Неинвазивные маркеры острого окклюзирующего поражения инфаркт-ответственной артерии у пациентов с инфарктом миокарда без подъема сегмента ST

Согласно данным Всемирной организации здравоохранения, сердечно-сосудистые заболевания все еще остаются основной причиной смертности во всем мире. Ежегодно регистрируется >17 млн. случаев летальных исходов, обусловленных наличием сердечно-сосудистого заболевания¹. При этом летальность по причине развития острых форм ишемической болезни сердца (ИБС), по разным данным, колеблется от 6,5% до 20% [1][2].

За последние годы повсеместно отмечается тенденция к увеличению числа госпитализаций пациентов по поводу острого коронарного синдрома (ОКС) без подъема сегмента ST (ОКСбпST). По данным Национальной оценки качества амбулаторной медицинской помощи в Соединенных Штатах Америки ежегодно регистрируется пропорциональное снижение числа госпитализаций пациентов с диагнозом ОКС с подъемом сегмента ST (ОКСпST), по сравнению с ОКСбпST [3]. В Российской Федерации по данным за 2023г соотношение доли госпитализированных с диагнозом ОКСбпST к доле ОКСпST составляло 2:1 [4].

В большинстве случаев развитие ОКСбпST обусловлено прогрессирующим неокклюзирующим атеросклеротическим поражением коронарных артерий (КА). Однако в литературе опубликованы данные, что в ряде случаев причиной ОКСбпST может являться формирование острого окклюзирующего поражения в зоне инфаркт-ответственной артерии (ИОА) [5][6].

В связи с тем, что деление больных на группы (ОКСбпST и ОКСпST) основано на расшифровке данных электрокардиограммы (ЭКГ), около 25-30% острых окклюзий может остаться нераспознанными из-за отсутствия на пленке типичного подъема сегмента ST². Отсутствие электрокардиографических признаков подъема сегмента ST при наличии острой окклюзии ИОА может быть обусловлено преходящим характером окклюзии или формированием коллатерального кровотока, маскирующего гемодинамически значимое поражение двух или трех КА и/или хроническую окклюзию [7]. Также отмечена низкая чувствительность ЭКГ-диагностики в выявлении острой ишемии по задней или боковой стенкам миокарда [6].

Popovic B, et al. (2023), проанализировав данные 7473 пациентов с ОКСбпST, отметили, что несмотря на отсутствие подъема сегмента ST на ЭКГ, у 22,8% больных (n=1702) при проведении коронароангиографии (КАГ) визуализировалась острая окклюзия ИОА [5]. При этом исследователи подчеркивают, что для пациентов с окклюзией характерен схожий размер зоны ишемии миокарда по данным эхокардиографии (ЭхоКГ), как и у больных с подтвержденным ОКСпST, однако лечение в условиях катетеризационной лаборатории данная группа получит значительно позже [7]. Согласно актуальным клиническим рекомендациям по ведению пациентов с ОКСбпST, сроки проведения КАГ с реваскуляризацией по показаниям варьируются от первых 2 ч с момента госпитализации до 72 ч и более [8]. Khan AR, et al. (2017) подчеркивают, что пациентам с ОКСбпST и острой окклюзией ИОА реваскуляризация проводится в среднем на 22 ч позже, чем больным с ОКСпST [9]. В результате частота развития крупных сердечно-сосудистых осложнений (MACE) в течение 6 мес. после выписки из стационара у данной группы пациентов в 2 раза выше (отношение рисков 1,96; 95% доверительный интервал (ДИ): 1,02-3,76, p=0,04) [10]. В метаанализе Hung CS, et al. (2018), включавшем данные 20705 больных с ОКСбпST и острым окклюзирующим поражением, наличие окклюзии ИОА увеличивало риск развития летального исхода на госпитальном этапе и повторного инфаркта миокарда (ИМ) в отдаленном периоде в 2 раза (отношение шансов (ОШ) 1,72; 95% ДИ: 1,49-1,98 и ОШ 1,7; 95% ДИ: 1,06-2,75, соответственно) (р<0,05) [6].

В связи с тем, что стратификация риска развития летального исхода при ОКСбпST основана на оценке текущего клинического состояния больного по шкале GRACE, при наличии острого окклюзирующего поражения ИОА может отмечаться недооценка тяжести состояния. Так, в исследовании Bahrmann P, et al. (2011), включавшем 448 пациентов с ИМ без подъема сегмента ST (ИМбпST) (окклюзирующее поражение у 130 больных), средние баллы по шкале GRACE оказались сопоставимы как в группе с окклюзией, так и без нее (137,0±33,0 баллов vs 136,0±32,0 баллов, p=0,66) [10]. Статистически значимой разницы в баллах по GRACE также не было выявлено у 20705 пациентов с острой окклюзией ИОА по данным метаанализа Hung CS, et al. (2018) [6]. В связи с этим поиск неинвазивных маркеров, ассоциированных с острым окклюзирующим поражением ИОА по данным КАГ, у пациентов с подтвержденным диагнозом ИМбпST является актуальной исследовательской задачей.

Материал и методы

В ретроспективный анализ вошли данные 309 пациентов, получавших лечение в условиях регионального сосудистого центра ГБУЗ МО Одинцовской областной больницы с клиническим диагнозом ИМбпST в период с апреля 2021г по февраль 2023г.

В исследование включались пациенты с подтвержденным диагнозом ИМбпST (наличие остро возникших клинических признаков или симптомов ишемии миокарда при отсутствии на ЭКГ стойкого (длительностью >20 мин) подъема сегмента ST как минимум в двух смежных отведениях и нет остро возникшей блокады левой ножки пучка Гиса, а также при наличии повышения уровня сердечного тропонина I выше 99-го перцентиля верхней референсной границы). В исследование не включались пациенты с подтвержденным диагнозом ОКСпST (наличие на ЭКГ стойких (длительностью >20 мин) подъемов сегмента ST как минимум в двух смежных отведениях или наличие остро возникшей блокады правой ножки пучка Гиса), нестабильной стенокардией, а также с недостаточным количеством данных в истории болезни. Из анализа исключались пациенты с признаками острой респираторной вирусной инфекции и/или положительным ПЦР-тестом на РНК SARS-CoV-2, выявленных в текущую госпитализацию по поводу ИМбпST, а также при визуализации на КАГ гемодинамически незначимых стенозирующих поражений и/или признаков вазоспазма. Все больные подписывали добровольное информированное согласие на проведение медицинских вмешательств. Протокол исследования был одобрен независимым этическим комитетом ФГБУ "НМИЦ терапии и профилактической медицины" Минздрава России (06-04/23 от 12.12.2023).

Всем пациентам выполнялся полный объем лечебных и диагностических мероприятий, в соответствии с действующими клиническими рекомендациями по ведению пациентов с ОКСбпST [8]. У всех больных проанализированы клинико-анамнестические данные, результаты лабораторных (общий и биохимический анализы крови) и инструментальных (ЭКГ, ЭхоКГ и КАГ с чрескожными коронарными вмешательствами по показаниям) исследований. КАГ выполнялась по методике Judkins правым или левым трансрадиальным или бедренным доступами на аппарате Artis Zee ("Siemens", Германия). По данным диагностической КАГ оценивался антеградный кровоток в ИОА при помощи ангиографической шкалы TIMI (Thrombolysis In Myocardial Infarction), где под острой окклюзией понималось отсутствие последовательного заполнения КА от проксимальных до дистальных сегментов контрастным препаратом (TIMI 0), отсутствие окклюзии определялось при частичном просачивании (TIMI 1) или замедленном наполнении дистального русла (TIMI 2) или нормальном заполнении всей КА (TIMI 3) [11].

На госпитальном этапе стратификация риска развития летального исхода основывалась на подсчете баллов по шкалам GRACE (Global Registry of Acute Coronary Events)³ и TIMI-UA/NSTEMI (Thrombolysis In Myocardial Infarction Risk Score for Unstable Angine/Non-ST-segment elevation myocardial infarction)⁴.

Статистическая обработка данных производилась с использованием прикладного программного обеспечения Excel 2019 ("Microsoft", США) и SAS JMP 11. Для проверки распределения количественных показателей на нормальность применялся критерий Колмогорова-Смирнова с коррекцией Лиллиефорса. Показатели с распределением, отличным от нормального, описывались в виде медианы и межквартильного размаха "Me [Q25%; Q75%]". Качественные признаки представлены в виде долей и частот выявления признака (%). Сопоставление двух независимых групп по количественным переменным оценивалась с помощью непараметрического критерия U Манна-Уитни. Различия между изучаемыми группами для качественных показателей оценивались с использованием критерия χ² Пирсона. Для выявления связи между определенными факторами и наличием признаков применялась модель бинарной логистической регрессии с определением ОШ и 95% ДИ. Уровень значимости при проверке статистических гипотез был зафиксирован на уровне p<0,05.

Результаты

В зависимости от показателей антеградного кровотока в ИОА по данным КАГ пациенты были разделены на 2 группы: в 1 группу вошло 68 пациентов с острым окклюзирующим поражением ИОА (TIMI 0); во 2 группу — 241 пациент с замедленным или нормальным кровотоком в ИОА (TIMI 1-3). Клинико-анамнестическая характеристика больных и результаты объективного обследования по группам представлены в таблице 1.

Средний возраст больных составил 62,0 [ 53,0; 72,0] года в группе TIMI 0 и 64,0 [ 57,0; 73,0] года в группе TIMI 1-3 (p=0,285). В обеих группах преобладали пациенты мужского пола (70,6% (n=48) и 66,8% (n=161), соответственно, p=0,556). По основным факторам риска развития ИМ (курение, артериальная гипертензия в анамнезе, дислипидемия) группы были сопоставимы (p>0,05). Предшествующую клинику стенокардии напряжения в анамнезе отмечали 14,7% (n=10) пациентов с кровотоком TIMI 0 и 27,8% (n=67) пациентов с кровотоком TIMI 1-3 (p=0,028). Эпизодов нарушений мозгового кровообращения у пациентов в группе TIMI 0 отмечено не было, тогда как в группе пациентов с кровотоком TIMI 1-3 ишемический инсульт перенесли 10,4% (n=25) больных.

По клиническому статусу при поступлении группы были сопоставимы (p>0,05). Медианный балл по шкале GRACE составил 103,0 [ 85,0; 125,0] балла в группе пациентов с кровотоком TIMI 0 и 105,0 [ 87,0; 128,0] баллов в группе пациентов с кровотоком TIMI 1-3 (p=0,519). При сравнении средних баллов по шкале TIMI-UA/NSTEMI значимых различий обнаружено не было (p=0,672).

Результаты инструментальных методов исследования представлены в таблице 2.

По данным ЭКГ боковая локализация ИМбпST чаще отмечалась в группе TIMI 0 (44,1% (n=30) vs 26,1% (n=63)), тогда как в группе TIMI 1-3 превалировали пациенты с поражением передней локализации (30,9% (n=2) vs 47,3% (n=114)) (p=0,011). По данным ЭхоКГ показатели фракции выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) были сопоставимы в обеих группах (p>0,05). Акинезия миокарда в зоне инфаркта визуализировалась у половины пациентов с кровотоком TIMI 0 (50,0% (n=34) vs 23,7% (n=57)), тогда как в группе пациентов с кровотоком TIMI 1-3 значительно чаще диагностировался нормокинез (26,5% (n=18) vs 41,1% (n=99)) (p<0,01).

По данным КАГ в обеих группах преобладал правый тип коронарного кровоснабжения (p=0,251). ИОА в группе пациентов с кровотоком TIMI 0 чаще всего являлись передняя межжелудочковая ветвь (ПМЖВ) (25,0% (n=17)), огибающая ветвь (25,0% (n=17)) и правая КА (25,0% (n=17)). В группе пациентов с кровотоком TIMI 1-3 инфаркт-ответственным чаще являлось поражение передней межжелудочковой ветви (44,8% (n=108)). Медианный балл по шкале SYNTAX Score был практически в 2 раза выше в группе TIMI 0, по сравнению с группой TIMI 1-3 (15,5 [ 10,5; 20,8] балла vs 8,0 [ 5,0; 13,0] баллов, p<0,0001). По частоте развития феномена Slow/No-reflow и использованию ингибиторов IIb/IIIa группы оказались сопоставимы (p>0,05).

Результаты лабораторной диагностики представлены в таблице 3.

По данным общего и биохимического анализов крови в группе TIMI 0 отмечались лейкоцитоз (9,9 [ 8,7; 12,1]*10⁹/л vs 8,4 [ 7,1; 10,4]*10⁹/л, p=0,0005) и более высокий уровень миокардиального изофермента креатинфосфокиназы (КФК-МВ) (34,5 [ 25,3; 57,8] МЕ/л vs 23,0 [ 18,5; 27,5] МЕ/л, p=0,003), по сравнению с группой TIMI 1-3. Уровень тропонина I при поступлении был в 4 раза выше у пациентов с кровотоком TIMI 0, по сравнению с пациентами с кровотоком TIMI 1-3 (122,0 [ 3,9; 498,8] нг/мл vs 30,3 [ 0,4; 383,8] нг/мл, p=0,002).

Средний срок госпитализации был сопоставим по группам и составил 5,8 [ 5,0; 7,0] дней и 6,1 [ 5,0; 7,0] дня, соответственно (p=0,737). Летальный исход зарегистрирован в 2,9% (n=2) случаев в группе TIMI 0 и 3,3% (n=8) случаев в группе TIMI 1-3 (p=0,876).

По данным однофакторного регрессионного анализа было установлено, что возраст <54 лет в 2 раза (ОШ 2,07; 95% ДИ: 1,1-3,9) увеличивал вероятность визуализации острого окклюзирующего поражения ИОА. Наличие стенокардии напряжения в анамнезе, напротив, достоверно снижало вероятность наличия острой окклюзии (ОШ 0,45; 95% ДИ: 0,2-0,9). По данным инструментальных обследований боковая локализация ИМбпST по данным ЭКГ (ОШ 2,23; 95% ДИ: 1,3-3,9) и визуализация акинезии миокарда в зоне инфаркта по данным ЭхоКГ (ОШ 3,5; 95% ДИ: 1,9-6,5) достоверно ассоциировались с кровотоком TIMI 0 в ИОА (p<0,05). Увеличение уровня КФК-МВ ≥24,0 МЕ/л в 13,5 раз повышало риск обнаружения острой окклюзии на КАГ при ИМбпST (ОШ 13,5; 95% ДИ: 1,5-118,7). Уровень тропонина I при поступлении ≥120 нг/мл также значимо ассоциировался с наличием окклюзирующего поражения ИОА (ОШ 3,32; 95% ДИ: 1,7-6,5) (рис. 1).

Обсуждение

В настоящее время активно изучается возможность применения клинико-анамнестических данных пациента, результатов лабораторных и инструментальных исследований в рамках предтестовой оценки поражения коронарного русла, в частности, в определении вероятности наличия острого окклюзирующего поражения [12].

Циванюк М. М. и др. (2022), проанализировав данные 600 пациентов с ОКСбпST, разработали прогностические модели для оценки вероятности наличия острого окклюзирующего поражения ИОА до выполнения КАГ. Так, было установлено, что возрастные диапазоны у мужчин >55 лет и у женщин >65 лет практически в 2 раза увеличивали вероятность обнаружения острой окклюзии КА (ОШ 1,7, p=0,01) [13]. В рамках нашего исследования при анализе клинико-анамнестических данных, напротив, установлено, что вероятность визуализации острого окклюзирующего поражения ИОА увеличивалась в 2 раза при возрасте пациента <54 лет, независимо от гендерной принадлежности. При этом значимых ассоциаций между наличием стенокардии напряжения в анамнезе и острой окклюзией ИОА по данным КАГ не обнаружено (ОШ 0,45; 95% ДИ: 0,2-0,9, p=0,0273). В ретроспективном одноцентровом исследовании Morawska I, et al. (2021), включавшем 399 пациентов с подтвержденным диагнозом ИМбпST, было установлено, что мужской пол, наличие фибрилляции предсердий и/или сахарного диабета в анамнезе в 2 раза увеличивало риск обнаружения острой окклюзии ИОА (p<0,05). При этом наследственный характер ИБС и увеличение уровня холестерина липопротеинов высокой плотности выше целевых значений оказались значимыми предикторами окклюзии как в однофакторном, так и в многофакторном анализах (ОШ 2,790 и ОШ 2,652, и ОШ 0,972 и ОШ 0,972, соответственно, p<0,001) [14]. При анализе результатов лабораторных исследований нами выявлена ассоциация между увеличением уровней тропонина I при поступлении ≥120,0 нг/мл и КФК-МВ ≥24,0 ЕД/мл с наличием острой окклюзии ИОА. В прогностических моделях Циванюк М. М. и др. (2022), упомянутых выше, также получены данные о негативном прогностическом влиянии изменения соотношений ряда лабораторных показателей. Так, увеличение уровней холестерина ≥5,9 ммоль/л (ОШ 2,0, p=0,001), холестерина липопротеинов низкой плотности >3,5 ммоль/л (ОШ 2,1, p=0,0004), а также снижение холестерина липопротеинов высокой плотности ≤1,1 ммоль/л (ОШ 2,4, p=0,0002) в 2-2,5 раза повышало риск обнаружения острой окклюзии инфаркт-ответственного сосуда [13].

Федулаев Ю. Н. и др. (2021) у 178 пациентов оценили возможность применения оценки фрагментации QRS-комплексов на ЭКГ в качестве маркера тяжести поражения коронарного русла до проведения КАГ. Под фрагментацией QRS-комплекса понималось наличие зазубрины в зоне зубцов R или S или RSR` (для узких комплексов QRS) и >2 зазубрин зубцов R или S (для уширенных комплексов QRS). В результате, было установлено, что наличие фрагментации QRS-комплекса хотя бы в одном стандартном отведении значимо ассоциировалось с наличием окклюзии по данным КАГ (ОШ 2,1; 95% ДИ: 1,1-4,1, p=0,038) [15]. По данным нашего исследования наличие ишемических изменений по боковой стенке миокарда при регистрации ЭКГ значимо ассоциируется с острым окклюзирующим поражением ИОА (ОШ 2,23; 95% ДИ: 1,3-3,9, p=0,0043).

В ряде других исследований была продемонстрирована высокая прогностическая значимость измерения ФВ ЛЖ в качестве маркера наличия острой окклюзии. Так, Grenne B, et al. (2010), проанализировав 111 ЭхоКГ изображений, выполненных, в среднем, через 1 ч после поступления пациента с ИМбпST в стационар, отметили, что для больных с острой окклюзией ИОА была характерна значимо более низкая ФВ ЛЖ (48,0±6,0% vs 57,0±6,0%, p<0,001). При этом наибольшее снижение ФВ ЛЖ отмечалось у тех больных, причиной ИМ которых являлось поражение огибающей ветви (p<0,01) [16]. Схожие данные были опубликованы в отчете Hung CS, et al. (2018), где наличие острой окклюзии ИОА также значимо ассоциировалось с более низкой ФВ ЛЖ (стандартная средняя разница -0,29; 95% ДИ: -0,34 — 0,34, p=0,007) [6]. В рамках нашего исследования в группе пациентов с окклюзией ИОА также отмечалась значимо более низкая ФВ ЛЖ, однако значимой ассоциации снижения данного параметра с тяжестью поражения коронарного русла не обнаружено (ОШ 3,33; 95% ДИ: 1,54-7,2, p>0,05). В исследовании Roleder T, et al. (2015) не было выявлено каких-либо значимых различий при ЭхоКГ визуализации как у пациентов с острой окклюзией, так и без нее (p>0,05). Однако данное отличие может быть обусловлено малым объемом выборки (34 случая острой окклюзии ИОА) [17].

Нами установлено, что ЭхоКГ критерием, ассоциированным с высокой вероятностью острого окклюзирующего поражения ИОА, являлась акинезия миокарда (ОШ 3,5; 95% ДИ: 1,9-6,5, p<0,0001). В литературе представлены данные, что дополнительным параметром в прогнозировании вероятности наличия острого окклюзирующего поражения ИОА при ИМбпST может послужить оценка продольной деформации миокарда (стрейн (strain)). Данная методика основана на визуализации изменения длины сердечного волокна относительно его исходного значения. Выявление отрицательного значения стрейна означает укорочение или истончение сегмента, в то время как положительное значение — его удлинение или утолщение. Eek C, et al. (2010) отметили, что у пациентов с острой окклюзией ИОА и ИМбпST увеличивается количество соседних дисфункциональных сегментов (значение стрейн ≥-14%). При этом визуализация ≥4 таких сегментов значимо ассоциируется с обнаружением окклюзии (чувствительность 85%, специфичность 70%) [18]. В работе Grenne B, et al. (2010), упомянутой выше, были получены схожие результаты — так, увеличение стрейна >-10% являлось маркером острого окклюзирующего поражения ИОА (чувствительность 90%, специфичность 88%, площадь под кривой 0,93) [16].

Ограничения исследования. Полученные нами результаты сопоставимы с данными литературы. Ограничением исследования являлся небольшой объем выборки пациентов с острым окклюзирующим поражением ИОА. Также для исключения влияния "третьих" переменных в формирование значимой связи между анализируемыми показателями и наличием острой окклюзии КА необходимо проведение полиноминального регрессионного анализа, в связи с этим дальнейший поиск маркеров окклюзирующего поражения ИОА при ИМбпST остается актуальной исследовательской задачей.

Заключение

Пациенты с ИМбпST и острым окклюзирующим поражением ИОА характеризуются сопоставимой тяжестью клинического состояния при поступлении, оцениваемого по шкалам GRACE и TIMI-UA/NSTEMI. Вероятность визуализации острой окклюзии ИОА по данным КАГ значимо увеличивается при возрасте больных младше 54 лет и отсутствии предшествующей клиники стенокардии напряжения. Боковая локализация ишемических изменений по данным КАГ и визуализация акинезии миокарда в зоне поражения по данным ЭхоКГ могут служить инструментальными маркерами окклюзирующего поражения. Увеличение уровней тропонина I при поступлении ≥120 нг/мл и КФК-МВ ≥24,0 МЕ/л оказывает неблагоприятное прогностическое влияние на вероятность обнаружения окклюзии ИОА.