Внешняя валидация шкалы прогнозирования риска госпитальной летальности у пациентов с острым коронарным синдромом

Болезни системы кровообращения — основная причина заболеваемости и преждевременной смерти в Российской Федерации, в т.ч. и среди населения трудоспособного возраста. В 2022г в структуре смертности от болезней системы кровообращения ишемическая болезнь сердца составила 54,2%, число смертей от инфаркта миокарда (ИМ) достигло 50235 [1]. Дискомфорт/боль в груди является одной из наиболее распространенных жалоб и причин обращений за неотложной помощью [2]. При этом примерно у 40% мужчин и 48% женщин наблюдаются неспецифические симптомы, такие как одышка, — либо изолированно, либо, чаще, в сочетании с болью в груди [3]. Основная проблема заключается в быстром выявлении небольшого числа пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) или другими угрожающими жизни состояниями среди большого числа пациентов с более доброкачественными состояниями, многие из которых не являются кардиальными [4]. Рекомендации Европейского общества кардиологов по лечению ОКС 2023г указывают для безопасного исключения ОКС/ИМ использовать высокочувствительный сердечный тропонин (hs-cTn) при поступлении пациента (через 0 ч) и 1 ч спустя [5]. Стоит помнить, что повышение или понижение концентрации тропонина не является этиологически специфичным. "Дифференциальный диагноз" аномального hs-cTn является широким и является результатом различных сопутствующих заболеваний, включая легочную эмболию, миокардит, сепсис, ушиб сердца и др., а также использование кардиотоксичных препаратов, наличие в анамнезе хронической болезни почек (ХБП), что требует серийного контроля концентрации hs-cTn в крови [6, 7]. Важнейшим звеном диагностики ОКС и оценки риска летального исхода являются изменения на электрокардиограмме (ЭКГ). Концепция ИМ с подъёмом сегмента ST — без подъёма сегмента ST (ИМпST-ИМбпST) была лучшей идеей, доступной в 2000г, когда она официально заменила парадигму Q-волнового и не-Q-волнового ИМ [8]. Однако патофизиология ОКС из-за тромботического окклюзионного стеноза коронарной артерии часто динамична и может влиять на ЭКГ-картину на момент первого контакта с пациентом. С одной стороны, у трети пациентов с ИМбпST наблюдается острая коронарная окклюзия с недостаточным коллатеральным кровообращением, что обнаруживается только при отсроченной коронарной ангиографии. Запоздалое инвазивное лечение у этих пациентов связано с двукратным повышением краткосрочной и долгосрочной смертности [9][10]. С другой стороны, в 15-30% проведение коронарной ангиографии из-за подозрения на ИМпST в конечном итоге не выявляет поражений коронарных артерий [11, 12]. Новые рекомендации Европейского общества кардиологов по ОКС объединили два предыдущих документа по ИМпST и ОКСбпST. Эта смена парадигмы отражает мнение экспертов о том, что ОКС — это непрерывный процесс, начинающийся с нестабильной стенокардии и заканчивающийся кардиогенным шоком или остановкой сердца из-за тяжёлой ишемии миокарда [13]. Поэтому при развитии ОКС с подъемом или без подъема сегмента ST врачу необходим "инструмент" для оценки прогностических показателей риска летального исхода, с целью быстрого принятия решения и оптимизации тактики ведения пациента. На сегодняшний день таким "инструментом" для прогноза неблагоприятного исхода у пациентов являются шкалы, построенные по результатам многофакторного анализа, силу и значимость которых подтверждают с помощью ROC-анализа.

Цель работы: оценить прогностические возможности разработанной шкалы прогнозирования риска летального исхода у пациентов с ОКС на госпитальном этапе с помощью внешней валидации.

Материал и методы

Работа выполнена на базе кафедры госпитальной терапии им. В. Г. Вогралика ФГБОУ ВО "ПИМУ" Минздрава России. Обучающая выборка была набрана с помощью последовательного ретроспективного включения 225 пациентов с ОКС (n=101 — группа пациентов с летальным исходом, n=124 — контрольная группа (каждый двенадцатый пациент)), госпитализированных в отделение неотложной кардиологии Регионального сосудистого центра № 2 ГБУЗ НО "НОКБ им. Н. А. Семашко" за период с января 2021 по июнь 2022гг. Госпитальная летальность в данный период времени соответствовала 6,9%. При поступлении в стационар все пациенты подписали добровольное информированное согласие на участие в исследовании, которое соответствовало положениям Хельсинкской декларации. Был проведен анализ клинико-демографических характеристик пациентов с ОКС — пол, возраст, сроки поступления в специализированный центр для проведения чрескожного коронарного вмешательства, показатели артериального давления, частоты сердечных сокращений и др.; общего клинического и биохимического анализа крови; результатов ЭКГ с оценкой сегмента ST на уровни точки J, инверсией зубца T и появление патологического зубца Q в двух и более смежных отведениях; данных, полученных при трансторакальной эхокардиографии и коронарной ангиографии. При этом анализировались первичные лабораторно-инструментальные данные, без учета дальнейшей динамики их изменения. Статистическую обработку данных выполняли с помощью программы Statistica version 10.0 и MedCalc version 20.0. Для каждой выборки проверяли гипотезу о нормальности распределения показателей с помощью критерия Шапиро-Уилка (при n<50) и критерия Колмогорова-Смирнова (при n≥50). Статистическую значимость различий количественных признаков оценивали с помощью критерия Манна-Уитни, качественных — с помощью точного критерия Фишера, χ² Пирсона и χ² с поправкой Йетса. Нормально распределенные данные представлены в виде М±SD (где М — среднее значение, SD — стандартное отклонение). Данные, распределение которых отличалось от нормального, представлены в виде Me [МКИ] (где Ме — медиана, МКИ — межквартильный интервал). Порог отсечения для количественных показателей определен с применением ROC-анализа и в дальнейшем переведен в бинарную систему. Для установления потенциальных предикторов исхода проводили однофакторный регрессионный анализ с последующим построением многофакторной модели прогноза госпитальной летальности методом пошагового анализа с обратным включением Вальда. Выбор показателей для включения в многофакторную модель осуществляли с учетом эффекта мультиколлинеарности с помощи ранговой корреляции Спирмена. Индивидуальный балл для каждой переменной был рассчитан на основе ее коэффициента регрессии (β-коэффициент), полученный при многофакторной логистической регрессии. С последующим линейным преобразованием соответствующего β-коэффициента регрессии. Степень прогноза предиктора выражалась через отношение шансов с 95% доверительным интервалом (ДИ). Различия считались статистически значимыми при p<0,05. Для проверки достоверности и правильности прогнозирования риска летального исхода у больных с ОКС была сформирована тестовая выборка из 61 пациента с ОКС (n=28 — группа пациентов с летальным исходом, n=33 — контрольная группа (каждый двенадцатый пациент)), госпитализированных в Региональный сосудистый центр № 2 ГБУЗ НО "НОКБ им. Н. А. Семашко" за период с июня по декабрь 2023г. Госпитальная летальность в данный период времени соответствовала 7,2%.

При поступлении в стационар все пациенты подписали добровольное информированное согласие на участие в исследовании, которое соответствовало положениям Хельсинкской декларации. Протокол исследования был одобрен этическими комитетами.

Результаты

После обработки данных и проведения сравнительного анализа в обучающей выборке между контрольной группой и группой летального исхода были получены следующие результаты: средний возраст в контрольной группе составил 63,2±9,2 лет vs 73±10,2 лет в летальной группе (p<0,0001). В контрольной группе преобладали мужчины 91 из 124 (73%), в летальной группе женщины 56 из 101 (55%) (p<0,0001). Структура ОКС: в группе летальных исходов чаще был зарегистрирован ИМпST (84 (83%) vs 65 (52%); p<0,0001), рецидивирующий ИМ (9 (9%) vs 1 (1%); p<0,0037) и повторный Q-ИМ (24 (24%) vs 7 (6%); p=0,0002).

После проведения корреляционного анализа (рис. 1) и однофакторной логической регрессии были выделены 7 показателей для оценки риска летального исхода у пациентов с ОКС на госпитальном этапе: класс острой сердечной недостаточности (ОСН) по Killip II класса и более, уровень гемоглобина при поступлении ≤127 г/л, уровень глюкозы крови ≥9,7 ммоль/л, индекс массы тела (ИМТ) ≥32 кг/м², уровень систолического давления в легочной артерии (СДЛА) ≥38 мм рт.ст., уровень фракции выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) ≤42% по Simpson, скорость клубочковой фильтрации (СКФ), рассчитанная по формуле CKD-EPI ≤55 мл/мин/1,73 м² [14].

На основании полученных предикторов был проведен многофакторный логический регрессионный анализ с последующим построением Шкалы оценки риска госпитальной летальности у пациентов с ОКС [15]. Индивидуальный балл для каждой переменной был рассчитан на основе ее коэффициента регрессии (β-коэффициент), полученный при многофакторной логистической регрессии. Каждый балл был получен посредством линейного преобразования соответствующего β-коэффициента регрессии, который был разделен на 1,32289 (наименьшее значение β, соответствующее показателю уровня гемоглобина), умножен на константу (-4,95464), а затем округлен до ближайшего целого числа, данные представлены в таблице 1. Общий балл пациента представляет собой сумму всех индивидуальных баллов. Шкала ранжирована от 0 до 43 баллов. Был установлен пороговый уровень скорингового балла — 14: значение <14 баллов — низкая вероятность госпитальной летальности; >14 баллов — высокая вероятность госпитальной летальности (табл. 2). Чувствительность составила — 94,06%, специ- фичность — 83,87%, площадь под кривой (AUC) — 0,956 (95% ДИ: 0,920-0,979) (рис. 2).

Для оценки достоверности и проверки точности предсказания разработанной шкалы была сформирована тестовая выборка из 61 пациента с ОКС. В результате обработки данных и проведения сравнительного анализа в тестовой выборке между контрольной группой и группой летального исхода были получены следующие результаты: средний возраст в контрольной группе 63,4±11,0 лет vs 72,4±8,83 в летальной группе (p=0,0009). В контрольной группе преобладали мужчины 18 из 28 (54,5%), в летальной группе женщины 18 из 33 (64,3%) (p=0,1414). Структура ОКС: в группе летальных исходов чаще был зарегистрирован ИМпST (25 (89%) vs 15 (45,5%); p<0,0003) и повторный Q-ИМ (20 (71,5%) vs 9 (27,3%); p=0,0015). Применение разработанной прогностической шкалы на тестовой выборке подтвердило ее высокий прогностический потенциал. Так, в группе летального исхода >14 баллов было у 24 из 28 (85,8%) (чувствительность по предсказанию высокого риска неблагоприятного госпитального исхода у пациентов с ОКС). В контрольной группе ≤14 балов было у 28 из 33 (84,8%), что говорит о хорошей специфичности данной шкалы, площадь под кривой (AUC) — 0,887 (95% ДИ: 0,780-0,954) (рис. 3).

При сравнении разработанной шкалы с прогностической шкалой GRACE в обучающей выборке выявлена статистическая разница в пользу разработанной шкалы. Разность площадей под кривой составила 0,0679 (95% ДИ: 0,0254-0,110); p=0,0017. В тестовой выборке разработанная шкала показала схожие прогностические возможности в сравнении со шкалой GRACE. Разность площадей под кривой составила 0,0119 (95% ДИ: -0,0650-0,0888); p=0,7617 (рис. 4).

Обсуждение

По результатам данного исследования все 7 предикторов, включенных в разработанную шкалу для прогнозирования риска летального исхода у пациентов с ОКС, на госпитальном этапе являются условно модифицируемыми. В ходе данного исследования было определено, что высокий класс ОСН (II-IV класс по Killip) был значимым фактором риска смертности при ОКС с подъёмом сегмента ST и ОКС без подъёма сегмента ST. Согласно общенациональному реестру острого ИМ в Швейцарии (AMIS) — Plus ACS в последние годы достижения в области фармакологической и интервенционной терапии снизили смертность пациентов без сердечной недостаточности (СН) и пациентов с хронической СН, при этом смертность пациентов с ОКС с ОСН за последнее десятилетие не изменилась. Данный факт может быть связан с низкой интенсивностью медикаментозного лечения и меньшей частотой чрескожной коронарной реваскуляризации у пациентов с ОСН, чем у пациентов без ОСН. В реальной медицинской практике это обусловлено сложной клинической или гемодинамической ситуацией при поступлении, которая препятствует оптимальному лечению СН, а также переводу в отделение катетеризации [16]. Пациенты с подтвержденным ОКС и ОСН всегда считаются группой очень высокого риска, следовательно рекомендуется немедленная инвазивная стратегия, независимо от результатов ЭКГ или биомаркеров. Терапия ОСН должна назначаться по мере необходимости для стабилизации состояния пациента параллельно с началом терапии при ОКС. Однако чаще всего полного регресса перегрузки объемом не удаётся достичь перед выполнением коронарной ангиографии [17].

Сниженная ФВ ЛЖ, диагностированная с помощью трансторакальной эхокардиографии, является серьезным осложнением ОКС. Шкала CADILLAC одна из первых шкал, включивших ФВ ЛЖ в качестве одного из факторов, предсказывающих краткосрочную и долгосрочную летальность. Halkin A, et al. (2005) отмечают измерение исходной функции левого желудочка является единственным наиболее мощным предиктором выживаемости [18]. В настоящем исследовании ФВ ЛЖ ≤42% имела хорошую прогностическую ценность в отношении госпитальной летальности у пациентов с ОКС. Похожий результат среднего значения ФВ ЛЖ получился у Bahit МС, et al. (2013) и составил 45% у пациентов ОКС [19].

На 6-м Всемирном симпозиуме по легочной гипертензии (WSPH) было предложено снизить порог среднего давления в легочной артерии, определяющий легочную гипертензию (ЛГ), с ≥25 до >20 мм рт.ст. [20], стоит принять во внимание факт линейной зависимости между СДЛА и средним давлением в легочной артерии, что является пассивным следствием эластичных свойств сердечно-лёгочной системы [21]. В популяционном когортном исследовании, проведённом в Онтарио, ежегодная распространённость ЛГ среди взрослых составила 127,3 случая на 100 тыс. человек, особенно тревожит тот факт, что 1-летняя смертность при заболеваниях 2-й группы Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) (ЛГ, ассоциированная с патологией левых камер сердца) составила 40,9%, а при ЛГ, вызванной гипоксическим заболеванием лёгких (заболевания 3-й группы ВОЗ), — 46% [22]. ЛГ часто осложняет течение сердечно-сосудистых критических заболеваний (особенно у пациентов с ОКС) и влияет на исходы лечения в отделении интенсивной терапии [23]. Учитывая вышесказанное, включение предиктора — СДЛА ≥38 мм рт.ст. в шкалу прогнозирования летальных исходов у пациентов с ОКС на госпитальном этапе является одной из ключевых позиций для достоверности прогноза.

Термин коморбидность предполагает взаимодействие нескольких заболеваний (двух и более), объединенных общим патогенетическим механизмом, одно из которых является основным. В настоящее время наблюдается увеличение коморбидности во всем мире. Данный факт связан с изменением образа жизни, в частности, отсутствием физической активности, ожирением и многими другими факторами риска, а также ввиду старения населения [24]. Распространённость коморбидности среди пациентов с ОКС высока (25-95%). Пациенты с коморбидностью получают меньше научно обоснованных методов лечения, включая коронарное вмешательство, и как следствие у пациентов с коморбидностью наблюдается более высокая внутрибольничная смертность (5-13,9% против 2,6-6,1%) [25].

В основу коморбидности разработанной шкалы был включен кардио-гемато-рено-метаболический синдром. Референтные значения гемоглобина для определения анемии по-прежнему в значительной степени основаны на отчете научной группы ВОЗ 1968г, в котором было установлено пороговое значение <130 г/л для взрослых мужчин и <120 г/л для взрослых небеременных женщин [26]. В данном исследовании в разработанной шкале гемоглобин был включен в модель с точкой отсечения ≤127 г/л. Анемия является одним из наиболее частых сопутствующих заболеваний у пациентов с ОКС и составляет от 10% до 43%. Прослеживается устойчивая связь между предшествующей анемией и неблагоприятным краткосрочным прогнозом у пациентов с ОКС, однако патофизиологическая связь с неблагоприятным исходом кажется логичной и установленной, до сих пор не существует достоверно эффективных методов лечения, основанных на фактических данных [27][28].

Пациенты с ОКС, имеющие более низкую СКФ или наличие в анамнезе ХБП, реже получают инвазивные методы лечения, что негативно влияет на краткосрочную выживаемость. В данном исследовании СКФ, рассчитанное по формуле CKD-EPI, ≤55 мл/мин/1,73 м² является одним из предикторов риска неблагоприятного исхода у пациентов с ОКС. Можно сделать вывод, что страх перед острым повреждением почек, вызванным йодсодержащими контрастными веществами, не является веской причиной для отказа от исследований/вмешательств с использованием йодсодержащих контрастных веществ у пациентов с ХБП и ОКС [29][30].

Гипергликемия, вызванная стрессом (СГК), является физиологической реакцией на острое заболевание, в т.ч. ОКС. Во время ОКС повышенный уровень катехоламинов и глюкокортикоидов вызывает острую резистентность к инсулину. Одновременная активация воспалительных процессов усиливает процессы глюконеогенеза и гликогенолиза, что приводит к повышению уровня глюкозы в крови. Возникающая в результате СГК нарушает окислительное равновесие, усугубляя воспаление сосудов и дисфункцию эндотелия, что оказывает прямое вредное воздействие на миокард [31]. СГК оценивали по уровню глюкозы в крови при поступлении в Региональный сосудистый центр. У пациентов с уровнем глюкозы ≥9,7 ммоль/л при поступлении наблюдается значительно более высокий риск внутригоспитального летального исхода.

Таким образом, в разработанную шкалу вошли базовые лабораторные исследования (гемоглобин крови, креатинин и глюкоза сыворотки крови), экстренно выполняемые лабораторией на этапе поступления пациента в приемное отделение. Разработанная нами шкала была дополнена базовыми показателями трансторакальной эхокардиографии (ФВ ЛЖ, СДЛА), рутинно выполняемой на раннем этапе госпитализации.

Согласно данным исследования ЭССЕ-РФ3, около трети российской популяции имеет ожирение, а половина — ожирение и/или абдоминальное ожирение [32]. Существующий феномен "парадокс ожирения", при котором наименьшие показатели смертности смещены в сторону избыточной массы тела [33], не противоречит включению в разработанную шкалу предиктора ИМТ ≥32 кг/м², т.к. ожирение независимо связано с повышенным уровнем сердечно-сосудистой смертности [34].

Шкала GRACE, без сомнений, позволяет прогнозировать риск летального исхода на госпитальном этапе у пациентов с ОКС. В то же время она имеет ряд ограничений: преобладание гемодинамических показателей (частоты сердечных сокращений, систолического артериального давления) и сосредоточенность на наличии остановки сердца при поступлении и класс по Killip. При этом в шкале GRACE возраст имеет сильный перевес в отношении других включенных предик- торов, например, возраст 80 лет =91 балл, в то время как имеющийся кардиогенный шок (IV класс по Killip) оценивается в 59 баллов, а смещение сегмента ST дает только 28 баллов. Данная шкала практически не учитывает коморбидность пациента с ОКС, поскольку включенный в нее уровень сывороточного креатинина в большей мере отражает имеющиеся нарушения гемодинамики. Таким образом, разработанная нами шкала является попыткой прогнозирования госпитальной летальности у пациентов с ОКС с учетом наиболее частой коморбидности, а включенные в нее показатели соответствуют действующим стандартам и порядку оказания медицинской помощи больным данного профиля.

Ограничения исследования. Ограничением нашего исследования является то, что оно было ретроспективным, включало небольшую группу пациентов и короткий период наблюдения. Метод формирования контрольных групп (механическая выборка — каждый двенадцатый пациент, т.е. несплошная выборка) может потенциально привести к эффекту смещения.

Заключение

Разработанная шкала прогнозирования риска летального исхода у пациентов с ОКС на госпитальном этапе включающая 7 независимых предикторов летального исхода, обладает достаточной статистической мощностью, это было подтверждено на тестовой выборке (внешней валидацией). Стратификация риска по-прежнему является сложной задачей, однако использование разработанной шкалы прогнозирования может помочь врачу клиницисту в спорных ситуациях выявить категории пациентов, которым показано экстренное выполнение селективной коронарографии с последующим чрескожным коронарным вмешательством на инфаркт-связанной артерии.