и консенсусы экспертов, в связи с ограниченным количеством рандомизированных контролируемых исследований по некоторым аспектам проблемы. Поиск осуществлялся по ключевым словам: "гипераммониемия", "печеночная энцефалопатия", "хроническая сердечная недостаточность" и др. В обзор включены статьи, содержащие информацию об этиологии, патогенезе, диагностике и лечении ГАМ у взрослых.

Результаты

Основные механизмы образования аммония в организме человека

Аммоний постоянно синтезируется в разных органах и тканях организма. Этот процесс является физиологической нормой и аммоний присутствует во всех биологических жидкостях. Для поддержания баланса избыток аммония преобразуется печенью в мочевину посредством ферментов цикла мочевины и выводится через почки. Например, в цикле Кребса-Гензелайта, около 30 г мочевины образуется из 100 г потребляемого белка и затем выводится почками. Помимо этого пути, аммоний участвует в метаболизме, превращаясь в глутамин из глутамата в клетках печени, мышцах и в головном мозге (астроцитах). Также он играет роль в синтезе аминокислот путем аминирования альфа-кетокислот. Особенно активно его вырабатывают и высвобождают в кровь органы с высоким метаболизмом аминокислот и биогенных аминов, например, нервная ткань, печень, кишечник и мышцы.

Процессы, приводящие к образованию аммония в организме человека, представлены на рисунке 1 [2][4].

ГАМ

ГАМ определяется как состояние, характеризующееся избыточным накоплением аммония в крови. Важно отметить, что единого международного стандарта нормы не существует и референсные значения варьируют в зависимости от лабораторной методики. Тем не менее большинство исследователей и клинических рекомендаций сходятся на том, что повышение концентрации аммония в капиллярной или венозной крови выше 50-60 мкмоль/л следует расценивать как патологию, требующую внимания [2]. ГАМ оказывает пагубное воздействие на органы и системы, главным образом из-за нейротоксичности аммония, проявляющейся в повреждении и дисфункции нервных клеток, изменениях микроглии и развитии нейровоспаления [5]. Кроме того, ГАМ провоцирует окислительный стресс, вызывает дисфункцию эндотелия, способствует развитию саркопении, поражению почек и апоптозу гепатоцитов. Эти процессы указывают на повышенный риск развития полиорганной недостаточности [6].

Классификация ГАМ

Классификация ГАМ представлена в таблице 1 [7].

С этиологической точки зрения ГАМ классифицируется на три основные категории.

1. Функциональная (физиологическая) ГАМ развивается в результате повышенной метаболической нагрузки, включая постпрандиальное состояние, физическое перенапряжение, психоэмоциональный стресс, а также физиологические состояния (беременность, роды) и патологические процессы (эклампсия). Патогенетической основой данной формы является нарушение процессов гидролитического дезаминирования в скелетной мускулатуре при интенсивной работе, что отражает метаболическую дисфункцию мышечной ткани. Основным клиническим проявлением выступает выраженная утомляемость, патогенетически связанная с нарушением ресинтеза аденозинтрифосфата [8].

2. Наследственная ГАМ обусловлена генетическими дефектами ферментов цикла трикарбоновых кислот (цикла Кребса) и обычно манифестирует в раннем детском возрасте. К данной категории относятся наследственные ферментопатии: ГАМ I и II типов, цитруллинемия, аргининосукциновая ацидурия и гипераргининемия. У взрослых пациентов с парциальным дефицитом ферментов клиническая манифестация может возникать в условиях метаболического стресса: при острых кишечных инфекциях, после трансплантации сердца или легких, а также при других критических состояниях [9][10].

3. Приобретенная (вторичная) ГАМ преимущественно связана с тяжелыми поражениями печени, приводящими к значительному нарушению ее детоксикационной функции [11]. Кроме того, повышенный уровень аммония может отмечаться при некоторых внепеченочных патологиях [12].

Причины ГАМ

Различные патологические состояния и нарушения физиологических функций часто сопровождаются повышением концентрации аммония в крови [7][13].

Ключевым органом, отвечающим за утилизацию аммония посредством синтеза мочевины, выделяемой почками, является печень. Следовательно, до 90% случаев ГАМ возникает из-за неспособности печени перерабатывать это токсичное соединение вследствие ферментативной недостаточности или повреждения гепатоцеллюлярной ткани. Увеличение уровня аммония также возможно, если кровь из воротной вены отводится в системный кровоток, минуя печень, или при усиленном образовании аммония, вызванном инфекциями [3]. ГАМ возникает не только у больных печеночно-клеточной недостаточностью. Повышенный уровень аммония может быть связан с синдромом Рейе (редкое, часто угрожающее жизни острое состояние, которое возникает у детей и подростков (чаще в возрасте 4-12 лет) на фоне лечения лихорадки вирусного происхождения (грипп, корь, ветряная оспа) препаратами, содержащими ацетилсалициловую кислоту), нарушением перфузии печени, метаболическим алкалозом и ацидозом, синдромом избыточного бактериального роста (СИБР) и хроническими запорами.

Нарушения метаболизма приводят к уменьшению мышечной массы, ослаблению антиоксидантной системы защиты организма и значительному угнетению иммунной функции. Концентрация аммония повышается при высокобелковом питании, голодании, избыточном потреблении пищи, интенсивных физических упражнения и после родов.

Повышение уровня аммония в крови может быть вызвано приемом различных лекарственных средств, среди которых салицилаты, тетрациклины, аспарагиназа, тиазидные диуретики, вальпроевая кислота, этакриновая кислота и изониазид.

ГАМ также может развиваться из-за употребления алкогольных напитков и психоактивных наркотических веществ. Кроме того, даже одна сигарета способна увеличить концентрацию аммония в крови на 10 мкмоль/л [14].

ГАМ клинически в основном проявляется печеночной энцефалопатией (ПЭ), причем уровень аммония напрямую связан с тяжестью энцефалопатии. Помимо этого, ГАМ сопровождается гипотонией, астенией, нарушением циркадных ритмов, судорогами и рвотой, а при отсутствии своевременной терапии — моторными, психоэмоциональными и когнитивными нарушениями (КН), а также отеком головного мозга [15]. Современные исследования подчеркивают влияние ГАМ на течение и прогноз различных заболеваний [6]. Согласно данным исследований, у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени наблюдается прогрессирующее снижение активности ключевых ферментов орнитинового цикла. Гистологический анализ биоптатов печени выявил, что на стадии стеатоза активность ферментов, ответственных за синтез мочевины и глутамина, снижается на 20%, а при циррозе печени достигает 50% по сравнению с показателями здоровых лиц.

Исследование Yao ZP, et al. продемонстрировало клиническую значимость ГАМ, показав, что пациенты с тяжелой формой ГАМ требуют более длительного пребывания в отделении реанимации и интенсивной терапии и имеют более высокую частоту развития полиорганной недостаточности по сравнению с пациентами с легкой ГАМ или без таковой. У пациентов с тяжелой ГАМ отмечались более низкие показатели по шкале комы Глазго, хотя в литературе также зафиксированы случаи развития ГАМ-энцефалопатии после бариатрических операций, таких как шунтирование желудка [16].

Особую проблему представляет ятрогенная ГАМ. В исследовании Greene SC, et al. проанализированы 126 летальных случаев, связанных с применением противосудорожных средств, идентифицированы наиболее гепатотоксичные антиконвульсанты: карбамазепин, габапентин, ламотриджин, фенитоин и, в особенности, вальпроевую кислоту. Установлено, что применение этих препаратов ассоциировано с риском угнетения центральной нервной системы и развитием вторичной ГАМ [17].

Токсичность аммония (патогенез)

ГАМ представляет серьезную угрозу для головного мозга, проявляясь КН, судорогами и церебральным параличом. Тяжесть неврологических последствий связана с продолжительностью гипераммониемической комы и максимальным уровнем аммония в крови, особенно если при поступлении он превышает 300 мкмоль/л. Без своевременного лечения ГАМ исход может быть летальным [18].

Аммоний — один из наиболее изученных нейротоксинов с нейропсихиатрическими эффектами при заболеваниях печени. Впервые связь между аммонием и ПЭ была установлена в 1922г [19], а позже, в 1954г, было показано значение портально-системного шунтирования при циррозе печени в развитии ПЭ [20]. Установлено, что аммоний, поступающий в системный кровоток через кишечник, минуя печень, преодолевает ГЭБ и оказывает негативное воздействие на мозг. В мозге аммоний метаболизируется путем синтеза глутамина в астроцитах — единственных клетках, участвующих в детоксикации аммония в головном мозге [3]. В нормальных физиологических условиях глутаминсинтетаза эффективно превращает аммоний в глутамин. Однако при ГАМ эффективность удаления аммония из мозга снижается из-за недостаточной активации глутаминсинтетазы и отсутствия альтернативных путей его выведения.

Недавние исследования обнаружили, что клеточное старение астроцитов, вызванное аммонием, является важным фактором в патогенезе ПЭ. Аммоний, воздействуя через глутамин-зависимые механизмы, способствует образованию активных форм кислорода, активируя белок p53 и ингибиторы клеточного цикла [5].

Острая ГАМ приводит к отеку мозга, который в первую очередь вызван набуханием астроцитов. Механизмы, лежащие в основе этого процесса, включают нарушения обмена воды и калия в астроцитах, активацию белка-супрессора опухолей p53, а также повышенное поглощение пирувата, лактата и глутамина, вместе с уменьшением поступления кетоновых тел, глутамата и глюкозы [3].

У пациентов с циррозом и хронической ГАМ были зафиксированы изменения в метаболизме глюкозы в мозге: наблюдалось снижение в корковых отделах и увеличение в определенных подкорковых областях. Эти изменения связаны с угнетением обмена веществ и нейротрансмиссии, индуцированным аммонием. Аммоний отрицательно сказывается на основных метаболических процессах, включая гликолиз, цикл трикарбоновых кислот и цепь переноса электронов [5].

Исследование Mishra S, et al. показало, что ГАМ вызывает дисфункцию цепи переноса электронов, снижает окислительно-восстановительный потенциал клеток, нарушает окислительную функцию митохондрий, увеличивает образование свободных радикалов и ускоряет старение клеток. Снижение уровня аммония может обратить вспять постмитотическое старение и предотвратить прогрессирующую саркопению. Нарушения метаболизма аммония в скелетных мышцах встречаются при хронических заболеваниях, старении, а также в нейрональной ткани при болезни Альцгеймера [21].

Увеличение концентрации аммония способствует более активному переносу триптофана, ароматической аминокислоты, через ГЭБ. Как следствие, возрастает уровень серотонина в головном мозге, что приводит к анорексии и нарушению циркадных ритмов, часто наблюдаемым при хронической ПЭ [5].

Современные исследования указывают на взаимосвязанную природу влияния ПЭ и системного воспаления на тяжесть заболевания. Эти факторы проявляют синергический эффект, увеличивая уязвимость мозга. Эксперименты на животных продемонстрировали, что введение липополисахаридов вызывает ГАМ, отек мозга и кому, подтверждая данную взаимосвязь [22]. И наоборот, снижение концентрации аммония в крови оказывает протекторное действие на головной мозг при последующем введении липополисахаридов. Это говорит о двустороннем влиянии: воспаление повышает чувствительность мозга к аммонию, и аммоний усиливает восприимчивость к воспалению. Более того, сама ГАМ может непосредственно инициировать активацию микроглии и нейровоспаление, а также играть роль в иммуносупрессии [23].

Накопление аммония нарушает нормальную работу митохондрий, ключевых энергетических станций клеток. Это приводит к чрезмерной выработке свободных радикалов и оксида азота, что запускает процесс, известный как митохондриальный переход проницаемости. Митохондриальный переход проницаемости характеризуется открытием поры во внутренней мембране митохондрий, что нарушает их потенциал, окислительное фосфорилирование и синтез аденозинтрифосфата, вызывая гибель митохондрий и гибель клетки. Аммоний-индуцированный митохондриальный переход проницаемости и окислительный стресс активируют ядерный фактор κB, усиливая воспалительную реакцию и усугубляя неврологическое повреждение [4].

При вскрытии тел лиц, умерших от ГАМ, часто обнаруживаются отек мозга, отек астроцитов и повреждение белого вещества мозга [24].

Краткая схема патогенеза представлена на рисунке 2.

Согласно исследованию Бакулина И. Г., ГАМ наблюдалась у 25,0% пациентов с заболеваниями органов дыхания (9 из 36 человек). Средний возраст группы составил 62,3±18,2 года. У пациентов с хронической обструктивной болезнью легких/хроническим бронхитом уровень аммония был статистически значимо выше (60,7±16,6 мкмоль/л), по сравнению с пациентами с пневмонией (48,4±14,3 мкмоль/л; t=2,2, p<0,03). Также была выявлена взаимосвязь между повышенным уровнем аммония и длительностью хронической обструктивной болезни легких (p=0,001). Важно отметить, что ГАМ в данном случае была нецирротической, т.к. пациенты с заболеваниями гепатобилиарной системы не включались в исследование [25].

Вологжанина Л. Г. изучала влияние повышенного уровня аммония, вызванного СИБР, на когнитивные функции. У 40 пациентов (57,1%) было выявлено повышение уровня аммония в капиллярной крови (в среднем 73±18,4 мкмоль/л). Несмотря на это, выраженные КН не были выявлены у большинства обследуемых. Минимальные КН диагностированы у 5 пациентов (7,1%), а пограничные значения по Монреальской шкале оценки когнитивных функций — у 7 пациентов (10%). Корреляционный анализ не выявил статистически значимой связи между выраженностью СИБР, уровнем ГАМ и наличием КН в общей группе, однако предполагается, что СИБР может усугублять гастроэнтерологические проявления, повышать риск развития ГАМ и вносить вклад в формирование КН [26]. Авторы исследования не выявили статистически значимой прямой корреляции между уровнем ГАМ и КН в общей группе, что может быть связано с небольшой выборкой и преобладанием пациентов с легкой степенью ГАМ. Это подчеркивает сложность оценки когнитивных функций при умеренной ГАМ, вероятно, для реализации нейротоксического эффекта на этом уровне необходимы дополнительные факторы, что требует дальнейшего изучения.

Кардиогенные факторы ГАМ

У пациентов, страдающих сердечной недостаточностью (СН) и/или констриктивным перикардитом, даже при отсутствии самостоятельного заболевания печени, наблюдается повышенное содержание аммония в крови. У таких пациентов функция печени может страдать вторично (кардиальный фиброз печени или кардиальный цирроз) вследствие хронической правожелудочковой недостаточности и венозного застоя, однако ГАМ при СН имеет и самостоятельные механизмы развития, связанные с мышечным метаболизмом. Показана прямая зависимость между уровнем аммония и тяжестью СН, определяемой функциональным классом. Предполагается, что ГАМ при СН является следствием кислородного дефицита мышечной ткани. Гидролитическое дезаминирование в активно работающих мышцах рассматривается как убедительное объяснение возникновения ГАМ у таких пациентов [27].

Повышенное содержание аммония стимулирует синтез миостатина, что негативно влияет на мышечный рост и способствует разрушению мышечной ткани. В то же время снижается ответ мышечных волокон на электростимуляцию и их сократительную способность. Установлено, что при ГАМ происходит усиленный приток кальция и гликозилирование белков в микротрубочках мышечных клеток. Поскольку сердечная мышца также является мышечной тканью, вероятно, аналогичные процессы протекают и в кардиомиоцитах [6].

Диагностика

Для определения уровня аммония существует ряд диагностических методов, включая оценку его концентрации в эритроцитах, выдыхаемом воздухе, слюне, поте и моче. Однако применение этих методов целесообразно только при наличии подтвержденной надежности лабораторных исследований.

Одним из наименее инвазивных, более удобных и легко применимых диагностических методов для различных групп пациентов является измерение аммония в выдыхаемом воздухе. Этот метод не требует предварительной обработки образцов, что выгодно отличает его от анализов сыворотки крови или мочи. Тем не менее стоит отметить отсутствие убедительной корреляции между уровнями аммония в выдыхаемом воздухе и артериальной крови.

В России в 2018г был зарегистрирован портативный анализатор PocketChem — 4140, предназначенный для оперативного количественного определения аммония в крови. Он использует фотометрический метод, основанный на принципе микродиффузии (косвенный метод), и предоставляет результаты примерно за 200 сек. В приборе аммоний, полученный из аммония, после прохождения через полупроницаемую мембрану, вызывает изменение цвета индикатора. Интенсивность этого цвета анализируется спектроскопически для автоматического определения концентрации аммония.

Нарушения метаболизма, обусловленные ферментной недостаточностью, приводят к накоплению специфических органических кислот в тканях и биологических жидкостях, в зависимости от пораженного метаболического пути (табл. 2). Накопление этих метаболитов играет ключевую роль в патофизиологии данных заболеваний и позволяет проводить диагностику с использованием анализа профиля органических кислот в моче посредством газовой хроматографии в сочетании с масс-спектрометрией. В дополнение к этому диагностика нарушений цикла мочевины может включать в себя анализ активности специфических ферментов в биоптатах или эритроцитах, а также идентификацию ДНК-мутаций [2-4].

Лечение ГАМ

Патогенетическая терапия ГАМ предполагает комплексный подход, включающий диетическую коррекцию, дозированные физические нагрузки и фармакотерапию. Основой диетотерапии является назначение нормобелковой диеты (0,8-1,0 г/кг массы тела) с преобладанием растительных протеинов и ограничением животных белков. Одновременно могут применяться невсасывающиеся кишечные антисептики, а также антибиотики, пре- и пробиотики для модуляции кишечного микробиома и снижения продукции аммония [6].

Важно отметить, что низкобелковые диеты противопоказаны, поскольку выраженное ограничение белка может усиливать катаболизм мышечной ткани, что парадоксально приводит к повышению уровня аммония и ухудшению нутритивного статуса, усугубляя течение ПЭ [2].

Существенную роль в фармакотерапии играет L-орнитин-L-аспартат (LOLA), эффективность которого подтверждена в снижении уровня аммония. Механизм действия заключается в обеспечении субстратами ключевых процессов детоксикации: L-орнитин активирует карбамоилфосфатсинтетазу и стимулирует орнитинкарбамоилтрансферазу в перипортальных гепатоцитах, а L-аспартат участвует в синтезе глутамина в перивенозных гепатоцитах. Синергический эффект этих аминокислот компенсирует дефицит ферментов цикла мочевины у пациентов с циррозом печени [28-30].

Метаанализ Кокрейновской группы (2018) продемонстрировал, что LOLA достоверно снижает уровень аммония и улучшает клинические исходы при ПЭ [31].

Ключевая цель назначения антибиотиков — подавление уреазопродуцирующей микрофлоры кишечника. Клиническая практика и исследования подтверждают эффективность рифаксимина-альфа в снижении уровня аммония. Предпочтение отдается именно этому невсасывающемуся антибиотику широкого спектра действия, активному в отношении большинства грамположительных и грамотрицательных, аэробных и анаэробных бактерий. Благодаря минимальной абсорбции в желудочно-кишечном тракте (<1% от принятой дозы обнаруживается в крови при пероральном приеме натощак), рифаксимин-альфа оказывает целенаправленное воздействие в просвете кишечника, минимизируя системные эффекты [2].

Пробиотики оказывают комплексное действие, конкурируя с уреазопродуцирующими бактериями, укрепляя кишечный барьер, подавляя бактериальную уреазную активность и активируя механизмы утилизации аммония. Дополнительные эффекты включают снижение воспаления и окислительного стресса в гепатоцитах, что улучшает детоксикационную функцию печени [2].

Метаанализ 21 исследования с участием 1420 пациентов показал, что пробиотикотерапия ассоциирована с уменьшением симптомов энцефалопатии, улучшением качества жизни и снижением уровня аммония, хотя не влияет на показатели смертности.

Лактулоза представляет собой дисахарид, который не подвергается расщеплению в тонком кишечнике, а расщепляется в толстом кишечнике, гидролизуется до молочной и уксусной кислот. Эти метаболиты изменяют кислотность кишечника, подавляя рост бактерий, участвующих в метаболизме мочевины до аммония, а стимулирование перистальтики способствует выведению аммония с фекалиями [4].

Для стабилизации пациентов с постоянной или наследственной ГАМ в качестве моста к трансплантации печени или спонтанному выздоровлению применяются экстракорпоральные методы терапии, такие как непрерывная заместительная почечная терапия для удаления водорастворимых токсинов и альбуминовый диализ для связывания белковых токсинов. Непрерывная заместительная почечная терапия находит все более широкое применение в педиатрии, хотя сравнительные исследования различных экстракорпоральных методик немногочисленны. В настоящее время отсутствуют четкие консенсусные рекомендации по использованию заместительной терапии, как почечной (перитонеальный диализ, непрерывная заместительная терапия почек, гемодиализ, гибридные методы), так и непочечной, при лечении ГАМ у новорожденных и детей. Исследование 2007г, сравнивающее различные виды непрерывной заместительной почечной терапии у восьми младенцев с ГАМ, показало, что прерывистый гемодиализ снижает уровень аммония на 50% за 1-2 ч, в то время как непрерывная венозная гемодиафильтрация требует для этого от 2 до 14 ч. Комбинированные подходы, такие как гибридная или последовательная терапия (гемодиализ с последующей непрерывной заместительной почечной терапией), позволяют постепенно снижать уровень аммония, минимизируя риск синдрома отмены. Ретроспективные данные свидетельствуют о том, что гемодиализ следует рассматривать как терапию первой линии для быстрого снижения уровня аммония, с последующим переходом на непрерывную заместительную терапию почек для поддержания стабильности и предотвращения синдрома отмены. Дополнительным преимуществом непрерывной заместительной терапии почек является возможность безопасной коррекции электролитного дисбаланса, что затруднительно при прерывистом гемодиализе. Необходимы дальнейшие исследования в данной области [32][33].

Обсуждение

Проведенный анализ литературы подтверждает ключевую роль аммония как нейротоксина в развитии ПЭ и подчеркивает многогранность патогенетических механизмов ГАМ, выходящих далеко за пределы поражения центральной нервной системы. Накопление аммония индуцирует окислительный стресс, митохондриальную дисфункцию и системное воспаление, что объясняет широкий спектр клинических проявлений от астении до полиорганной недостаточности [5][6][21].

Однако представленные в литературе данные не всегда однозначны. Так, если связь между ГАМ и КН при циррозе печени не вызывает сомнений, то роль умеренной ГАМ непеченочного генеза в развитии КН остается дискутабельной [34]. Исследование Вологжаниной Л. Г. выявило повышение аммония при СИБР, однако корреляции между уровнем аммония и выраженностью КН в последней обнаружено не было [26]. Это может указывать на то, что либо умеренная ГАМ сама по себе не является достаточным условием для развития КН и требует сочетанного воздействия других факторов, например системного воспаления, либо используемые методы оценки когнитивной функции недостаточно чувствительны на ранних стадиях.

Слабым местом современных исследований остается изучение кардиальных аспектов ГАМ. Данные о влиянии аммония на миокард в течение СН немногочисленны и носят преимущество гипотетический характер. Предположение о том, что механизмы саркопении, индуцированной ГАМ (миостатин-опосредованное разрушение мышечной ткани), могут быть релевантны и для миокарда, требует экспериментального и клинического подтверждения [6]. Это представляет собой важное направление для будущих исследований.

Терапевтические стратегии, рассмотренные в обзоре, демонстрируют разнонаправленные подходы к коррекции ГАМ. Наибольшей доказательной базой на сегодняшний день обладают LOLA и невсасывающиеся антибиотики [2][29-31]. Применение пробиотиков и лактулозы, несмотря на патогенетическую обоснованность, в ряде работ показывает менее убедительные результаты в отношении твердых конечных точек, что может быть связано с гетерогенностью штаммов и дизайнов исследований [2].

Заключение

Клиническая картина ГАМ многообразна и варьирует в зависимости от возраста пациента, этиологии и степени повышения аммония. Избыток аммония, мощного нейротоксина, в кровотоке требует оперативного выявления и лечения для предотвращения опасных для жизни осложнений. Неврологические проявления, как острые, так и хронические, сигнализируют о повышенном уровне аммония и зависят от лежащей в основе патологии. Раннее начало лечения имеет решающее значение для улучшения прогноза и снижения риска развития неврологических повреждений. ГАМ требует междисциплинарного подхода, объединяющего усилия гепатологов, неврологов, кардиологов и реаниматологов. Дальнейшие исследования должны быть направлены на уточнение молекулярных механизмов токсичности аммония и разработку эффективных методов детоксикации.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.