Патофизиологические механизмы сердечно-сосудистых нарушений при болезни Паркинсона

Обзор направлен на всесторонний анализ и синтез современных научных данных о патофизиологических механизмах, лежащих в основе сердечно-сосудистых нарушений у пациентов с болезнью Паркинсона (БП). Особое внимание уделено исследованиям, опубликованным в период с 2020 по 2025гг. Обзор охватывает ключевые патофизиологические механизмы, включая дисфункцию вегетативной нервной системы, патологию альфа-синуклеина (α-syn), окислительный стресс и воспалительные процессы, а также их взаимосвязь с клиническими проявлениями и современными диагностическими подходами. Основная цель обзора заключается в систематизации и критической оценке опубликованных данных по патофизиологическим механизмам сердечно-сосудистых нарушений при БП, а также в выявлении наиболее распространённых осложнений, оценке их влияния на пациентов и определении перспективных направлений для будущих исследований и терапевтических вмешательств.

Методология исследования

Систематический электронный поиск проводился в основных медицинских и научных базах данных, таких как "PubMed", "Embase", "Elpub", "Cochrane Central Register of Controlled Trials" CENTRAL и "Scopus". Для обеспечения максимально полного охвата использовался также "Google Scholar". Дата последнего поиска информации была установлена с 2020 по 2025гг, что позволило охватить пятилетний период актуальных публикаций, за исключением отдельных источников, привлечённых при необходимости более полного раскрытия темы и включения значимых ранее опубликованных данных. По результатам поиска за указанный период было выявлено от 1700 до 2300 публикаций, в зависимости от вариации поисковых запросов и синтаксических операторов. Для широкого, но целенаправленного поиска использовались комбинации следующих ключевых слов и их синонимов: "Parkinson’s disease" (болезнь Паркинсона), "cardiac" (сердечный), "cardiovascular" (сердечно-сосудистый), "heart failure" (сердечная недостаточность), "myocardial infarction" (инфаркт миокарда), "coronary artery disease" (ишемическая болезнь сердца), "cerebrovascular" (цереброваскулярный), "stroke" (инсульт), "mortality" (смертность), "cardiovascular mortality" (сердечно-сосудистая смертность), "autonomic dysfunction" (дисфункция вегетативной нервной системы), "orthostatic hypotension" (ортостатическая гипотензия (ОГ)), "supine hypertension" (гипертензия в положении лежа), "postprandial hypotension" (постпрандиальная гипотензия), "arrhythmia" (аритмия), "atrial fibrillation" (фибрилляция предсердий), "cardiac remodeling" (кардиальное ремоделирование), "heart morphology" (морфология сердца), "alpha-synuclein" (альфа-синуклеин), "oxidative stress" (окислительный стресс), "inflammation" (воспаление), "neuroinflammation" (нейровоспаление), "mitochondrial dysfunction" (митохондриальная дисфункция), "biomarkers" (биомаркеры), "heart rate variability" (вариабельность сердечного ритма), "HRV" (вариабельность сердечного ритма), "MIBG scintigraphy" (сцинтиграфия с МИБГ), "cardiac denervation" (кардиальная денервация). Эти термины позволили охватить как клинические проявления, так и основные молекулярные и клеточные механизмы, связанные с сердечно-сосудистыми нарушениями при БП.

Результаты

Сердечно-сосудистые нарушения при БП

БП является вторым по распространённости прогрессирующим нейродегенеративным заболеванием после болезни Альцгеймера. "Подавляющее большинство случаев БП имеет спорадический характер, и лишь около 10% пациентов несут генетические мутации, вызывающие это заболевание" [1]. Основным патологическим признаком БП является избирательная утрата дофаминергических нейронов в компактной части черной субстанции [1, 2]. Нейродегенерация, приводящая к дефициту дофамина в стриатуме, клинически проявляется характерными моторными симптомами: тремором покоя, брадикинезией, ригидностью и постуральной нестабильностью [3, 4].

Помимо этих доминирующих моторных проявлений, БП ассоциируется с широким спектром немоторных симптомов, которые оказывают существенное влияние на качество жизни пациентов, являются частой причиной госпитализаций и могут способствовать ускоренному прогрессированию заболевания [5]. Среди немоторных проявлений особое место занимает вегетативная дисфункция (дисфункция автономной нервной системы), которая является одним из наиболее распространенных и клинически значимых признаков, наблюдаемых как на ранних, так и на поздних стадиях БП [6, 7]. Сердечно-сосудистые нарушения выступают наиболее выраженными и потенциально опасными проявлениями вегетативной дисфункции [6, 8]. Изначально БП воспринималась как преимущественно двигательное расстройство, однако современные исследования демонстрируют, что немоторные проявления, в частности нарушения сердечно-сосудистой системы, существенно ухудшают качество жизни пациентов и способствуют ускорению патогенетических процессов [9, 10]. С учётом того, что сердечно-сосудистые заболевания остаются основной причиной смертности во всём мире, разработка интегрированных диагностических и лечебных подходов приобретает особую актуальность. К примеру, вегетативную дисфункцию связывают с повышенным риском возникновения когнитивных нарушений, увеличением количества падений и, как следствие, сокращением продолжительности жизни [11, 12]. Такое понимание подчеркивает критическую важность комплексного, мультидисциплинарного подхода к ведению пациентов с БП, выходящего за рамки исключительно моторных проявлений.

Сердечно-сосудистые нарушения при БП являются сложными и многофакторными, обусловленными сочетанием нейродегенеративных процессов, системных изменений и побочных эффектов лечения. Нейрогенная ОГ (нОГ) является наиболее заметным сердечно-сосудистым проявлением вегетативной дисфункции при БП [13, 14]. Она определяется как стойкое снижение систолического артериального давления (АД) на ≥20 мм рт.ст. или диастолического АД на ≥10 мм рт.ст. в течение 3 мин после перехода в вертикальное положение [6]. Распространенность ОГ при БП оценивается примерно в 30% и увеличивается с возрастом и продолжительностью заболевания [6]. Симптомы нОГ могут варьироваться от легкого головокружения и помутнения зрения до обмороков, а также могут включать головную боль, одышку и чувство вялости [6]. Механизмы нОГ при БП обусловлены комплексным поражением как преганглионарных компонентов, так и постганглионарных структур. С одной стороны, нарушение работы барорефлекторных механизмов, выраженное в сниженной чувствительности кардиовагальных и симпато-нейронных цепей, приводит к дезадаптации регуляции АД. С другой стороны, выраженная симпатическая денервация сердца, отражающая утрату симпатической иннервации, детектируется с использованием I-123-мета-йодобензилгуанидиновой сцинтиграфии, 18-фтор-дофаминовой позитронно-эмиссионной томографии и подтверждается миокардиальной перфузионной сцинтиграфией [6]. Примечательно, что данный патологический процесс зачастую предшествует дегенерации дофаминергических нейронов полосатого тела, что свидетельствует о его ранней патогенетической роли в синуклеинопатии и дополнительно способствует ухудшению регуляции АД у пациентов [13]. Аутопсийные исследования подтвердили потерю сердечных симпатических нервных волокон у пациентов с БП [15]. Эта денервация может приводить к снижению частоты сердечных сокращений и сердечного выброса. Помимо сердца, денервация затрагивает и экстракардиальные органы, что приводит к снижению высвобождения норадреналина, уменьшению периферической вазоконстрикции и, как следствие, снижению АД [16]. Сниженный симпатический рефлекс во время стояния не может адекватно компенсировать уменьшение венозного возврата, что приводит к значительному падению АД. Это нарушение затрагивает центральные механизмы, включая ядро одиночного тракта и ростральный/каудальный вентролатеральные отделы продолговатого мозга. Отличительной чертой нОГ от не-нейрогенной ОГ является отсутствие или незначительное увеличение частоты сердечных сокращений при вставании (<15 уд./мин).

Помимо нейрогенных механизмов, существуют и не-нейрогенные факторы, способствующие развитию ОГ при БП. В их число входит снижение внутрисосудистого объёма, обусловленное недостаточным потреблением жидкости и выраженной дисфагией, что приводит к гиповолемии. Кроме того, сердечная недостаточность, особенно характерная для пожилых пациентов с БП, может развиваться как вследствие отложения телец Леви в миокарде, так и при применении препаратов, таких как прамипексол [13]. Необходимо подчеркнуть, что использование антипаркинсонических средств (например, леводопы и агонистов дофаминовых рецепторов) (табл. 1) часто сопровождается лекарственно-индуцированной гипотензией, что дополнительно способствует появлению и прогрессированию ОГ, а также может приводить к возникновению значительных сердечно-сосудистых побочных эффектов или обострению уже существующих нарушений.

Другие нарушения АД включают супинную гипертензию, определяемую как АД ≥140/90 мм рт.ст. после как минимум 5 мин отдыха в положении лежа на спине. Она наблюдается примерно у 50% лиц с нОГ и у 34-46% пациентов с БП [6]. Лечение супинной гипертензии при сопутствующей нОГ представляет собой клиническую дилемму, поскольку последствия нОГ (падения, обмороки) являются более непосредственными и опасными. Постпрандиальная гипотензия также может возникать у пациентов с БП, особенно после обильной, богатой углеводами пищи, развиваясь в течение 15 мин и сохраняясь до 3 ч; наиболее подвержены пожилые пациенты.

Пациенты с БП демонстрируют ослабленную реакцию АД и частоты сердечных сокращений на физическую нагрузку, что известно как хронотропная недостаточность [18]. Исследования с использованием сердечно-сосудистого магнитного резонанса показали наличие ремоделирования сердца у пациентов с БП. У них наблюдается увеличение индексированных конечных диастолических и систолических объемов левого и правого желудочков, а также увеличение массы миокарда по сравнению с контролем [8]. Кроме того, отмечена высокая распространенность фибрилляции предсердий у пациентов с БП, достигающая 26,7% в некоторых исследованиях [8]. Дисбаланс вегетативной нервной системы, характеризующийся снижением парасимпатической и увеличением симпатической активности, может способствовать повреждению сердца через тахикардию и вазоконстрикцию [19].

α-syn — ключевой белок, играющий важную роль в патогенезе БП. Его патологическое накопление и агрегация приводят к формированию телец Леви и нейритов Леви [22], которые являются характерными морфологическими маркерами заболевания [1, 3]. Поражённый α-syn обнаруживается не только в центральной нервной системе, но и в периферической вегетативной нервной системе, включая периферические симпатические нервы и нейроны, иннервирующие сердце, причем этот патологический процесс может начинаться уже на продромальной стадии [23]. Посмертные исследования показали, что фосфорилированный α-syn накапливается в дистальных аксонах сердечных симпатических нервов до нейрональных тел в паравертебральных симпатических ганглиях [24]. Это подтверждает, что сердечная симпатическая денервация может быть непосредственно вызвана патологией α-syn [25]. Более того, плотность α-syn в сердце значительно коррелирует с плотностью α-syn в мозге (P<0,001) [25], что указывает на системное распространение патологии α-syn. Тот факт, что патология α-syn выходит за рамки центральной нервной системы, напрямую затрагивая периферическую вегетативную нервную систему и вызывая кардиальную симпатическую денервацию, указывает на то, что это не просто сопутствующее явление, а фундаментальный патологический механизм, который напрямую связывает основную нейродегенерацию при БП с ее сердечно-сосудистыми проявлениями. Это приводит к пониманию того, что БП является системным заболеванием с мультиорганными проявлениями, а не исключительно церебральным расстройством. Эта системность также подкрепляет концепцию "body-first" БП, которая предполагает, что патология α-syn начинается в периферической нервной системе (например, в кишечной нервной системе) и затем распространяется в центральную нервную систему. В рамках этой гипотезы раннее вовлечение сердечной вегетативной нервной системы, обусловленное патологией α-syn, представляется логичным. Это означает, что сердечно-сосудистые нарушения могут быть одними из самых ранних, даже продромальных, признаков заболевания, предшествующих развитию классических моторных симптомов.

Одним из ключевых факторов, влияющих на эти патологические процессы, является окислительный стресс, определяемый как дисбаланс между производством активных форм кислорода и антиоксидантной защитой организма, играет ключевую роль в патогенезе БП и ассоциируется с нейродегенеративными и сосудистыми расстройствами [26]. Окислительный стресс тесно связан с митохондриальной дисфункцией, которая приводит к накоплению внутриклеточных активных форм кислорода, нарушению протеостаза α-syn и изменению убиквитин-протеасомной системы [27]. Накопление α-syn в митохондриях, как полагают, вызывает дефицит митохондриального комплекса I, что является критическим компонентом цепи переноса электронов и скомпрометировано в различных тканях пациентов с БП. Взаимосвязь между окислительным стрессом, митохондриальной дисфункцией и нарушением протеостаза α-syn указывает на общие молекулярные пути, которые могут способствовать развитию как нейродегенерации, так и системных, включая сердечно-сосудистые, нарушений. Это предполагает, что терапевтические стратегии, направленные на один из этих компонентов (например, антиоксиданты или модуляторы митохондриальной функции), могут иметь мультисистемный эффект, потенциально улучшая как неврологические, так и кардиологические исходы.

Хроническое воспаление, как центральное (микроглиоз, астроглиоз), так и периферическое, также вносит значительный вклад в прогрессирование БП [28]. Показано, что неправильно свернутый α-syn может напрямую играть роль в индукции воспаления. Хотя прямая причинно-следственная связь между окислительным стрессом/воспалением и специфическими сердечно-сосудистыми нарушениями при БП не всегда детально описана в доступных данных, общее участие этих процессов в сосудистых расстройствах и системных патологиях предполагает их более широкую роль. Отмечено, что сосудистые факторы риска могут играть роль в патофизиологии БП, а защитное поведение, такое как регулярная физическая активность, обратно коррелирует с развитием БП. Это указывает на потенциальную связь между системным воспалением, окислительным стрессом и сердечно-сосудистым здоровьем в контексте БП.

Патологическое накопление α-syn в центральной и периферической нервной системе приводит к компрометации симпатической иннервации сердца и барорефлекторных механизмов, что выражается в ОГ, аритмиях и структурном ремоделировании миокарда. Не-нейрогенные факторы, такие как гиповолемия, сердечная недостаточность и лекарственно-индуцированная гипотензия, усугубляют эти нарушения, повышая риск инсульта и других сердечно-сосудистых осложнений [29].

Помимо вышеописанных механизмов, значительное значение имеют психические аспекты немоторных проявлений, которые завершают обоснование системного характера патологии БП (табл. 2). Помимо двигательных нарушений и вегетативной дисрегуляции, БП характеризуется широким спектром психических и когнитивных немоторных симптомов, которые существенно снижают качество жизни пациентов и могут опосредованно способствовать развитию или усугублению сердечно-сосудистых нарушений [32]. Эти симптомы часто предшествуют моторным проявлениям и присутствуют на всех стадиях заболевания.

Депрессия и тревога относятся к числу наиболее распространённых немоторных симптомов при БП, затрагивая примерно 40-50% пациентов и зачастую проявляясь уже на ранних стадиях заболевания [33, 34]. Эти аффективные расстройства не только снижают качество жизни, но и могут быть связаны с вегетативной дисфункцией. Например, пациенты с нОГ чаще страдают от тревоги [35]. Хотя прямая причинно-следственная связь между депрессией/тревогой и специфическими сердечно-сосудистыми событиями при БП требует дальнейшего изучения, хронический стресс и дисбаланс вегетативной нервной системы, связанные с этими состояниями, могут усугублять существующие кардиологические проблемы.

Когнитивные нарушения являются еще одним значимым немоторным проявлением БП, варьирующимся от легких когнитивных расстройств до деменции при БП [36]. Примерно 25% пациентов имеют легкие когнитивные расстройства на момент постановки диагноза, а до 80% могут развить до деменции при БП в течение 15-20 лет [33]. Патофизиология когнитивных нарушений при БП включает накопление α-syn, отложение бета-амилоида, нейрофибриллярные клубки, микрососудистые повреждения, а также окислительный стресс, нейровоспаление и митохондриальную дисфункцию [36].

Психические аспекты немоторных проявлений БП могут вносить вклад в патогенез сердечно-сосудистых заболеваний несколькими путями:

• Через вегетативную дисфункцию:тревога и депрессия могут усугублять дисбаланс вегетативной нервной системы, который является основной причиной сердечно-сосудистых нарушений, таких как ОГ [35].
• Через общие патологические механизмы:когнитивные нарушения, связанные с окислительным стрессом, воспалением и патологией α-syn, указывают на системное вовлечение этих процессов, которые одновременно влияют на здоровье мозга и сердечно-сосудистой системы [36].
• Через влияние на образ жизни и лечение:тяжелые немоторные симптомы, включая психические, могут приводить к снижению физической активности, ухудшению соблюдения режима лечения и общему снижению функциональной независимости, что косвенно увеличивает сердечно-сосудистый риск [33].

Таким образом, психические аспекты немоторных проявлений БП не являются изолированными симптомами, а представляют собой часть сложного системного заболевания, которое через общие патофизиологические механизмы и влияние на вегетативную нервную систему может способствовать развитию и прогрессированию сердечно-сосудистых нарушений.

Заключение

БП характеризуется не только моторными нарушениями, но и значительными сердечно-сосудистыми дисфункциями. При этом доказательная база по таким исходам, как инфаркт миокарда и сердечно-сосудистая смертность, остаётся ограниченной, что подчеркивает необходимость дальнейших исследований.