Блокада задней ветви левой ножки пучка Гиса — эпифеномен нижнесептального фиброза миокарда или независимый предиктор летальности у пациентов с генетической кардиомиопатией?

Нарушения сердечного ритма и проводимости нередко встречаются у пациентов со структурными заболеваниями сердца и кардиомиопатиями (КМП). При некоторых генетически детерминированных КМП дефекты проводимости и аритмии встречаются чаще — например, при КМП, ассоциированной с мутациями в гене ламина А/C (LMNA) и генах ионных каналов (SCN5A, TRPM4). Поражение проводящей системы сердца имеет специфические особенности при воспалительной и аритмогенной КМП, при сердечном саркоидозе [1][2].

Современная электрофизиологическая модель активации желудочков представляет собой квадрофасцикулярную систему разветвлений пучка Гиса на правую ножку и три пучка левой ножки. В литературе представлен ряд экспериментальных работ, которые неоспоримо доказывают, что левая ножка пучка Гиса (ЛНПГ) в большинстве случаев (>85%) имеет вееро­образную или трехпучковую структуру, с разветвлением на три пучка различной морфологической структуры: левая передняя ветвь, левая задняя ветвь и левая перегородочная (или медиальная) ветвь [3-6]. Однако следует отметить значительную индивидуальную вариабельность в строении ЛНПГ, что контрастирует с правой ножкой пучка Гиса (ПНПГ), которая является единой дискретной структурой проводимости с одинаковым началом в разветвлённой части пучка Гиса и предсказуемой анатомией прохождения в межжелудочковой перегородке [7].

Клиническая картина фасцикулярных дромотропных дефектов в порядке убывания частоты нарушений выглядит следующим образом: блокада передней ветви ЛНПГ (БПВЛНПГ), блокада ПНПГ (БПНПГ), блокада ЛНПГ (БЛНПГ), блокада медиальной ветви ЛНПГ и блокада задней ветви ЛНПГ (БЗВЛНПГ). Эта классификация основана на анатомических и генетически обусловленных различиях между ветвями и пучками, с учетом степени физиологической уязвимости — на основании восприимчивости внутрижелудочковой проводящей системы к воздействию различных патологических процессов [7-9].

БПВЛНПГ наиболее часто встречается у пациентов с различной нозологией, в т.ч. и с КМП [4]. Передняя ветвь анатомически расположена субэндокардиально по диагонали выходного тракта левого желудочка (ЛЖ), эта область подвержена наибольшему механическому воздействию — повышенной турбулентности кровотока и высокому внутрижелудочковому давлению, что частично объясняет уязвимость передней ветви ЛНПГ [3][7-9].

БПНПГ встречается реже у пациентов с КМП (2-6%), но является одним из распространенных электрокардиографических (ЭКГ) признаков сердечного саркоидоза и фенотипа КМП при нейромышечных заболеваниях (специфична для дистрофинопатий) [2][10].

БЛНПГ определяется примерно у одной трети пациентов с дилатационной КМП (ДКМП) и может предшествовать развитию структурных изменений в сердце [2][10][11]. По данным магнитно-­резонансной томографии (МРТ) сердца, у пациентов с полной БЛНПГ наблюдается более высокая распространенность септального фиброза по сравнению с лицами с нормальной внутри- и межжелудочковой проводимостью [2][12].

БЗВЛНПГ является редкой находкой при ЭКГ исследовании — в общей популяции составляет 0,1% от всех дромотропных дефектов и крайне редко встречается в изолированном виде (чаще в сочетании с БПНПГ и описаны единичные случаи с блокадой медиальной ветви) [9]. В желудочковой проводящей системе левый задний пучок, расположенный в наиболее "механически защищенной" нижнезадней области ЛЖ, анатомически толще (6 мм vs 3 мм) и короче (30 мм vs 35 мм) своего переднего аналога — передней ветви ЛНПГ, имеет двой­ное кровоснабжение (из передней и задней нисходящих коронарных артерий), находится в области меньшей турбулентности и, как следствие, является менее уязвимым для повреждения [7]. Распространенность БЗВЛНПГ составляет менее 0,1% в общей популяции и 0,06% у молодых людей [9][13]. БЗВЛНПГ может быть связана с гипертрофией правого желудочка (ПЖ) и с другими причинами поражениями миокарда, топически соответствующими локализации левой задней ветви: нижний инфаркт миокарда (наиболее частая причина — 5,5%) [14], миокардит, гемохроматоз, болезнь Фабри, сердечный амилоидоз и КМП Шагаса. Наиболее хорошо изучена частота развития БЗВЛНПГ у пациентов с болезнью Шагаса (0,7%) и повреждением миокарда в острой фазе ишемии (0,2-0,4%) [9][14]. В отличие от БЛНПГ (с высоким многолетним научным интересом к электрофизиологии БЛНПГ и аспектам ресинхронизирующей терапии), распространенность БЗВЛНПГ при КМП практически не изучена, в литературе встречаются единичные эпидемиологические публикации с анализом значимости фасцикулярных блокад.

Для установления этиологического диагноза, лежащего в основе любого фенотипа КМП, экспертами Европейского общества кардиологов в 2023г предложен КМП-ориентированный мультимодальный подход с применением "красных флагов" (специфических признаков), который позволяет максимально точно определить природу основного заболевания, выбрать диагностическую и терапевтическую персонализированную стратегию с оценкой рисков [15]. Так, анализ ЭКГ помогает выявить низкий вольтаж QRS и/или отрицательные зубцы T (в нижнебоковых отведениях), характерные для большинства десмосомных вариантов, в то время как дромотропные нарушения, в частности, атриовентрикулярные блокады (АВБ), являются более специфичными для LMNA вариантов [15][16]. ЭКГ аномалии при КМП, ассоциированной с вариантами гена дистрофина (DMD), имитируют задний, нижний и/или боковой инфаркт миокарда с патологическими зубцами Q в отведениях I, aVL и V6 (или II, III и aVF); дистрофинопатии характеризуются высокоамплитудными зубцами R в отведениях V1 и V2 [10]. Изменения ЭКГ при сердечном саркоидозе включают АВБ, фрагментацию QRS и блокады ножек пучка Гиса [17]. Специфические ЭКГ паттерны, характеристики фиброза миокарда в сочетании с генетическим анализом способствуют интегральной оценке фенотипа КМП и стратификации риска с последующей модификацией связанных с КМП аритмических факторов. Фиброз миокарда обнаруживается при МРТ у 25-30% пациентов с ДКМП и имеет независимое прогностическое значение, помимо фракции выброса (ФВ) ЛЖ, в прогнозировании внезапной сердечной смерти (ВСС) [15]. Так, среднестеночный и субэпикардиальный типы фиброза ассоциируются с более высокой частотой желудочковых тахиаритмий (ЖТА) даже у пациентов с сохраненной или слегка сниженной ФВ ЛЖ, в то время как у пациентов с низкой ФВ ЛЖ, но без фиброза миокарда, наблюдается меньше аритмических событий [18]. По данным современных исследований топические и количественные характеристики фиброза (протяженность, глубина расположения, степень распределения) являются все более решающими факторами, определяющими риск ВСС [19][20]. В последние годы активно изучается клиническая и прогностическая роль кольцевидного фиброза, который авторы Augusto J, et al. (2020) впервые подробно изучили у 89 генотипированных пациентов с ДКМП: циркулярный фиброз ("кольцо фиброза") был обнаружен у 78% пациентов с патогенными вариантами в генах десмоплакина (DSP) и филамина-­C (FLNC), в то время как при других генотипах, включающих варианты титина (TTN) и других генов саркомера, кольцевидный паттерн не наблюдался [19]. В недавнем исследовании генотипированной когорты КМП (115 пациентов с кольцевидным фиброзом, медиана наблюдения 4,6 лет) аритмические события (ВСС, устойчивая ЖТА, аппаратная шоковая терапия) были зарегистрированы у 19% пациентов (3,8 событий/100 пациентов/год). В результате многофакторного анализа, авторами были выявлены три независимых предиктора ВСС — наличие патологических зубцов Q передней локализации (отношение рисков (HR) 4,64; p=0,018), расширение QRS (HR 1,03; p<0,001) и МРТ индекс конечно-­диастолического объема ЛЖ (HR 1,01; p=0,04) [20]. Интересно, что у 14,8% (17 из 115) пациентов, имеющих кольцевидный паттерн фиброза, не регистрировались аномальные ЭКГ и неблагоприятные события [20]. Этот факт свидетельствует о нелинейной корреляции значимого фиброза миокарда с развитием дромотропных изменений. Роль ширины комплекса QRS в стратификации риска ДКМП хорошо известна, параметр включен в модели риска для прогнозирования жизнеугрожающих ЖТА [21]. Благодаря наиболее изученному гену LMNA известна более высокая распространенность и клиническая значимость АВБ и ПБЛНПГ при ламинопатиях [2][10][15]. Однако исследований по оценке взаимосвязи генотипов КМП, паттернов фиброза миокарда и нарушений фасцикулярной проводимости ранее не проводилось. По нашему опыту, БЗВЛНПГ значимо чаще, чем принято считать, наблюдается у пациентов с ДКМП и является недооцененным прогностическим ЭКГ-маркером.

Цель исследования — комплексное изучение взаимосвязи основных генотипов ДКМП с морфофункциональными, дромотропными и структурными изменениями миокарда с оценкой клинических исходов и анализом факторов риска жизнеугрожающих ЖТА и летальных исходов.

Материал и методы

В одноцентровое исследование включили наблюдательную когорту семейной ДКМП из 109 генотипированных пациентов. Период наблюдения составил 5 лет (Ме 62 [ 46; 92] мес.). При включении пациентов с ДКМП в исследование оценивали эхокардиографические морфофункциональные критерии нарушения структуры, функции и геометрии ЛЖ: увеличение индексированного конечно-­диастолического диамет­ра (иКДД) ЛЖ (иКДД >31 мм/м² у женщин, иКДД >34 мм/м² у мужчин) и/или конечно-­диастолического объёма ЛЖ, индексированного к площади поверхности тела (иКДО ЛЖ) >61 мл/м² для женщин, иКДО ЛЖ >74 мл/м² для мужчин, и систолическая дисфункция со снижением ФВ ЛЖ ≤49% или фракции укорочения <25% [12].

Наличие первичных клапанных пороков сердца и врожденных аномалий сердца, а также синдромальных, воспалительных и токсических фенотипов КМП считали критериями исключения для настоящего исследования.

Всем пациентам когорты проведен комплекс клинических исследований, включающих: физикальное обследование с изучением семейного анамнеза и родословных в 3-х поколениях; эхокардиография с дополнительной оценкой сократимости желудочков по данным продольной деформации; ЭКГ-12 в покое и суточное мониторирование ЭКГ. Среди стандартных ЭКГ параметров оценивали ритм, частоту сердечных сокращений (ЧСС), электрическую ось сердца, PR интервал, ширину и фрагментацию QRS, длительность Р волны и межпредсердную блокаду, АВБ и блокады ножек пучка Гиса. Применяли следующие критерии БПВЛНПГ — отклонение α-угла QRS от -45° до -60°, глубокий зубец S в отведениях II, III и aVF (S_III > S_II). БЗВЛНПГ определялась при наличии следующих признаков: отклонение α-угла QRS от 100° до 180°, rS-паттерн в отведениях I и aVL; амплитуда R_III > R_II; qR в отведениях III или aVF; длительность QRS <120 мс (при изолированной блокаде); отсутствие паттерна QS в отведениях I и aVL (рис. 1 А). Блокаду медиальной ветви ЛНПГ диагностировали при отсутствии зубцов q в отведениях I, V5-6 (и/или в нижних отведениях в случаях с вертикальной осью сердца и отклонением вправо), при повышенной амплитуде зубцов R (R в V1 ≥5 мм) и увеличенным соотношением R/S (R/S >1) в отведениях V1-V2 (рис. 1 В). Полную БЛНПГ диагностировали по критериям Strauss D, et al. (2011) при длительности QRS ≥140 мс (130 мс у женщин) и наличии паттерна QS или rS в V1 и V2 (с зазубриной или притуплением середины QRS в ≥2 отведениях V1-2, V5-6, I и aVL) [11]. Низкий вольтаж QRS определяли по амплитудам QRS от надира до пика в 12 отведениях (<10 мм во всех прекордиальных отведениях и <5 мм во всех отведениях от конечностей).

МРТ исследование сердца с контрастированием выполнили 89 пациентам (81,6%). Критериями кольцевидного фиброза считали обнаружение субэпикардиального и/или интрамиокардиального (среднестеночного) позднего накопления гадолиния (ПНГ) в одном поперечном срезе в ≥3 смежных сегментах (рис. 2 А, Б). Индекс трансмуральности (ИТ) оценивали по толщине ПНГ (соотношение максимальной толщины включения парамагнетика и толщины мио­карда в каждом сегменте). Средний индекс 75% (70-85%) миокардиальной задержки контраста в пределах сегмента считали субтрансмуральным, >85% — трансмуральным (рис. 2 Г, Д). У 83 лиц интактность коронарных артерий была верифицирована с помощью R-контрастной селективной коронароангиографии или компьютерно-­томографической ангиографии.

При включении в исследование у всех участников (в т.ч. у родственников пробандов) было получено письменное информированное согласие. Геномная ДНК от 109 пробандов была использована для высокопроизводительного секвенирования (с применением таргетной панели/174 гена или клинического экзома) на приборе MiSeq System (Illumina Inc., San Diego, US). Патогенность идентифицированных мутаций определяли согласно рекомендациям Американской Коллегии Медицинской Генетики c классификацией вариантов на патогенные (pathogenic variant, PV) и вероятно патогенные (likely pathogenic variant, LPV), варианты неопределённой клинической значимости (variant of unknown significance, VUS) и доброкачественные (BV и LBV) [22]. Верификацию выявленных мутаций у пробандов (n=84) и у родственников с положительным КМП фенотипом (n=25) проводили с помощью прямого автоматического секвенирования по методу Sanger. Генотип-­позитивными считали пациентов с патогенными или вероятно патогенными вариантами (P/LP) с доказанной клинической значимостью. Первого члена семьи, обратившегося с симптомами заболевания за медицинской помощью, считали пробандом.

Согласно текущим рекомендациям по терапии сердечной недостаточности [23] всем пациентам с симптомной сердечной недостаточностью и ФВ ЛЖ ≤40% была инициирована комбинированная четырехком­понентная терапия с применением ингибитора ан­гио­тензинпревращающего фермента или валсар­тан+­­сакубитрила, бета-адреноблокатора, антагониста аль­до­стерона и ингибитора натрий-­глюкозного котранс­портера 2 типа (дапаглифлозин или эмпагли­флозин).

Дизайн исследования. Для ретроспективного ана­лиза из совокупной наблюдательной выборки (n=109) были исключены выбывшие (n=8; смена страны жительства или отказ от ежегодного динамического наблюдения); пациенты, умершие от известных интеркурирующих и онкологических причин (n=8), лица с ранее имплантированными МРТ-несовместимыми устройствами (до момента включения в исследование, n=5), пациенты с патогенными мутациями в ≥2 разных генах (n=4), пациенты с сопутствующей иммуновоспалительной патологией (миокардит, сердечный саркоидоз, семейная средиземноморская лихорадка, n=6), а также участники с отсутствием доступных для анализа данных ЭКГ, МРТ или коронароангиографии (n=13). Таким образом, была сформирована целевая проспективная когорта из 65 генотип-­позитивных пациентов с семейной ДКМП (48/73,8% мужчин, возраст 38 [ 25; 52] лет, ФВ ЛЖ 35 [ 21; 45]%). Ис­ходная клиническая характеристика пациентов с ДКМП представлена в таблице 1.

Конечная точка. В качестве первичной конечной точки (ПКТ) в исследовании приняты ЖТА эпизоды, включающие устойчивую желудочковую тахикардию (ЖТ) или фибрилляцию желудочков (ФЖ), ВСС, остановку сердца с успешной легочно-­сердечной реанимацией и обоснованную аппаратную имплантируемый кардиовертер-­дефибриллятор терапию ЖТ/ФЖ. Композитная конечная точка (ККТ) включала смерть от всех кардиоваскулярных (КВ) причин, трансплантацию сердца (ТС) и экстренную механическую поддержку кровообращения (имплантация вспомогательного устройства LVAD).

Статистический анализ проводили с помощью биостатистических методов с применением программы SPSS для Windows (версия 23.0). Критическое значение уровня статистической значимости при проверке нулевых гипотез принималось равным 0,05. Проверка нормальности распределения количественных признаков в группах сравнения проводилась с использованием критериев Шапиро-­Уилка. При нормальном распределении данные представляли как среднее и стандартное отклонение (M±SD). Количественные признаки, не соответствующие закону нормального распределения, представлены в виде медианы, нижнего и верхнего квартилей (Me [LQ; UQ]). Для качественных признаков были рассчитаны абсолютные значения (n) проявления признака и частота проявления признака в процентах (%). Статистическая обработка количественных показателей проведена с использованием рангового критерия Краскела-­Уоллиса при сравнении медиан (средних) для трех независимых групп, для сравнения номинальных показателей применяли
хи-критерий Пирсона (χ² с поправкой Бон­феррони). Для оценки степени и направления взаимосвязей между анализируемыми параметрами применяли корреляционный анализ Спирмена с использованием коэффициентов ранговой корреляции (rs).

Взаимосвязи между клиническим исходом болезни, генотипом и предполагаемыми факторами риска проводили с использованием регрессионного анализа Кокса. Бессобытийную кумулятивную выживаемость оценивали с помощью анализа кривых Каплана-­Мейера. Поиск независимых предикторов событийной конечной точки в исследовании и оценку экспоненциальной функции HR проводили с помощью одно- и многофакторного регрессионного анализа пропорциональных рисков Кокса.

Результаты

В соответствии с генотипами когорту разделили на 3 группы: 1) пациенты с LP/P вариантами TTNtv в гене титина (n=24); 2) ламинопатии с LP/P вариантами в гене LMNA (n=22); 3) пациенты с LP/P вариантами в генах DSP, DES и FLNC (n=19). Клиническая характеристика групп представлена в таблице 1 и на рисунках 2-5.

Все LP/P варианты TTNtv были гетерозиготными и включали 6 патогенных вариантов с преждевременным стоп-кодоном, 12 LP вариантов с делециями со сдвигом рамки считывания и 1 сплайсинг-­вариант. Большинство LP/P вариантов TTNtv были новыми (16/19; 84,2%) и находились в экзонах А-диапазона (рис. 3 А). У 4-х пациентов идентифицировано по два LP/P варианта TTNtv. Группа c TTNtv отличалась по возрасту и полу (доминировали мужчины старшего возраста) и состояла из 19 пробандов и 5 родственников с положительной косегрегацией (генотип-­позитивные члены семьи с положительным фенотипом ДКМП).

Группа с ламинопатиями состояла из 13 пробандов и 9 родственников с положительными генотипом и фенотипом. Из 12 идентифицированных LP/P вариантов 6 были новыми, миссенс механизм мутаций обнаружен у 7 пациентов, сплайсинг — у одного, четверо LMNA носителей имели делеции со сдвигом рамки считывания, один пациент — индел (рис. 4 А). Группа носителей LP/P вариантов в генах DSP, FLNC, DES и состояла из 11 пробандов и 8 родственников, 7 (из них 5 новых) вариантов относились к делециям со сдвигом рамки считывания, среди 4 миссенс вариантов новыми были FLNC и DES (гетерозиготные) и DSP (гомозиготная и компаунд) мутации (рис. 5 А).

У всех пациентов анализируемой когорты выявлена аномальная ЭКГ с изменениями, отражающими нарушение процессов деполяризации или реполяризации миокарда. В группах обнаружены значительные различия в распространенности низкого вольтажа QRS в отведениях от конечностей — у пациентов с DSP и FLNC генотипами низковольтный паттерн встречался значимо чаще. Исходно >40% носителей LP/P вариантов во 2-й и 3-й группах имели низковольтную ЭКГ в отведениях от конечностей или в грудных отведениях. Фрагментация QRS выявлена у 67,7% пациентов. Псевдо-­инфарктные Q зубцы и отсутствие прироста зубца R в отведениях V1-V3 наблюдались у 38,5% пациентов, а отрицательные Т зубцы (преимущественно в нижнебоковых сегментах) обнаружены в 70,8% случаев. Нарушения проводимости в виде АВБ 1-3 степени доминировали у лиц с LMNA генотипом, БПВЛНПГ чаще регистрировалась у носителей TTNtv. ПБЛНПГ выявлена у 32,3% пациентов и чаще наблюдалась у LMNA носителей. БЗВЛНПГ обнаружена у 12 (18,5%) лиц, изолированная БЗВЛНПГ регистрировалась в 2 раза чаще, чем в сочетании с БПНПГ или блокадой медиальной ветви ЛНПГ. БПНПГ выявлена в 6,15% случаев, бифасцикулярная блокада — у 7,69% лиц анализируемой когорты (табл. 1).

Структурные изменения по данным МРТ обнаружены у 32 (49,2%) пациентов, чаще всего (75%) наблюдались варианты "неишемического" интрамиокардиального или субэпикардиального ПНГ (рис. 1 А-В). Однако у 12,3% лиц выявлен уникальный "псевдоинфарктный/ишемический" субтрансмуральный (n=3) и трансмуральный (n=5) вариант ПНГ (рис. 1 Г, Д) в нижней стенке ЛЖ с различной степенью вовлечения септальной и латеральной стенки (у 7 из 8 пациентов также наблюдался базальный и среднесептальный интрамиокардиальный тип ПНГ). В 2 (3,1%) случаях выявлен (суб)трансмуральный фиброз передней стенки ЛЖ (рис. 1 Г, Д). У TTNtv носителей заместительный фиброз встречался реже по сравнению с LMNA и DSP/DES/FLNC генотипами (χ²=15,1; р<0,001). ПНГ чаще определялось в септальных, передних и переднебоковых сегментах ЛЖ по сравнению с нижней локализацией. Кольцевидный фиброз у пациентов с TTNtv генотипом обнаружен только в одном случае, в сопоставлении с высокой распространенностью циркулярного паттерна у пациентов 2-й и 3-й групп (р<0,001). Частота неблагоприятных исходов у TTNtv носителей в 5-летнем периоде наблюдения также была значимо ниже (р<0,04), чем у носителей LMNA/DSP/DES/FLNC мутаций.

Кольцевидный фиброз с вовлечением нижнелате­ральных или нижнесептальных сегментов выявлен у 16 (24,6%) пациентов, в половине случаев отмечалось (суб)трансмуральное поражение нижней стенки с ИТ ≥75% (рис. 1 Г, Д). В 5 случаях обнаружен трансмуральный тип фиброза (рис. 3-5). В 75% (12 из 16) случаев кольцевидного нижнего фиброза (в т.ч. у 100% лиц с нижним трансмуральным типом ПНГ) определялась БЗВЛНПГ (χ²=28,1; р=0,0001; коэффициент Крамера 0,89; сила связи очень сильная). Следует отметить, что ни в одном из случаев (суб)трансмурального "ишемического" типа фиброза нижней стенки ЛЖ у пациентов с ДКМП не наблюдались классические ЭКГ признаки постинфарктного рубцового повреждения (qR или QS в отведениях II, III, aVF), однако у всех была выявлена БЗВЛНПГ с низковольтными QRS комплексами в отведениях от конечностей, а у 75% — экстремальное снижение амплитуды зубца R (≤1 мм) в отведениях I, aVL и менее 2 мм (≥ в 3-х отведениях) V1-V5 (рис. 4 Б-2).

В результате корреляционного анализа структурных показателей МРТ и ЭКГ параметров выявлены положительные ранговые корреляции Спирмена между кольцевидным паттерном фиброза и шириной QRS (rs=0,412; р=0,001), пространственным углом QRS-T (rs=0,482; р<0,001), амплитудой Р волны (rs=0,401; р=0,007) и количеством отведений с фрагментацией QRS (rs=0,553; р<0,001), отрицательные корреляции обнаружены между циркулярным фиброзом и амплитудой R зубцов (rs=-0,494; р<0,001). Кольцевидный фиброз с вовлечением нижнелатеральных и/или нижнесептальных сегментов был связан с более высокой ЧСС при неустойчивой ЖТ (rs=0,457; р<0,001) и БЗВЛНПГ (rs=0,762; р<0,001). Трансмуральный и субтрансмуральный типы (ИТ 75-100%) фиброза в нижних сегментах ЛЖ были ассоциированы с БЗВЛНПГ (χ²=24,2; р=0,0001; коэффициент Крамера 0,87; сила связи очень сильная). Эпизоды устойчивой ЖТ коррелировали с шириной QRS (rs=0,351; р=0,006), пространственным углом QRS-T (rs=0,387; р=0,005), БЗВЛНПГ (rs=0,307; р=0,014) и нижнесептальной локализацией фиброза (rs=0,557; р<0,001).

Оценка ПКТ, предикторов ВСС/ЖТА и стратификация риска. В 5-летнем периоде 32 пациента с генетически детерминированной ДКМП достигли ПКТ, бессобытийная выживаемость составила 50,8% (95% доверительный интервал (ДИ): 0,45-0,62). У 2 пациентов была документирована ВСС, у 8 — обоснованная имплантируемый кардиовертер-­дефибриллятор-шоковая терапия, у 5 — аппаратная терапия ЖТ антитахикардической стимуляцией, и у 17 пациентов устойчивая ЖТ была выявлена по данным серийного мониторинга ЭКГ.

У пациентов с ПКТ чаще выявлялись пароксизмы неустойчивой быстрой ЖТ (χ²=12,4; р=0,0001) и дромотропные нарушения (χ²=5,99; р=0,014) — почти 1/3 лиц с ЖТА/ВСС (31,3%) исходно имели БЗВЛНПГ, которая у лиц без ЖТА наблюдалась в 3,12%. Распространенность LMNA генотипа (χ²=5,58; р=0,018) и структурных изменений миокарда были значимо выше у пациентов с ПКТ (септальный и нижнесептальный фиброз: χ²=19,9; р=0,0001; кольцевидный паттерн фиброза: χ²=13,6; р=0,0001). Патологический показатель пространственного угла QRS-T (127±11,2 vs 89±10,4; р=0,02) и более значительное расширение QRS (р=0,03) также ассоциировались с ПКТ, тогда как параметры КДО/КСО ЛЖ и ФВ ЛЖ значимо не отличались.

Для определения клинических предикторов ПКТ проведен однофакторный регрессионный анализ пропорциональных рисков Кокса. Определены независимые факторы риска ЖТА/ВСС: БЗВЛНПГ (HR 3,16), LMNA генотип (HR 4,63), быстрая неустойчивая ЖТ (HR 1,014), септальный фиброз (HR 10,15), кольцевидный фиброз (HR 4,27). Результаты регрессии представлены в таблице 2.

Для определения независимых предикторов ВСС/ЖТА проведен многофакторный анализ ПКТ с оценкой пропорциональных рисков Кокса методом пошагового исключения значимых факторов (р<0,05), выявленных при однофакторном анализе. С использованием матрицы корреляции определены две пары признаков с сильной линейной и ранговой взаимосвязью (при rs≥0,76; р≤0,0001), вследствие чего из регрессионного анализа для решения проблемы коллинеарности удаляли один из двух высоко коррелируемых предикторов. Предварительное удаление переменных проведено в 2-х парах признаков: 1) фиброз миокарда нижнесептальной локализации и БЗВЛНПГ, 2) септальный и кольцевидный фиброз. В результате многофакторной регрессии были построены три прогностические модели риска жизнеугрожающих ЖТА и определены четыре независимых предиктора жизнеугрожающих ЖТА и ВСС у пациентов с семейной ДКМП: LMNA генотип (HR 6,83; 95% ДИ: 2,35-19,9; р=0,0001); кольцевидный паттерн ПНГ с фиброзом нижней стенки ЛЖ (HR 3,33; 95% ДИ: 1,47-7,56; р=0,004), БЗВЛНПГ (HR 3,07; 95% ДИ: 1,48-6,38; р=0,003) и быстрая неустойчивая ЖТ (HR 1,018; 95% ДИ: 1,006-1,031; р=0,003). Согласно регрессионной модели-1 у пациентов с пароксизмальной неустойчивой ЖТ с ЧСС ≥160 уд. в мин кольцевидный нижнесептальный фиброз повышает риск ВСС в 4,6 раз и увеличивает вероятность развития злокачественных ЖТА до 82%. Риск ЖТА/ВСС у носителей LMNA мутаций возрастает в 3,3 раза (вероятность 77%) от момента развития заместительного кольцевидного фиброза с вовлечением нижней стенки (модель-2), а присоединение дромотропного дефекта в виде БЗВЛНПГ у пациентов с LMNA генотипом ассоциируется с возрастающим в 4,7 раз риском ЖТА/ВСС, что определяет 82,3% вероятность достижения ПКК (модель-3). Результаты многофакторной Кокс регрессии представлены в таблице 3.

Оценка ККТ, предикторов летальности и стратификация риска смерти от всех КВ причин. В 5-летний период наблюдения (Ме 62 [ 46; 92] мес.) кумулятивная выживаемость без учета ТС составила 69,2% (95% ДИ: 0,64-0,75), бессобытийная выживаемость — 53,8% (95% ДИ: 0,47-0,58). ККТ достигли 30 пациентов (46,2%) с зарегистрированным летальным исходом от всех КВ причин, экстренной механической поддержкой с последующей ТС. Ортотопическая ТС выполнена 19 пациентам (из них 9 пациентов умерли через 1-13 мес. после проведения ТС) и у 11 пациентов, находившихся в листе ожидания ТС, причина смерти была документирована при аутопсии или по медицинскому свидетельству о смерти.

Обнаружены положительные корреляции ККТ с КСО ЛЖ (rs=0,333; р=0,01), ЧCC (rs=0,379; р=0,003), кольцевидным фиброзом с поражением нижней стенки (rs=0,619; р<0,001), БЗВЛНПГ (rs=0,501; р<0,001) и отрицательные корреляции со снижением сократительной функции ПЖ (TAPSE) (rs=-0,656; р<0,001), ФВ ЛЖ (rs=-0,588; р<0,001) и кольцевидным фиброзом с преимущественной локализацией в передней стенке ЛЖ (rs=-0,351; р=0,004).

Для определения значимых предикторов ККТ проведен однофакторный анализ пропорциональных рис­ков Кокса (табл. 4). Прогностическую значимость (р<0,025) продемонстрировали следующие факторы: кольцевидный тип ПНГ с нижним или нижнесептальным фиброзом, БЗВЛНПГ, ранняя фибрилляция предсердий (в возрасте <40 лет) с присоединением БЗВЛНПГ, систолическая дисфункция ЛЖ и TAPSE.

Для определения независимых предикторов КВ летальности проведен многофакторный анализ ККТ с оценкой пропорциональных рисков Кокса методом Вальда с пошаговым исключением статистически значимых факторов риска, выявленных при однофакторном анализе. Предварительное удаление одной из переменных для преодоления коллинеарности проведено в 2-х парах высоко коррелируемых предикторов: 1) фиброз миокарда нижней локализации и БЗВЛНПГ, 2) фибрилляция предсердий на фоне БЗВЛНПГ и изолированная БЗВЛНПГ. Таким образом, построены три прогностические модели риска развития комбинированных исходов и КВ летальности (табл. 5), которые подтвердили предиктивную значимость для четырёх независимых предикторов летальных событий/ККТ у пациентов с семейной ДКМП: кольцевидный паттерн ПНГ с преобладающим фиброзом нижней стенки ЛЖ (HR 4,74; 95% ДИ: 2,32-10,1; р=0,0001), БЗВЛНПГ (HR 3,12; 95% ДИ: 1,47-6,61; р=0,003), систолическая дисфункция ЛЖ (ФВ ЛЖ: HR 0,937; 95% ДИ: 0,895-0,981; р=0,005) и сократительная дисфункция ПЖ (TAPSE: HR 0,888; 95% ДИ: 0,818-0,963; р=0,004). Так, кольцевидный паттерн ПНГ с преобладающим фиброзом в нижней стенке ЛЖ (нижнесептальной и/или нижнебоковой локализации) при снижении ФВ ЛЖ ассоциируется с 4,7-кратным повышением риска смерти, а при ухудшении сократительной функции ПЖ (снижение TAPSE) — с 3,8-кратным ростом риска развития летальных событий/ККТ. Развитие БЗВЛНПГ у пациентов с систолической дисфункцией ЛЖ сопряжено с 3-кратным повышением риска смерти от всех КВ причин — с момента присоединения задненижней фасцикулярной блокады вероятность летального исхода достигает 75,7%.

Графическая информация о кумулятивной бессо­бы­тийной выживаемости (свобода от достижения ПКТ) пациентов с генетической ДКМП в зависимости от наличия/отсутствия нижнесептального фиброза и БЗВЛНПГ представлены на рисунке 6 А в виде кривых Каплана-­Мейера. Кокс регрессионные функции риска развития ПКТ (ВСС/ЖТА) для предикторов БЗВЛНПГ и нижнесептального фиброза представлены на рисунке 6 Б.

Таким образом, развитие БЗВЛНПГ у пациентов с генетической ДКМП ассоциировано с фиброзным ремоделированием миокарда нижней стенки (нижнесептальной и/или нижнебоковой локализации) и может служить не только маркером кольцевидного фиброза с (суб)трансмуральным поражением нижних сегментов ЛЖ, но и является независимым предиктором жизнеугрожающих ЖТА и смерти от всех КВ причин.

Обсуждение

Фиброз и окружающие его перифокальные "серые зоны", представляющие собой гетерогенные слои (участки) жизнеспособного и нежизнеспособного миокарда, являются субстратом для ЖТА вследствие аномального автоматизма, триггерной активности и повторного входа возбуждения. По данным литературы срединный и эпикардиальный (неишемические) типы ПНГ являются характерными МРТ признаками ДКМП и наблюдаются у трети пациентов. Согласно накопленным данным мультимодальных современных исследований, наличие и специфическое комбинированное расположение ПНГ ассоциируется с 5-9-кратным повышением риска ВСС, септальный тип ПНГ некоторые авторы связывают с более высоким риском в сравнении с фиброзом свободной стенки (передней или боковой) [24]. Известно, что дополнительный риск несут и определенные генетические мутации — так, носители десмосомных, LMNA и FLNC вариантов имеют повышенный риск ВСС [15]. Это может быть отчасти обусловлено различным характером распределения ПНГ, специфичного для определенного генетического субстрата. Как продемонстрировано в представленном исследовании, кольцевидный тип ПНГ с распространением фиброза на нижнюю стенку ЛЖ (с нижнесептальной и/или нижнебоковой локализацией) доминировал у носителей LMNA, DES, DSP и FLNC вариантов и был связан со всеми неблагоприятными исходами — аритмической ПКТ и летальными/сердечная недостаточность событиями ККТ. Более того, признаки фиброза были обнаружены у половины генотип-­позитивных пациентов с семейной ДКМП, из них 75% имели суб­эпикардиальный или интрамиокардиальный (неишемический) тип ПНГ, а 25% — (суб)трансмуральный "ишемический" вариант ПНГ с локализацией в нижней стенке ЛЖ при интактных коронарных артериях (рис. 5 Б-1). Трансмуральный и субтрансмуральный (ИТ 75-100%) типы фиброза в нижних, нижнесептальных и нижнебоковых сегментах ЛЖ были ассоциированы с БЗВЛНПГ (р=0,0001) и ПКТ/ККТ (p<0,001).

Полученные нами данные о распространенности фиброза (49,2%) у пациентов с генетической ДКМП согласуются с результатами многоцентрового исследования de Frutos F, et al. (2024): в когорте из 577 пациентов с ДКМП генетические причины (PV/LPV) были выявлены у 38%, фиброз — у 25,5%. Однако, как и в нашем исследовании, у генотип-­позитивных лиц различные типы ПНГ (включая трансмуральные) наблюдались чаще (до 52,9%) по сравнению с генотип-­негативными лицами (27,3%). При медианном 2,7-летнем наблюдении определенные типы ПНГ (субэпикардиальный, циркулярный среднестеночный и трансмуральный) были связаны с более высоким рис­ком аритмической ПКТ (ВСС, устойчивая ЖТ, имплантируемый кардиовертер-­дефибриллятор терапия ФЖ), а у пациентов при сочетании всех типов ПНГ отмечался самый высокий риск ВСС (HR 18,2; 95% ДИ: 5,1-64,4; р<0,001) [25].

Субэпикардиальный кольцевидный тип ПНГ ранее был описан как специфический признак DSР ассоциированной КМП, который встречается у 85,7% пациентов с DSР и FLNC мутациями [19]. В представленном исследовании такой тип фиброза также был нами обнаружен у 89,5% лиц с LP/P вариантами в генах DSР, DES и FLNC. Однако, наряду с типичным для LMNA носителей септальным фиброзом (54,5%), в 31,8% случаев присутствовал кольцевидный тип ПНГ с вовлечением нижней стенки (нижнесептальные и/или нижнебоковые сегменты). В совокупной когорте выявлены значимые ассоциации фиброза миокарда нижней локализации и БЗВЛНПГ, эта пара признаков характеризовалась самой сильной взаимосвязью (χ²=28,1; р=0,0001; критерий Крамера 0,89). С учетом такой значимости структурно-­дромотропных ассоциаций можно предположить, что БЗВЛНПГ может быть ЭКГ отражением фиброзного ремоделирования миокарда нижней и нижнесептальной области ЛЖ с повреждением анастомозов задненижнего разветвления ЛНПГ.

БЗВЛНПГ, недостаточно изученный фасцикуляр­ный дромотропный дефект у пациентов с КМП, в представленной нами целевой генотип-­позитивной когорте ДКМП выявлен в 18,5%. При этом изолированная БЗВЛНПГ наблюдалась в 2 раза чаще по сравнению с сочетанным бифасцикулярным вариантом, что противоречит общепринятым и литературным данным [6][9][13][14]. Примечательно, что БЗВЛНПГ чаще встречалась у пациентов с LMNA и FLNC генотипами. Нами получены убедительные данные, свидетельствующие о взаимосвязи БЗВЛНПГ и кольцевидного типа ПНГ с вовлечением нижней стенки ЛЖ, а также со всеми неблагоприятными клиническими событиями. Так, БЗВЛНПГ была ассоциирована с 3-кратным (HR 3,07) повышением риска ВСС/ЖТА и комбинированных смертельных/ТС событий (HR 3,12). Среди всех анализируемых ЭКГ-маркеров БЗВЛНПГ была наиболее сильным предиктором ПКТ/ККТ и единственным ЭКГ признаком, сохранившим свою значимость в результате многофакторного регрессионного анализа. Помимо прямой каузальной связи гетерогенности миокарда в области фиброза нижней и/или нижнесептальной локализации (топика ЗВЛНПГ), аритмогенность БЗВЛНПГ может быть связана со степенью вовлечения волокон системы Пуркинье в заместительный и интерстициальный фиброз, т.к. известно, что волокна Пуркинье являются основным субстратом ЖТА — как мономорфной ЖТ, так и ФЖ.

В похожем по дизайну исследовании итальянской когорты пациентов с леводоминантной аритмогенной КМП, авторы впервые оценили прогностическую роль БЗВЛНПГ с применением многопараметрического анализа ЭКГ, МРТ и генетических данных. Так, согласно результатам многоцентрового исследования Calò L, et al. (2025) в когорте пациентов с критериями недилатационной КМП ЛЖ и леводоминантной аритмогенной КМП (n=125; 81,5% лиц с мутациями в гене DSP; ФВ ЛЖ 50±10%) БЗВЛНПГ была обнаружена у 13,6% носителей P/LP вариантов. В результате многофакторного Кокс-регрессионного анализа, наряду с синкопе (HR 19,1; 95% ДИ: 5,8-63,0) и трансмуральным паттерном фиброза (HR 10,6; 95% ДИ: 2,9-38,0), БЗВЛНПГ (HR 3,98; 95% ДИ: 1,3-12,0) была определена в качестве независимого предиктора ВСС и злокачественных ЖТА [26].

В недавнем исследовании Castrichini М, et al. (2025) у 6 из 40 (15%) LMNA носителей также был обнаружен уникальный "псевдоинфарктный" трансмуральный тип фиброза (что совпадает с представленными нашими данными — 13,6%) с преимущественным поражением нижне-­верхушечных сегментов ЛЖ [27]. У всех 6 пациентов с нетипичным для ДКМП "ишемическим" вариантом ПНГ были выявлены P/LP варианты LMNA в C-концевом иммуноглобулин (IgD)-подобном домене (p.Arg471His или p.Arg541His). Наличие миссенс IgD-варианта в гене LMNA авторы определили в качестве независимого предиктора ВСС/ЖТА (HR 2,39; 95% ДИ: 1,05-5,46; p=0,039) в 3-летнем периоде (медиана 37 мес.) наблюдения [27]. Однако в нашей субкогорте LMNA генотипа мы не установили четких домен-­специфических вариантов ПНГ (в т.ч. для трансмурального фиброза, при котором миссенс варианты у LMNA носителей выявлялись преимущественно в стержневом домене, рис. 4 А), хотя риски и клинические исходы были сопоставимыми по общей летальности и ВСС. Предыдущие исследования показали, что миссенс-­варианты в большей степени приводят к неправильному сворачиванию белка и накоплению аномальных белковых продуктов, которые препятствуют структурной целостности и функции белка. Напротив, варианты со сдвигом рамки считывания, как правило, приводят к образованию укороченного протеина, что приводит к гаплонедостаточности [28]. Однако до настоящего времени не вполне понятно, как эти разные молекулярные механизмы приводят к похожим клиническим фенотипам. Остаются неясными и требуют дальнейшего изучения точные механизмы, посредством которых определенные миссенс и нон-миссенс варианты LMNA приводят к более выраженному кольцевидному фиброзу и (суб)трансмуральному типу ПНГ, представленному нами в настоящем исследовании, а также к специфическому "псевдоинфарктному" паттерну фиброза и/или верхушечной аневризмы, описанных в текущем году ведущими специалистами из клиники Мейо. К сожалению, в исследовательской работе группы экспертов под руководством Ackerman M, et al. не анализировали фасцикулярные дромотропные нарушения (оценивали только АВБ и ПБЛНПГ) и при­шли к выводу, что миссенс-­варианты LMNA с локализацией в хвостовом Ig-домене ассоциированы с апикальным псевдоинфарктным типом ПНГ и связаны с повышенным риском ЖТА и тромбоэмболических осложнений, но со сниженной частотой АВБ и фибрилляции предсердий [27].

Тремя годами ранее анализ фасцикулярных блокад был проведен в общей популяции (самый крупный датский регистр включал 358958 участников в возрасте 54 лет (медиана); 55% женщин, период наблюдения составил 15,9 лет), где у 13636 (3,8%) лиц наблюдались какие-либо варианты фасцикулярной блокады. Авторы сообщили, что только БЗВЛНПГ была ассоциирована с высоким риском смерти (HR 2,09; 95% ДИ: 1,87-2,32) несмотря на то, что эти пациенты относились к самой молодой (медиана 35 лет) возрастной группе [29].

Функциональная "орфанность" БЗВЛНПГ может быть связана с гиподиагностикой в клинической практике, этот тип нарушения проводимости часто пропускают при анализе ЭКГ и не указывают в научных публикациях при описании рисунков, представляющих ЭКГ исследования, где БЗВЛНПГ отчетливо видна [30]. Наиболее важное клиническое значение результатов представленного исследования заключается в том, что обнаружение на ЭКГ признаков БЗВЛНПГ следует рассматривать как фактор высокого риска у пациентов с ДКМП. Поскольку ЭКГ является простым и доступным первичным исследованием, выявление задненижней фасцикулярной блокады позволит уже при первом визите пациента определить его индивидуальный риск, запланировать (ускорить) проведение мультимодальной визуализации и рекомендовать генетическое тестирование. Кроме важности первичной стратификации риска, полученные нами результаты могут представлять ценность для будущих исследований в этой области, изучение и мультипараметрический анализ фасцикулярных дромотропных дефектов в многоцентровых крупных регистрах генетической КМП позволят уточнить/подтвердить наши выводы и улучшить прогностические модели риска.

Заключение

У пациентов с генетически детерминированной формой ДКМП изолированные и сочетанные варианты БЗВЛНПГ обнаружены у 18,5% носителей PV/LPV в генах LMNA, DSP, DES, FLNC.

В когорте генетической ДКМП выявлены значимые ассоциации кольцевидного нижнего/нижнесептального фиброза миокарда и БЗВЛНПГ (χ²=28,1; р=0,0001; C’=0,89). БЗВЛНПГ, как отражение дромотропной дисфункции и ЭКГ-маркер фиброзного ремоделирования нижней и нижнесептальной области ЛЖ, является манифестирующим проявлением повреждения миокарда и задненижнего разветвления ЛНПГ. Кольцевидный фиброз миокарда с вовлечением нижней стенки ЛЖ, отражающий структурную экспрессию DSP, FLNC, DES, LMNA генотипов ДКМП, ассоциирован с 4,6-кратным повышением риска жизнеугрожающих ЖТА и ВСС (HR 4,57; р=0,0001) и КВ летальности (HR 4,64; р=0,0001).

По данным информационного критерия Акаике и С-статистики, многофакторные регрессионные модели пропорциональных рисков Кокса продемонстрировали сопоставимую прогностическую значимость двух факторов риска — кольцевидного типа фиброза с вовлечением нижней стенки и БЗВЛНПГ, как независимых предикторов ЖТА и летальных событий. Так, одним из наиболее важных клинических выводов является ключевая позиция — развитие БЗВЛНПГ следует рассматривать как новый прогностический фактор высокого риска ВСС (HR 3,07; р=0,003) и смерти от всех КВ причин (HR 3,12; р=0,003) у пациентов с генетической формой ДКМП.

Ограничения: 1) ретроспективность анализа и одноцентровая проспективно наблюдательная когорта, 2) относительная малочисленность выборки (строгие критерии включения были направлены на выявление тщательно обследованной целевой генотипированной когорты, что сократило количество пациентов, включенных в исследование), 3) отсутствие контрольной группы с идиопатической ДКМП.

При проведении исследования соблюдены этические нормы в соответствии со стандартами кардиологической клинической практики, генетического тестирования и принципами Хельсинкской Декларации. Протокол исследования был одобрен Этическими комитетами РНПЦ "Кардиология" и Институтом генетики и цитологии НАН Беларуси. До включения в исследование у всех участников было получено письменное информированное согласие на проведение клинического, генетического исследования и публикацию данных.

Благодарности. Авторы выражают признательность сотрудникам Курушко Т. В. и Сивицкой Л. Н., внесшим вклад в сбор данных, использованных в представленной работе.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.