Особенности ведения пациентов с хронической тромбоэмболической легочной гипертензией в региональном центре на примере Республики Карелия

Хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия (ХТЭЛГ) является поздним осложнением тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и составляет основу IV группы вариантов легочной гипертензии (ЛГ) в действующей классификации [1-3]. Основной механизм формирования ХТЭЛГ заключается в неполном разрешении тромботических масс с развитием обструктивной васкулопатии сосудов малого круга кровообращения [4][5].

ХТЭЛГ является редким заболеванием с распространенностью 15,7-38,4 случаев на 1 млн населения и заболеваемостью 3,1-6,0 случаев на 1 млн населения в год [6]. Существенно более высокая расчетная заболеваемость 17 случаев на 1 млн населения в год объясняется низкой настороженностью в отношении ХТЭЛГ и отсутствием на практике систематических протоколов наблюдения за больными, перенесшими острый эпизод ТЭЛА [7].

Патогенетическая связь ХТЭЛГ с предшествующим эпизодом тромботического поражения легочной артерии (ЛА) создает преимущество среди прочих форм ЛГ в отношении ранней диагностики при неспецифических симптомах. Выявление пациентов с предсуществующей ХТЭЛГ или высоким риском ее формирования является важной и сложной задачей на этапе госпитализации по поводу острого эпизода ТЭЛА. Характерные признаки ХТЭЛГ, определяемые при мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) с контрастированием ЛА, могут указывать на то, что текущий эпизод ТЭЛА является не первым. Важно обратить внимание на пациентов, имеющих высокую ЛГ, гипертрофию или дисфункцию правого желудочка (ПЖ) по данным эхокардиографии (ЭхоКГ). Кроме того, вероятность формирования ХТЭЛГ повышается при наличии повторных эпизодов венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) в прошлом, большом объеме тромботических масс, а также в случае нарушения режима антикоагуляции [2][5][7].

Организация системы наблюдения пациентов после острого эпизода ТЭЛА позволяет увеличить выявляемость ХТЭЛГ более чем в 2 раза [8][9]. Такой подход обеспечивает раннюю диагностику заболевания, своевременное начало лечения и значимо улучшает прогноз [10]. Рекомендация о необходимости динамической оценки через 3 мес. антикоагулянтной терапии после острого эпизода ТЭЛА должна быть особо выделена при выписке из стационара и важна не только для определения дальнейшей тактики применения антитромботических препаратов, но и для выявления ХТЭЛГ, которая может быть заподозрена на основании данных ЭхоКГ у больных с сохраняющейся одышкой. Выполнение ЭхоКГ в указанные сроки также целесообразно у бессимптомных пациентов, имеющих факторы риска развития ХТЭЛГ, включая перечисленные особенности острого эпизода ТЭЛА и сопутствующие состояния, предрасполагающие к тромбообразованию или формированию фиброзных изменений, среди которых наиболее очевидными являются антифосфолипидный синдром, онкопатология, а также системные воспалительные заболевания [2][5][7].

Следующий этап верификации диагноза требует полного обследования по протоколу ЛГ в региональном/экспертном центре ЛГ, включая катетеризацию правых камер сердца (КПКС) и визуализацию дефектов перфузии с помощью МСКТ-ангиопульмонографии, а в случае дистального поражения — перфузионной сцинтиграфии легких [2][3]. Исследования подтверждают, что установленный без участия экспертов вариант ЛГ часто оказывается неверным с последующим необоснованным назначением специфических легочных вазодилататоров и декомпенсацией недооцененной основной патологии [11].

ХТЭЛГ является прогрессирующим заболеванием, которое ассоциировано с низким качеством жизни и плохим прогнозом. Так, трехлетняя выживаемость до появления современных методов лечения у пациентов с уровнем среднего давления в ЛА (ДЛА) >30 мм рт.ст. составляла 12% [12]. В то же время современные возможности лечения позволяют говорить, что ХТЭЛГ является единственным потенциально излечимым вариантом прекапиллярной ЛГ. Ведение пациентов с ХТЭЛГ предполагает мультимодальный подход, в котором каждый из трех эффективных методов имеет свои точки приложения: легочная тромбэндартерэктомия (ЛТЭЭ) при проксимальном поражении, баллонная ангиопластика ЛА (БАПЛА) при дистальном поражении, специфические легочные вазодилататоры в случае неоперабельных больных или резидуальной ЛГ. В зависимости от клинического случая возможно сочетание методов [1]. Крайне важно, чтобы тактика ведения больного определялась мультидисциплинарной командой экспертного центра ЛГ, обладающего всеми тремя опциями лечения, в связи с чем все случаи ХТЭЛГ, выявленные на уровне региона, требуют оценки операбельности специалистами экспертного центра ЛГ [3]. Независимо от выбранной лечебной стратегии пациенты с ХТЭЛГ нуждаются в дальнейшем регулярном системном наблюдении специалистом, занимающимся проблемой ЛГ на уровне региона.

Исследования, посвященные эпидемиологии ХТЭЛГ, публикуются редко и, как правило, являются анализом крупных регистров [13-16]. В то же время данные региональных центров позволяют получить полезную информацию о реальной практике ведения пациентов с ХТЭЛГ. В настоящей публикации представлены результаты анализа регионального регистра ХТЭЛГ Республики Карелия за 11-летний период.

Материал и методы

В исследование включено 23 пациента с ХТЭЛГ, внесенных в регистр больных ЛГ Республики Карелия в период с 1 июня 2014г по 31 декабря 2025г. Во всех случаях заболевание было подтверждено визуализацией дефектов перфузии легких и КПКС через более чем 3 мес. антикоагулянтной терапии. Время установления диагноза определялось датой проведения первой КПКС. Первичное обследование больных включало ЭхоКГ, МСКТ с контрастированием ЛА, оценку функции легких, тест 6-минутной ходьбы (Т6Х), рутинные лабораторные исследования, определение уровня N-концевого промозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP), скрининг на антифосфолипидный синдром, а также наличие наследственных тромбофилий. Результаты обследования больных направлялись для оценки операбельности в экспертные центры: ФГБУ "НМИЦ им. В. А. Алмазова" Минздрава России (n=21), ФГБУ "НМИЦ им. акад. Е. Н. Мешалкина" Минздрава России (n=1). Визиты динамического наблюдения осуществлялись через 3-6 мес. после БАПЛА или ЛТЭЭ, а в дальнейшем каждые 6-12 мес., и включали ЭхоКГ, Т6Х, определение NT-proBNP.

Результаты описаны с использованием процентных соотношений, средних значений со стандартными отклонениями, а также медианы, 25-го и 75-го процентилей. Исследование корреляции выполнялось методом Спирмена (rs). Достоверность изменений показателей определялась с помощью критерия Вилкоксона. Для сравнения независимых групп применялся U-тест Манна-Уитни. Оценка выживаемости осуществлялась методом Каплана-Мейера. Статистический анализ проводился с использованием Microsoft Excel (версия 2508; Microsoft Corporation, 2019), JASP (версия 0.95.4; JASP Team, 2025).

Результаты

Маршрутизация пациентов с подозрением на ХТЭЛГ

Распространенность ХТЭЛГ в Республике Карелия составила 36,6 случаев на 1 млн населения. Особенностью регистра являлось преобладание женщин — 73,9% пациентов. Средний возраст больных на момент установления диагноза составил 60 [ 52; 70] лет, что соответствует данным ранее опубликованных регистров (табл. 1). Одышка была отмечена всеми пациентами в качестве первого и основного симптома болезни. Время от появления одышки до диагностики ХТЭЛГ составило в среднем 35 [ 17,5; 50,5] мес., что близко к общероссийскому показателю, однако двукратно превышает сроки в международных регистрах при схожих данных по соотношению функциональных классов и значению дистанции в Т6Х.

Клинические сценарии обращения к региональному специалисту по ЛГ и принятая тактика по результатам первичного обследования представлены на рисунке 1. Заболевание преимущественно устанавливалось в ходе планового обследования по поводу одышки и выявленного при ЭхоКГ повышения расчетного систолического ДЛА (РСДЛА). В двух случаях заболевание было выявлено в результате ЭхоКГ скрининга, рекомендованного при выписке после лечения острого эпизода ТЭЛА на основании имевшихся предикторов формирования ХТЭЛГ. Указания на ВТЭО в анамнезе имели 87,0% пациентов, из них при первичном обращении 85,0% получали антикоагулянты не менее 3 мес., в т.ч. прямые оральные антикоагулянты (ПОАК) в 64,7% случаев. Из шести больных на терапии варфарином при первичном обследовании двое имели уровень международного нормализованного отношения (МНО) <2,0. В отсутствие адекватной антикоагуляции выполнение КПКС откладывалось до полных 3 мес. антикоагулянтной терапии с целью максимальной реканализации русла ЛА.

Факторы риска формирования ХТЭЛГ и первичное обследование

Ожирение отмечено у 43,5% пациентов, что в 3 раза чаще в сравнении с большими регистрами (табл. 1). Генетическое обследование 7 пациентов с ХТЭЛГ на предмет тромбофилии в 5 случаях выявило изменения, среди которых наиболее частые FGB -455 G>A (GA) (n=4), SERPINE (PAI-1) -675 5G>4G (5G4G) (n=3), ITGB3 (GPIIIa) 1565 T>C (L33P) (n=2), присутствующие одновременно у 2 больных. В одном случае зарегистрировано гетерозиготное носительство мутации гена F5 (фактор V) 1691 G>A (Arg506Gln). Группа крови О(I) среди пациентов ХТЭЛГ встречалась реже, чем в популяции. При генетическом исследовании у 3 из 4 пациентов с группой крови О(I) выявлено гетерозиготное носительство полиморфизмов, среди которых общим был полиморфный вариант гена фибриногена FGB -455 G>A (GA). Указания на случаи ВТЭО среди родственников первой линии имелись у 8 из 23 больных, из них 2 прошли генетическое обследование на тромбофилии с отрицательным результатом в 1 случае. Антифосфолипидный синдром диагностирован у двух пациентов.

Комплексная оценка функции легких выполнена у 15 больных. Показатель диффузионной способности легких (DLCO) составил в среднем 69 [ 68; 79]%.

Наиболее частым отклонением на электрокардиограмме была блокада правой ножки пучка Гиса, которая регистрировалась у 47,8% пациентов. По результатам ЭхоКГ обращало внимание частое выявление парадоксального движения межжелудочковой перегородки (56,5%) и, видимо, обусловленной поздней диагностикой гипертрофии свободной стенки ПЖ (73,9%). Определяемый при ЭхоКГ показатель РСДЛА составил в среднем 72,5±25,7 мм рт.ст. и в 52,2% случаев отклонялся более чем на 10 мм рт.ст. от измеренного при КПКС уровня систолического ДЛА 67,9±24,9 мм рт.ст. Уровень NT-proBNP оценен в 22 случаях и составил в среднем 599,9 [ 49,5; 1581,0] пг/мл.

В регионе не проводится перфузионная сцинтиграфия легких. Всем пациентам выполнена МСКТ-ангиопульмонография с определением тромботического поражения ЛА. В одном случае дистальный вариант ХТЭЛГ был заподозрен на основании гемодинамики прекапиллярной ЛГ и анамнеза тромбоза глубоких вен нижних конечностей без указаний на перенесенную ТЭЛА, дефекты контрастирования ЛА при МСКТ и подтвержден данными планарной сцинтиграфии, выполненной в экспертном центре ЛГ.

Первая КПКС осуществлялась в 20 случаях на уровне региона и в 3 случаях на уровне экспертного центра. Прекапиллярный вариант ЛГ подтвержден у 22 пациентов. В одном случае у больной с сопутствующей патологией левых отделов сердца диагностирована комбинированная пре- и посткапиллярная ЛГ с давлением заклинивания ЛА 18 мм рт.ст.

Несмотря на небольшое количество наблюдений отношение систолической экскурсии плоскости кольца трикуспидального клапана (TAPSE) к РСДЛА продемонстрировало достоверную отрицательную корреляцию с уровнем легочного сосудистого сопротивления (ЛСС) (rs -0,673, p=0,001, n=20) и NT-proBNP (rs -0,772, p<0,001, n=19), не показав при этом зависимости от сердечного индекса. NT-proBNP оказался единственным неинвазивным параметром, показавшим корреляцию с сердечным индексом (rs -0,514, p=0,014, n=22). Также для NT-proBNP отмечена сильная корреляция с уровнем среднего ДЛА (rs 0,745, p<0,001, n=22) и закономерная зависимость по ЛСС (rs 0,761, p<0,001, n=22). Показатель DLCO не продемонстрировал связи с неинвазивными или инвазивными параметрами. Результат анализа требует осторожной интерпретации по причине небольшой выборки.

Оценка операбельности пациентов с ХТЭЛГ и динамическое наблюдение

Из 23 пациентов одна больная скончалась в стационаре региона до проведения телемедицинской консультации на фоне исходно тяжелой сердечной недостаточности. Результаты обследования 22 пациентов были направлены в экспертный центр ЛГ для оценки мультидисциплинарной командой на предмет операбельности, из них одна больная была признана неоперабельной и получает лечение силденафилом, а двое пациентов с дистальным поражением, невысоким функциональным классом, СрДЛА <25 мм рт.ст. и ЛСС <240 дин×с/см⁵ продолжают наблюдаться в регионе без вмешательств и терапии легочными вазодилататорами. Одна больная была признана кандидатом для БАПЛА, но не была оперирована к моменту проведения анализа.

Вмешательства были выполнены 18 пациентам: в 5 случаях ЛТЭЭ, в 13 случаях БАПЛА. Троим больным после ЛТЭЭ потребовалась терапия специфическими легочными вазодилататорами в связи с резидуальной ЛГ. Преобладание тактики эндоваскулярных вмешательств может объясняться дистальным поражением ЛА у 10 пациентов, серьезной сопутствующей патологией у одного больного и в двух случаях тяжелыми нарушениями гемодинамики, при которых БАПЛА выполнялась как паллиативное вмешательство. Важно отметить, что с появлением возможности эндоваскулярного лечения ХТЭЛГ баллонная ангиопластика была с положительным эффектом выполнена отсроченно троим пациентам, ранее признанным неоперабельными. Время от даты первой КПКС до первой сессии БАПЛА для пациентов с впервые выявленной ХТЭЛГ составило в среднем 101 день. Пациентам регистра выполнено 29 сессий БАПЛА, каждая из которых включала вмешательства в среднем на 3 артериях. Наиболее частые локализации БАПЛА А4, А8 справа и А7, А8 слева. Вмешательства на артериях правого легкого проводились чаще, чем на артериях левого легкого — 43 и 38, соответственно. При оценке динамики состояния 10 пациентов перед БАПЛА и через 3-6 мес. от последней сессии БАПЛА отмечено увеличение количества больных функциональных классов I-II с 30,0% до 70,0%, p=0,012 и дистанции в Т6Х (n=9) с 350,0 [ 241,0; 385,0] до 405,0 [ 390,0; 445,0] метров, p=0,012. Отсутствие резидуальной ЛГ после БАПЛА подтверждено в 5 случаях. В группе БАПЛА без резидуальной ЛГ диагноз был установлен в более ранние сроки от появления симптомов (табл. 2). Сроки от первой КПКС до первой сессии БАПЛА среди пациентов с резидуальной ЛГ были выше за счет больных, длительно признававшихся неоперабельными перед появлением возможности эндоваскулярного лечения. Пациенты без резидуальной ЛГ имели перед БАПЛА лучшие показатели Т6Х, NT-proBNP, DLCO, результаты ЭхоКГ и КПКС. При малых размерах групп сравнения в зависимости от результатов БАПЛА достоверные отличия перед вмешательством получены только для показателя отношения TAPSE к РСДЛА (табл. 2).

Лечение ХТЭЛГ предполагает пожизненную антикоагулянтную терапию. Все пациенты регистра получали антикоагулянты независимо от тактики ведения, в т.ч. варфарин в 12 случаях, включая двух больных с антифосфолипидным синдромом. На визитах оценки динамики выполнено 91 определение МНО, среди которых показатель <2,0 зарегистрирован в трети случаев. ПОАК назначены 11 пациентам, имеющим сложности амбулаторного контроля МНО. Случаев рецидива ВТЭО как на терапии варфарином, так и на терапии ПОАК зарегистрировано не было. Внутричерепная геморрагия развилась у двух больных, получавших варфарин, и в одном случае стала фатальной. В обеих ситуациях кровотечение развилось на фоне сосудистой мальформации при целевых значениях МНО.

Легочные вазодилататоры при ХТЭЛГ назначаются неоперабельным пациентам, в случае резидуальной ЛГ после ЛТЭЭ и/или БАПЛА, а также отдельным больным с высоким ЛСС в период до проведения вмешательств. Все пациенты регистра, имевшие показания для такой терапии, были обеспечены лекарственными препаратами за счет региональной программы. Монотерапия проводилась в 9 случаях, комбинацию 2 препаратов получали 3 больных. Стимулятор растворимой гуанилатциклазы риоцигуат, являющийся препаратом первого ряда в лечении ХТЭЛГ, получали 8 пациентов.

На 31 декабря 2025г продолжают наблюдаться 19 из 23 пациентов, включенных в регистр ЛГ за 11-летний период. Причиной смерти 3 больных стала прогрессирующая сердечная недостаточность. Смерть одного пациента наступила от внутричерепной геморрагии на фоне сосудистой мальформации при целевых значениях МНО спустя 1 год после эффективной ЛТЭЭ. Общая трехлетняя выживаемость составила 84,8%.

Обсуждение

ХТЭЛГ является поздно диагностируемым заболеванием в результате недостаточной информированности врачей первичного звена и позднего обращения пациентов. Организация в регионе системы обследования больных с подозрением на ХТЭЛГ позволила улучшить выявляемость такого состояния. При небольшом количестве случаев, которое объясняется малой населенностью Республики Карелия, распространенность ХТЭЛГ соответствует данным систематических обзоров [6]. Подозрение на ХТЭЛГ должно возникать при наличии персистирующей одышки с анамнезом перенесенной ТЭЛА или тромбоза глубоких вен нижних конечностей, а также затрудненного дыхания необъяснимого характера при повышении РСДЛА по данным ЭхоКГ. Пациент с ХТЭЛГ может не иметь указаний на ВТЭО в прошлом, в связи с чем необъяснимое повышение РСДЛА при ЭхоКГ требует выполнения сцинтиграфии легких или МСКТ-ангиографии ЛА. Факторы риска формирования ХТЭЛГ требуют дополнительного изучения, включая оценку генетической предрасположенности и вклада отдельных полиморфизмов или их сочетаний.

Обращает внимание более позднее выявление ХТЭЛГ в регионе по сравнению с крупными регистрами (табл. 1). В 2 случаях сроки от возникновения одышки до первой КПКС составили более 9 лет. В обоих случаях позднее обращение объяснялось ранее диагностированной хронической патологией легких (хроническая обструктивная болезнь легких, саркоидоз легких). Тем не менее при исключении из анализа пациентов с ранее установленной хронической патологией легких средние сроки диагностики ХТЭЛГ оставались высокими и составили 29,5 мес., что сопоставимо с данными недавно опубликованного регистра ФГБУ "НМИЦ им. В. А. Алмазова" [17].

Раннее выявление ХТЭЛГ возможно при скрининге больных с острым эпизодом ТЭЛА, имеющих признаки уже существующей ХТЭЛГ или предикторы ее формирования, через 3 мес. адекватной антикоагулянтной терапии. Особого внимания заслуживают пациенты, имеющие при ЭхоКГ парадоксальное движение межжелудочковой перегородки, признаки гипертрофии ПЖ, уровень РСДЛА >50 мм рт.ст. В то же время показатель РСДЛА >50 мм рт.ст. после перенесенной ТЭЛА не может являться единственным маркером ЛГ. РСДЛА от 45 мм рт.ст. до 33 мм рт.ст. имели 5 больных регистра, у которых поводом для КПКС послужили сохраняющаяся одышка и дефекты контрастирования при МСКТ-ангиографии ЛА, а инвазивно оцененный уровень систолического ДЛА оказался выше определенного при ЭхоКГ в среднем на 8 мм рт.ст.

Диагноз ХТЭЛГ всегда требует подтверждения КПКС, при которой уровень систолического ДЛА может значительно отличаться от РСДЛА, определяемого специалистом по ЭхоКГ. Многочисленные работы указывают на то, что более чем в половине случаев ЛГ разница неинвазивных и инвазивных показателей систолического ДЛА составляет >10 мм рт.ст. [18][19]. В нашем регистре такое отклонение в большую или меньшую сторону наблюдалось в 52,2% случаев, при этом ЭхоКГ и КПКС выполнялись с интервалом в несколько дней. Риск недооценки тяжести ЛГ снижается при анализе состояния правых отделов сердца и уровня NT-proBNP, коррелирующего по данным нашего регистра с показателями инвазивной гемодинамики малого круга кровообращения.

На примере пациентов с БАПЛА продемонстрировано, что более ранние сроки установления диагноза и направления на вмешательство ассоциированы с меньшим ремоделированием ПЖ, более благоприятным профилем гемодинамики малого круга кровообращения и хорошим результатом эндоваскулярного лечения, что соответствует результатам имеющихся исследований [20]. Отношение TAPSE к РСДЛА было единственным показателем, достоверно отличавшимся перед БАПЛА в группах пациентов с последующей резидуальной ЛГ и без нее. Результаты сравнительного анализа требуют осторожной интерпретации по причине небольшой выборки.

Скрининг на антифосфолипидный синдром является обязательным в случае диагностики ХТЭЛГ, что закреплено в действующих рекомендациях, и обязывает к выбору варфарина для пожизненной антикоагуляции [1-3]. Среди 23 больных регистра антифосфолипидный синдром был подтвержден в 2 случаях.

Несмотря на то, что в качестве предпочтительного антикоагулянта при ХТЭЛГ экспертами рекомендуется варфарин, а ПОАК изучены недостаточно, особые обстоятельства могут склонить решение в пользу ПОАК, из которых основными являются невозможность контролировать и стабильно поддерживать МНО в целевых значениях. Пациенты регистра, получающие варфарин, в трети случаев контрольных определений МНО имели показатель ниже уровня антикоагулянтного действия. Результаты недавнего метаанализа указывают на перспективность ПОАК при ХТЭЛГ [21]. Опубликованный в 2025г консенсус экспертов позволяет шире обсуждать ПОАК в качестве альтернативы варфарину [22]. Среди пациентов нашего регистра, получающих ПОАК, не зарегистрировано случаев рецидива ВТЭО.

Важность обязательной консультации пациента с ХТЭЛГ мультидисциплинарной командой центра, имеющего опыт выполнения ЛТЭЭ и БАПЛА, подтверждается показателями выживаемости по данным международных регистров, в которых основной вклад обеспечен клиниками с большой практикой таких вмешательств, а следовательно, взвешенным решением в пользу больного. Важно отметить, что более активное использование эндоваскулярных методов лечения требует пересмотра случаев ХТЭЛГ, признанных ранее неоперабельными [23][24].

Назначение легочных вазодилататоров необходимо большинству больных ХТЭЛГ. Ключевой проблемой является обеспечение дорогостоящими лекарственными препаратами, которая в настоящее время решается включением пациентов в региональные программы. Улучшение выявления и увеличение продолжительности жизни больных ХТЭЛГ усиливает финансовую нагрузку на региональный бюджет, что делает необходимым обсуждение федеральной поддержки.

Заключение

Создание региональных центров ЛГ, а также формирование локальных протоколов скрининга ХТЭЛГ и первичного обследования пациентов с ЛГ позволяют улучшить выявляемость больных и сократить сроки оказания помощи. Несмотря на наличие в регионе документа, регламентирующего маршрутизацию пациентов с ЛГ и подозрением на ХТЭЛГ, существует резерв для оптимизации и раннего выявления ХТЭЛГ за счет внедрения алгоритма наблюдения пациентов после перенесенного эпизода ТЭЛА. Современные возможности лечения позволяют говорить о ХТЭЛГ как о единственном потенциально излечимом варианте прекапиллярной ЛГ. Мультимодальный подход к ведению пациентов с ХТЭЛГ предполагает активное взаимодействие региональных специалистов, экспертов федеральных центров и с применением современных методов лечения обеспечивает высокую трехлетнюю выживаемость больных, сопоставимую с данными зарубежных регистров.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.