Неинвазивное трехмерное моделирование гемодинамики коронарных артерий на основе данных мультиспиральной компьютерно-томографической ангиографии для определения значимости стенозов: пилотное исследование

Как известно, "золотым стандартом" оценки функциональной значимости стенозов коронарных артерий (КА) у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) является фракционный резерв кровотока (Fractional Flow Reserve (FFR) — отношение давления прокисимальнее стеноза к давлению дистальнее стеноза) [1]. Хотя значимость FFR в принятии решения о реваскуляризации миокарда подтверждена в ряде крупных клинических исследований (DEFER [2], FAME [1], FAME-2 [3]), его широкое использование ограничивается высокой стоимостью одноразовых датчиков и процедуральными рисками.

Достижения в вычислительной гидродинамике позволяют определить FFR неинвазивно по данным компьютерно-томографической коронарной ангиографии (МСКТ-КАГ) [4]. Однако в реальной клинической практике метод используется редко, поскольку коммерчески доступная технология компании HeartFlow Inc. имеет высокую стоимость и ограниченную доступность.

В РФ специалистами Института вычислительной математики РАН и Сеченовского университета с помощью одномерной сетевой динамической модели гемодинамики показана умеренная корреляция расчетных данных и инвазивного FFR, при этом методика имеет достаточно высокий уровень точности [5].

Мы предполагаем, что трехмерное моделирование коронарной гидродинамики должно не менее точно отражать гемодинамическую значимость стенозов КА. Однако данных о применении трехмерных моделей коронарной гидродинамики в литературе, в т.ч. российской, представлено недостаточно.

В связи с этим целью исследования является оценка информативности трехмерной физико-математической модели локальной гемодинамики, основанной на данных компьютерно-томографической коронарной ангиографии, для неинвазивного определения функциональной значимости стенозов КА.

Материал и методы

Пациенты и дизайн исследования. Исследование наблюдательное, одноцентровое, выполнено в соответствии с положениями Хельсинкской декларации; протокол ЛЭК № 204 18.11.2020. Набор пациентов проводили с 2021 по 2023гг выборочным методом согласно критериям включения. Информированное письменное согласие получено от всех пациентов. Исследование выполнено с использованием оборудования ЦКП "Медицинская геномика" Томского НИМЦ.

По клиническим показаниям была выполнена МСКТ-КАГ и у части этих пациентов (n=9) перфузионная сцинтиграфия миокарда (ПСМ) по протоколу нагрузка-покой.

Критерии включения: 1) подозрение или установленный диагноз стабильной ИБС; 2) возраст 18-80 лет; 3) данные МСКТ-КАГ хорошего качества. Критерии исключения: 1) артефакты на МСКТ-КАГ изображениях; 2) ошибки реконструкции.

Далее выполняли численный расчет давления в пре- и постстенотических участках КА в модели функционального покоя и смоделированной гиперемии (МГ); на основании этого рассчитывали фракционный резерв кровотока для состояния функционального покоя (CT-FFR покой) и максимальной гиперемии (CT-FFR МГ). В анализ включали ствол ЛКА, проксимальные и средние сегменты передней нисходящей (ПНА), огибающей (ОА) и правой КА.

Первичной конечной точкой исследования является ассоциация значений расчетных CT-FFR покой и CT-FFR МГ к: 1) значениям степени стенозов КА; 2) значениям дефекта перфузии в состоянии стресс-теста по данным ПСМ.

МСКТ коронарография. Протокол МСКТ-КАГ описан нами ранее [6][7]. МСКТ-КАГ выполняли на 64-детекторых рентгеновских компьютерных томографах GE Healthcare, США с контрастированием (Ультравист 370, Байер, Германия). Изображения обрабатывали на рабочей станции AdvantageWorkstations VolumeShare 7 (GE Healthcare, США). На поперечных сечениях криволинейных реконструкций количественно оценивали степень стенозов КА по минимальному диаметру (в %).

ПСМ. Исследование выполняли по двухдневному протоколу "нагрузка-покой" на гибридном однофотонном эмисионном компьютерном томографе Discovery NM/CT570c (GE Healthcare, США), фармакологический тест выполняли с аденозитрифосфатом (160 мг/кг/мин); анализ изображений выполняли на рабочей станции Xeleris II (GE Healthcare, Haifa, Israel) с пакетом Corridor 4DM SPECT (University of Michigan, Ann Arbor, MI, USA) [6][8]. В результате постпроцессинговой обработки получили стандартные индексы нарушения миокардиальной перфузии: SSS, SRS и разница стресс-покой (Summed Difference Score), отражающие нарушения перфузии при выполнении нагрузочной пробы, в покое и их разницу. Нарушение перфузии оценивалось как значимое при значениях SSS ≥4 на уровне всего левого желудочка и при SS ≥2 на уровне отдельных сосудистых регионов [9].

Численное моделирование давления в КА

а) Сегментация КА

Полуавтоматическую сегментацию деперсонифицированных МСКТ изображений КА (в формате DICOM) выполняли с использованием расширения Segment Editor открытого программного обеспечения 3D Slicer (version 5.2.2) с применением метода порогового отсечения значений и ручной корректировки. На каждом срезе выделяли правую и левую КА. Путем отсечения областей, соответствующих плотностям атеросклеротических бляшек, моделировали стенозы. После сегментации всех срезов, выделенные области интереса соединялись между собой и сглаживались, в результате чего получали цифровую 3D-геометрию КА, которую экспортировали в формате stereolithography (stl) [10].

б) Численный расчет в COMSOL Multiphysics^®

Численное моделирование коронарного кровотока осуществляли с использованием пакета COMSOL Multiphysics^®, в который импортировали ранее изготовленную 3D-модель КА формате stl. Физические свойства жидкости: вязкость (η=4,5 мПа·с), плотность (ρ=1050 кг/м³). Граничные условия давления на входе в сеть принимали равными 100 Torr из расчета среднего давления для двух фаз систолы и диастолы. Граничные условия для давления на выходе со стороны капиллярной системы выбирали равными 0 Torr. Граничные условия для скорости потока крови на входе в сосуд указывались в зависимости от степени поражения сосуда (табл. 1) в состоянии функционального покоя и гиперемии [11]. В исследовании использовалась сетка под управлением физики (Physics-controlled mesh), представляющая собой предустановленные конфигурации, которые автоматически адаптируются под физические особенности задачи. Эффективной с точки зрений быстрых вычислений и точных результатов являлась сетка размеров "Coarse" и "Coarses".

Статистическая обработка данных. Оценку распределения количественных признаков выполняли при помощи теста Шапиро-Уилка. Количественные показатели представляли в виде медианы (Ме) и межквартильного интервала (Q25; Q75); качественные — в виде абсолютных и относительных частот. Анализ статистической значимости межгрупповых различий проводили при помощи критерия Манна-Уитни и Вилкоксона. Корреляционные связи количественных показателей оценивали по Спирмену. Для определения чувствительности и специфичности показателя CT-FFR МГ в определении стенозов ≥50% и ≥70% использовали ROC-анализ, с расчетом площади под кривой (AUC) и оптимального порогового значения. Для оценки ассоциации расчётного CT-FFR МГ и нарушений миокардиальной перфузии построена бинарная логистическая регрессия. Уровень статистической значимости при проверке гипотез установлен на уровне p<0,05.

Результаты

Для выполнения расчетов отобраны 15 пациентов, соответствующих критериям включения и исключения (табл. 2). Средний возраст составил 57,6±8,9 лет, среди них преобладали мужчины.

Сравнение CT-FFR и степени стеноза КА; анализ по сосудистым регионам

У вошедших в исследование 15 пациентов проанализировано 76 сосудистых сегментов (ствол ЛКА, проксимальные и средние сегменты ПНА, правой КА и ОА, а также хорошо развитая (>2 мм в диаметре) ветвь тупого края у одного пациента (была отнесена в бассейн ОА)). Из них 38 (47,4%) сегментов без сужения просвета, 22 (28,9%) — с поражением <50%; 7 (9%) — с поражением ≥50 — <70% и 9 (12%) с поражением ≥70%. Сравнение показателей фракционного резерва кровотока между сегментами с обструктивным и необструктивным поражением КА представлено в таблице 3. Так как существует две основные дефиниции обструктивного атеросклероза с пограничными значениями ≥50% и ≥70%, мы определи значения CT-FFR для каждого из этих вариантов.

Значения CT-FFR МГ были статистически значимо ниже в сегментах КА со стенозами ≥50% и ≥70%, по сравнению с таковыми сужениями <50% и <70%, соответственно. При МГ во всех группах наблюдалось статистически значимое снижение CT-FFR (p<0,05), что отражает более выраженное функциональное нарушение кровотока.

Результаты численного эксперимента моделирования коронарного кровотока в условиях стенозирующего атеросклероза КА и вычисленные значения CT-FFR по сосудистым регионам, суммарно для обструктивного и необструктивного поражения, представлены в таблице 4.

Средние значения CT-FFR в состоянии МГ статистически значимо (p<0,05) снижались по сравнению с показателями в покое во всех сегментах, что обусловлено наличием сужений эпикардиальных КА. Наиболее выраженное снижение CT-FFR отмечалось в проксимальных и средних сегментах ПНА.

Корреляционный анализ по сосудистым регионам выявил статистически значимую (p<0,05) связь между степенью стеноза и значениями CT-FFR в состоянии функционального покоя (ρ=-0,417) и МГ (ρ=-0,485), что подтверждает обратную зависимость между выраженностью стеноза и фракционным резервом кровотока (рис. 1).

ROC анализ показал высокую диагностическую эффективность CT-FFR МГ в выявлении стенозов ≥50%, с AUC 0,9. Чувствительность метода составила 93,7%, специфичность — 86,7% при пороговом значении CT-FFR ≤0,75 (рис. 2). Для стенозов ≥70% показатели ROC анализа составили: AUC=0,9, чувствительность и специфичность, при пороговом значении CT-FFR ≤0,78, 100,00% и 83,58% соответственно.

Взаимосвязь CT-FFR и нарушений миокардиальной перфузии: анализ по пациентам

ПСМ была выполнена 9 пациентам из 15. У остальных 6 пациентов стенозы КА не превышали 50% (25±20%, минимум 0; максимум — 45%). На основании отсутствия значимого стенозирования КА, нами было сделано допущение, что у этих пациентов миокардиальная перфузия не была нарушенной; у этих пациентов значения SSS и SS были установлено равными 0 [12, 13].

Среднее значение SSS составило 4±6, SRS 0±0,5. Среди 6 пациентов с SSS ≥4 (67%) значения CT-FFR МГ были статистически не значимо меньше, по сравнению с пациентами с SSS <4: 0,4±0,2 и 0,6±0,2 (p=0,22), соответственно. При этом установлена статистически значимая отрицательная взаимосвязь между минимальными значениями CT-FFR МГ и сцинтиграфическим показателем SSS (ρ=-0,41, p=0,02) (рис. 3). Это подтверждает ассоциацию CT-FFR с ишемией миокарда.

Взаимосвязь CT-FFR и нарушений миокардиальной перфузии: анализ по сосудистым регионам

Проанализировано 45 сосудистых территорий на полярных картах перфузии миокарда левого желудочка, из них 13 (28,8%) имели дефект перфузии SS ≥2. В сосудистых территориях с наличием дефекта перфузии SS ≥2 значения CT-FFR МГ были статистически значимо меньше, по сравнению с территориями с SS <2: 0,4±0,2 и 0,8±0,1 (p<0,001), соответственно. На рисунке 4 представлены диаграммы рассеивания минимальных значений CT-FFR МГ по сосудам и регионарных значений нарушения миокардиальной перфузии.

Однофакторный логистический регрессионный анализ показал, что значения CT-FFR МГ (для каждого 0,1) ассоциированы с регионарными значениями SS с отношением шансов 0,497 (95% доверительный интервал: 0,33-0,73; p<0,001; Nagelkerke 0,489) (рис. 5).

ROC-анализ (рис. 6) продемонстрировал высокую диагностическую точность CT-FFR МГ в определении регионарной ишемии миокарда (SS ≥2) с AUC 0,893, чувствительностью 92,3% и специфичностью 87,5% при пороговом значении ≤0,68.

Клинический пример определения CT-FFR МГ в ПНА представлен на рисунке 7. Стенозы в проксимальном и среднем сегментах гемодинамически значимы, о чем говорит наличие стресс-индуцированного дефекта перфузии по данным ПСМ в области верхушки и перегородки левого желудочка, также низкие значения CT-FFR МГ.

Обсуждение

Результаты данного пилотного исследования продемонстрировали возможность неинвазивной оценки анатомической и гемодинамической значимости стенозов КА с помощью разработанной трехмерной физико-математической модели на основе данных МСКТ-КАГ.

Снижение CT-FFR МГ в сегментах с обструктивным поражением КА подтверждает адекватность модели для идентификации анатомически значимых коронарных стенозов. Отрицательная корреляция между степенью анатомического стеноза и CT-FFR МГ логична и подтверждает общепринятое понимание, что чем выше степень сужения, тем больше нарушается кровоток и, соответственно, снижается FFR. Диагностическая точность CT-FFR МГ в определении ишемии миокарда (AUC 0,89) подтверждает его ценность в идентификации гемодинамически значимых стенозов.

Наши данные согласуются с международными исследованиями, подтверждающими корреляцию между CT-FFR и инвазивным FFR, а также его диагностическую точность в выявлении ишемии миокарда. В частности, исследования HeartFlow FFRct и DISCOVER-FLOW продемонстрировали высокую согласованность CT-FFR с инвазивным FFR, с коэффициентами корреляции, варьирующими от 0,68 до 0,86 [14][15]. Корреляция между степенью стеноза и CT-FFR (ρ=0,417 и ρ=-0,485), полученная в настоящей работе, также соответствует общемировым тенденциям, показывающим обратную зависимость функциональной значимости от анатомической тяжести. Наличие статистически значимой корреляции между CT-FFR в состоянии покоя также согласуются с данными, полученными ранее. В работе [16] постстенотический градиент давления в покое (Pd/Pa) обладал сопоставимой диагностической точностью и демонстрировал сходные ассоциации с риском развития крупных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий при сравнении FFR. Диагностическая точность в данном исследовании (AUC 0,9 для стенозов >50% и AUC 0,893 для перфузионных нарушений SS ≥2) сопоставима с таковой, полученной в ряде других исследований, где AUC для CT-FFR варьируется в диапазоне 0,8-0,9 [17]. Высокая чувствительность и специфичность, полученные в нашем исследовании, также подтверждают надежность и перспективу разработанного алгоритма. Впервые, в данном контексте, мы провели детальный анализ взаимосвязи CT-FFR с данными ПСМ, продемонстрировав прямую ассоциацию между расчетным функциональным показателем и объективным маркером ишемии миокарда, полученным неинвазивным методом. Выбор ПСМ в качестве референсного метода обусловлен ее доступностью. При этом необходимо признать, что среди неинвазивных методов визуализации ишемии, ПСМ обладает наименьшей информативностью [18][19], что связано с субоптимальным пространственным разрешением, относительным характером оценки дефектов перфузии (без количественного анализа), невыполнением коррекции аттенюации в ряде исследований.

Большинство существующих работ фокусируются на сравнении CT-FFR с инвазивным FFR. Наше исследование расширяет доказательную базу, подтверждая, что CT-FFR, полученный с помощью предложенной модели, не только коррелирует с анатомической значимостью стеноза, но и отражает функциональные изменения на уровне миокардиальной перфузии. Использование ПСМ в качестве референсного метода для функциональной оценки является важным шагом, т.к. она широко доступна и валидирована для диагностики ишемии. Корреляция с данными ПСМ подтверждает валидность модели для идентификации ишемии.

В работе Гогниевой Д. Г. и др. [5] отмечается высокая корреляция расчетного CT-FFR со степенью выраженности стенозов и их функциональной значимостью, что сопоставимо с результатами настоящего исследования. Значимость нашего исследования заключается в использовании трехмерной модели коронарного кровотока, оперативности проведения расчетов CT-FFR, что позволяет проводить оценку нарушений гемодинамики при наличии стенозов КА.

Несмотря на общие тенденции и сходство с данными мировой литературы, в нашей работе впервые валидирована трехмерная математическая модель CT-FFR, не требующая высокопроизводительных коммерческих платформ. Это позволяет существенно снизить экономические барьеры для широкого применения метода.

Ограничения исследования. Настоящее исследование имеет ряд ограничений: 1) малый объем выборки определяет исследование как пилотное и ограничивает его статистическую мощность; 2) одноцентовой характер исследования влияет на общую применимость полученных результатов; 3) ПСМ, как референтный метод, имеет свои ограничения в диагностической точности, по сравнению с инвазивным FFR или позитронно-эмиссионной томографии [18][19]; 4) у части пациентов миокардиальная перфузия принята за нормальную на основании отсутствия обструктивного поражения КА; 5) использование допущений при задании граничных условий является упрощением реальной физиологии кровотока и может вносить погрешности в расчеты; 6) нельзя полностью исключить ошибки 3D сегментации КА; 7) при выполнении ROC анализа имеется превалирование сегментов со стенозированием <50% и <70%, что могло отразиться на показателях диагностической точности.

Заключение

Результаты данного пилотного исследования подтверждают, что трехмерная модель CT-FFR, основанная на данных МСКТ-КАГ, информативна для оценки значимости стенозов КА. Дальнейшая проверка модели на большей выборке представляется перспективным направлением междисциплинарных исследований. Внедрение метода может оптимизировать диагностику и стратификацию риска ИБС, а также снизить потребность в инвазивных процедурах и связанные с ними риски.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.